学歴 【 表示 ／ 非表示 】

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• 1978年

  -

  1984年

  札幌医科大学   医学部  

• 　

  -

  1988年

  札幌医科大学  

経歴 【 表示 ／ 非表示 】

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• 2024年04月

  -

  継続中

  日本医療大学   保健医療学部 看護学科   特任教授

  医師、医学博士

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  札幌医科大学名誉教授

• 2023年11月

  -

  2024年03月

  札幌医科大学   組織再生学部門   教授

  医師、医学博士

• 2011年04月

  -

  2023年10月

  札幌医科大学医学部附属フロンティア医学研究所   組織再生学部門   教授

• 2002年09月

  -

  2011年03月

  札幌医科大学がん研究所   分子病理病態学部門   教授

  教授

• 1998年07月

  -

  2002年08月

  札幌医科大学がん研究所   病理学部門   助教授

  助教授

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所属学協会 【 表示 ／ 非表示 】

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• 　

  　

  　

  Japanese Society for Artificial Organs

• 　

  　

  　

  American Association for Cancer Research

• 　

  　

  　

  米国実験病理学会

• 　

  　

  　

  Japanese Society of Pathology

• 　

  　

  　

  American Society for Investigative Pathology

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研究分野 【 表示 ／ 非表示 】

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• ライフサイエンス   生体医工学  

• ライフサイエンス   外科学一般、小児外科学  

• ライフサイエンス   実験病理学  

• ライフサイエンス   生体材料学  

• ライフサイエンス   人体病理学  

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• 札幌医科大学   医学部   教授  

研究キーワード 【 表示 ／ 非表示 】

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• CD44

• ニコチナミド

• ヒト

• 肝前駆細胞

• 肝幹・前駆細胞

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論文 【 表示 ／ 非表示 】

論文 【 表示 ／ 非表示 】

• Generation of functional liver organoids on combining hepatocytes and cholangiocytes with hepatobiliary connections ex vivo.

  Naoki Tanimizu, Norihisa Ichinohe, Yasushi Sasaki, Tohru Itoh, Ryo Sudo, Tomoko Yamaguchi, Takeshi Katsuda, Takafumi Ninomiya, Takashi Tokino, Takahiro Ochiya, Atsushi Miyajima, Toshihiro Mitaka

  Nature communications   12 ( 1 ) 3390 - 3390  2021年06月  [査読有り]  [国際誌]

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  In the liver, the bile canaliculi of hepatocytes are connected to intrahepatic bile ducts lined with cholangiocytes, which remove cytotoxic bile from the liver tissue. Although liver organoids have been reported, it is not clear whether the functional connection between hepatocytes and cholangiocytes is recapitulated in those organoids. Here, we report the generation of a hepatobiliary tubular organoid (HBTO) using mouse hepatocyte progenitors and cholangiocytes. Hepatocytes form the bile canalicular network and secrete metabolites into the canaliculi, which are then transported into the biliary tubular structure. Hepatocytes in HBTO acquire and maintain metabolic functions including albumin secretion and cytochrome P450 activities, over the long term. In this study, we establish functional liver tissue incorporating a bile drainage system ex vivo. HBTO enable us to reproduce the transport of hepatocyte metabolites in liver tissue, and to investigate the way in which the two types of epithelial cells establish functional connections.

  DOI PubMed

• Epithelial Morphogenesis during Liver Development

  Naoki Tanimizu, Toshihiro Mitaka

  COLD SPRING HARBOR PERSPECTIVES IN BIOLOGY ( COLD SPRING HARBOR LAB PRESS, PUBLICATIONS DEPT )  9 ( 8 )  2017年08月  [査読有り]

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  Tissue stem/progenitor cells supply multiple types of epithelial cells that eventually acquire specialized functions during organ development. In addition, three-dimensional (3D) tissue structures need to be established for organs to perform their physiological functions. The liver contains two types of epithelial cells, namely, hepatocytes and cholangiocytes, which are derived from hepatoblasts, fetal liver stem/progenitor cells (LPCs), in mid-gestation. Hepatocytes performing many metabolic reactions form cord-like structures, whereas cholangiocytes, biliary epithelial cells, form tubular structures called intrahepatic bile ducts. Analyses for human genetic diseases and mutant mice have identified crucial molecules for liver organogenesis. Functions of those molecules can be examined in in vitro culture systems where LPCs are induced to differentiate into hepatocytes or cholangiocytes. Recent technical advances have revealed 3D epithelial morphogenesis during liver organogenesis. Therefore, the liver is a good model to understand how tissue stem/progenitor cells differentiate and establish 3D tissue architectures during organ development.

  DOI

• Re-evaluation of liver stem/progenitor cells

  Naoki Tanimizu, Toshihiro Mitaka

  ORGANOGENESIS ( LANDES BIOSCIENCE )  10 ( 2 ) 208 - 215  2014年04月  [査読有り]

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  Liver stem/progenitor cells (LPCs) are defined as cells that supply two types of liver epithelial cells, hepatocytes and cholangiocytes, during development, cellular turnover, and regeneration. Hepatoblasts, which are fetal LPCs derived from endoderm stem cells, robustly proliferate and differentiate into hepatocytes and cholangiocytes during fetal life. Between mid-gestation and the neonatal period, some cholangiocytes function as LPCs. Although LPCs in adult livers can be enriched in cells positive for cholangiocyte markers, their tissue localization and functions in cellular turnover remain obscure. On the other hand, it is well known that liver regeneration under conditions suppressing hepatocyte proliferation is supported by LPCs, though their origin has not been clearly identified. Recently many groups took advantage of new techniques including prospective isolation of LPCs by fluorescence-activated cell sorting and genetic lineage tracing to facilitate our understanding of epithelial supply in normal and injured livers. Those works suggest that, in normal livers, the turnover of hepatocytes mostly depends on duplication of hepatocytes. It is also demonstrated that liver epithelial cells as well as LPCs have great plasticity and flexible differentiation capability to respond to various types of injuries by protecting or repairing liver tissues.

  DOI PubMed

• CINC-2 and miR-199a-5p in exosomes secreted by transplanted Thy1+ cells activate hepatocytic progenitor cell growth in rat liver regeneration

  Norihisa Ichinohe, Naoki Tanimizu, Keisuke Ishigami, Yusuke Yoshioka, Naoki Fujitani, Takahiro Ochiya, Motoko Takahashi, Toshihiro Mitaka

  ( Research Square Platform LLC )   2023年01月

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  Abstract Background Small hepatocyte-like progenitor cells (SHPCs) are hepatocytic progenitor cells that transiently form clusters in rat livers treated with retrorsine and with 70% partial hepatectomy (PH). We previously reported that transplantation of Thy1⁺ cells derived from d-galactosamine-treated livers promotes SHPC expansion, resulting in the acceleration of liver regeneration. Extracellular vesicles (EVs) produced by Thy1⁺ cells act on sinusoidal endothelial cells (SECs) and Kupffer cells to secrete IL17B and IL25, respectively, resulting in SHPC activation through IL17 receptor B (RB) signaling. Our aim is to identify factors in Thy1-EVs that activate IL17RB signaling.Methods Thy1⁺ cells isolated from rats with d-galactosamine-induced liver injury were cultured for one week. Although some liver stem/progenitor cells proliferated into colonies, others maintained as mesenchymal cells (MCs). Thy1-MCs or Thy1-liver stem/progenitor cells were transplanted into retrorsine/PH-treated livers to examine their effects on SHPCs. SHs isolated from adult rat livers were used to validate factors regulating growth induction.Results The number and size of SHPCs remarkably increased in livers transplanted with Thy1-MCs. Comprehensive analysis of Thy1-MC-EVs revealed that miR-199a-5p, CINC-2, and MCP-1 are candidates for stimulating SHPC growth. Administration of the miR-199a-5p mimic, and not CINC-2, promoted SH growth. SECs treated with CINC-2 induced IL17b expression and their conditioned medium promoted SH growth.Conclusion Thy1-MC transplantation may accelerate liver regeneration due to SHPCs expansion, which is stimulated by CINC-2/IL17RB signaling and miR-199a-5p.

  DOI

• Extracellular vesicles containing miR-146a-5p secreted by bone marrow mesenchymal cells activate hepatocytic progenitors in regenerating rat livers.

  Norihisa Ichinohe, Masayuki Ishii, Naoki Tanimizu, Toru Mizuguchi, Yusuke Yoshioka, Takahiro Ochiya, Hiromu Suzuki, Toshihiro Mitaka

  Stem cell research & therapy   12 ( 1 ) 312 - 312  2021年05月  [査読有り]  [国際誌]

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  BACKGROUND: Small hepatocyte-like progenitor cells (SHPCs) appear to form transient clusters in rat livers treated with retrorsine (Ret) and 70% partial hepatectomy (PH). We previously reported that the expansion of SHPCs was amplified in Ret/PH-treated rat livers transplanted with Thy1+ cells derived from D-galactosamine-treated injured livers. Extracellular vesicles (EVs) produced by hepatic Thy1+ donor cells activated SHPCs via interleukin (IL)-17 receptor B signaling. As bone marrow-derived mesenchymal cells (BM-MCs) also express Thy1, we aimed to determine whether BM-MCs could also promote the growth of SHPCs. METHODS: BM-MCs were isolated from dipeptidyl-peptidase IV (DPPIV)-positive rats. BM-MCs or BM-MC-derived EVs were administered to DPPIV-negative Ret/PH rat livers, and the growth and the characteristics of SHPC clusters were evaluated 14 days post-treatment. miRNA microarrays and cytokine arrays examined soluble factors within EVs. Small hepatocytes (SHs) isolated from an adult rat liver were used to identify factors enhancing hepatocytic progenitor cells growth. RESULTS: The recipient's livers were enlarged at 2 weeks post-BM-MC transplantation. The number and the size of SHPCs increased remarkably in livers transplanted with BM-MCs. BM-MC-derived EVs also stimulated SHPC growth. Comprehensive analyses revealed that BM-MC-derived EVs contained miR-146a-5p, interleukin-6, and stem cell factor, which could enhance SHs' proliferation. Administration of EVs derived from the miR-146a-5p-transfected BM-MCs to Ret/PH rat livers remarkably enhanced the expansion of SHPCs. CONCLUSIONS: miR-146a-5p involved in EVs produced by BM-MCs may play a major role in accelerating liver regeneration by activating the intrinsic hepatocytic progenitor cells.

  DOI PubMed

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書籍等出版物 【 表示 ／ 非表示 】

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• 肝繊維化と肝細胞癌におけるラミニンα5鎖とその受容体の役割

  吉川 大和, 三高 俊広

  [吉川大和]  2008年

Misc 【 表示 ／ 非表示 】

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• 肝細胞癌における細胞接着分子ルテランの放出メカニズムの解明

  小川 貴穂, 三輪 隆博, 谷水 直樹, 門谷 裕一, 水口 徹, 平田 公一, 野水 基義, 三高 俊広, 吉川 大和

  日本結合組織学会学術大会・マトリックス研究会大会合同学術集会プログラム・抄録集 ( 日本結合組織学会・マトリックス研究会 )  45回・60回   125 - 125  2013年06月

• PD-6-1 肝細胞癌における細胞外マトリックスの分子環境 : ラミニンα鎖と受容体ルテランによる分子機序(PD パネルディスカッション,第113回日本外科学会定期学術集会)

  水口 徹, 吉川 大和, 谷水 直樹, 一戸 義久, 中村 幸雄, 川本 雅樹, 目黒 誠, 野水 基義, 三高 俊広, 平田 公一

  日本外科学会雑誌 ( 一般社団法人日本外科学会 )  114 ( 2 ) 242 - 242  2013年03月

  CiNii

• 分子生物学的手法を用いた肝細胞癌治療戦略 肝細胞癌における細胞外マトリックスの分子環境 ラミニンα鎖と受容体ルテランによる分子機序

  水口 徹, 吉川 大和, 谷水 直樹, 一戸 義久, 中村 幸雄, 川本 雅樹, 目黒 誠, 野水 基義, 三高 俊広, 平田 公一

  日本外科学会雑誌 ( (一社)日本外科学会 )  114 ( 臨増2 ) 242 - 242  2013年03月

• Construction of functional ex-vivo liver tissues with pericyte-incorporated microvessels using microporous membranes

  J. Kasuya, R. Sudo, T. Mitaka, M. Ikeda, K. Tanishita

  JOURNAL OF TISSUE ENGINEERING AND REGENERATIVE MEDICINE ( WILEY-BLACKWELL )  6   306 - 306  2012年09月

  研究発表ペーパー・要旨（国際会議）  

• 肝細胞癌における細胞接着分子Lutheran/B-CAMの発現とシェディング(Shedding of Luthern/basal cell adhesion molecule (Lu/B-CAM) from hepatocellular carcinoma)

  吉川 大和, 水口 徹, 平田 公一, 野水 基義, 三高 俊広

  日本癌学会総会記事 ( 日本癌学会 )  71回   484 - 484  2012年08月

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受賞 【 表示 ／ 非表示 】

受賞 【 表示 ／ 非表示 】

• 北海道医師会賞・北海道知事賞

  2020年10月   北海道医師会   肝臓の幹・前駆細胞の研究  

• 寿原記念財団研究助成金

  2006年12月   寿原記念財団   ヒト肝前駆細胞を用いた肝不全治療法確立のための基礎的研究  

• 武田研究奨励賞優秀賞

  2001年  

共同研究・競争的資金等の研究課題 【 表示 ／ 非表示 】

共同研究・競争的資金等の研究課題 【 表示 ／ 非表示 】

• 組織幹細胞を基盤とした、重症肝疾患治療用デザイナー細胞開発と再生機序の解析

  基盤研究(C)

  研究期間:

  2023年04月

  -

  2026年03月

   

  市戸 義久, 三高 俊広

• 新規肝オルガノイドを用いた肝細胞と胆管の接続部構造形成のメカニズム解明とその応用

  基盤研究(C)

  研究期間:

  2020年04月

  -

  2023年03月

   

  谷水 直樹, 三高 俊広

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  我々は、マウス肝前駆細胞と胆管上皮細胞の共培養を行うことで、胆管接続型の肝臓オルガノイド(Hepatobiliary tubular organoid; HBTO)の作製に成功した。肝細胞機能の長期維持が可能であること、組織内の代謝産物輸送の再現などを可能にした。また。HBTO作成にあたり、肝前駆細胞と胆管上皮細胞の間のECADを介した細胞間結合が重要であることを示すデータを得た。以上の結果を、Research articleとしてNature Communications誌に発表した。 肝病態モデル構築については、マウスの初代星細胞とクッパー細胞をHBTOに導入し、脂肪酸添加による変化を検討した。肝細胞障害は認められなったが、脂肪滴の蓄積が観察された。今後、脂肪酸添加群において星細胞が活性化していることを確認する予定である。 新規薬物動態実験系の確立のために、HBTOから肝細胞代謝産物を回収する方法の確立を試みている。タイト結合の阻害を行うために、クローディン阻害ペプチドの使用を試みが、培地への速やかなCLF（胆汁酸アナログ）の放出が検出されなかった。次に、タイト結合に局在する分子のノックダウンを行うことにした。Ezrinに対するguide RNAを設計し、GFPを発現するベクターに導入した。細胞株にプラスミドをトランスフェクションした後、GFP(+)細胞を分取し、培養を行った。Western blottingでEzrinタンパク質の減少、免疫染色でEzrinの消失を確認した。続いて、初代胆管上皮細胞への遺伝子導入を試みたが、効率やトランスフェクション後の培養に問題があった。今後、ウイルスによるプラスミド導入、あるいは上皮細胞特性を維持したままの胆管上皮細胞株の樹立などを行い、バリア機能阻害の系を確立する予定である。

• 血管相互作用を基軸にした三次元コンプレックス組織工学の創生

  基盤研究(B)

  研究期間:

  2019年04月

  -

  2023年03月

   

  須藤 亮, 山下 忠紘, 谷下 一夫, 三高 俊広

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  三次元組織工学において血管組織と実質組織、および血管組織と腫瘍組織の相互作用（血管相互作用）を解明することは極めて重要な課題であり、立体臓器の再生手法や新たながん治療戦略の立案につながる。そこで、本研究は、血管相互作用を基軸として、血管と三次元肝組織（実質組織）、および血管と胆管がんオルガノイド（腫瘍組織）の関係を明らかにすることによって、複数の組織が複合化した高次の三次元組織を構築する組織工学（三次元コンプレックス組織工学）の学術基盤を創生することを目的としている。 研究実施計画の1年目となる2019年度は、本研究の基軸となる血管相互作用を調べるうえで重要な血管組織の構築と高機能化について中心的に取り組んだ。具体的には、マイクロ流体デバイスを用いてヒト血管内皮細胞とヒト間葉系幹細胞の共培養を行い、壁細胞（ペリサイト）に被覆されて安定化した毛細血管網を構築した。さらに、階層性を有する血管網を構築するために、血管径を拡大させる力学的因子および生化学的因子を検討した。まず、血管径を拡張させる力学的因子としてせん断応力を検討した。すなわち、本研究で構築した微小血管の内腔に培養液を灌流する実験を行い、微小血管が拡大リモデリングを行うことを立証した。次に、血管径を拡張させる生化学的因子としてApelinを検討し、Apelinを添加することによって培養血管の直径が拡大することを示した。 以上の研究により血管構築手法の基盤を確立し、三次元肝組織（実質組織）および胆管癌オルガノイド（腫瘍組織）との相互作用の検討に着手した。具体的には、マイクロ流体デバイスを用いてヒトiPS細胞由来肝細胞様細胞の培養法を検討した。また、マイクロ流体デバイスで胆管がんオルガノイドを形成する手法を検討し、マイクロ流体デバイスにおいても従来研究と同様にオルガノイドを形成する手法を確立した。

• 新生肝細胞創出による機能不全に陥った肝臓を蘇らせるための基礎的研究

  基盤研究(B)

  研究期間:

  2018年04月

  -

  2021年03月

   

  三高 俊広, 谷水 直樹, 市戸 義久, 須藤 亮, 吉川 大和, 水口 徹, 深井 原

  　研究概要を見る

  本年度は、健常な肝機能を付与するために計画した、（1）健常な肝細胞を外部から供給する方法の確立のために、1）ドナー細胞ソースの確保のために「HPPCsの特性解析をし、特異的にHPPCｓを増幅する方法の開発」と2）移植細胞の生着と肝細胞の置換を効率よく行うために「胆汁排泄機構を有する組織体の形成方法」について検討した。また、（2）疲弊した肝細胞を活性化する方法の確立のために、1）内在性肝細胞を活性化する因子の同定を行った。 （1）HPPCsを効率よく増殖させるためにはlaminin111上に播種し無血清培養する必要がある。増殖するHPPCsはIntegrin alpha6beta;1(high )alpha3(high)を発現し、Integrin beta1-signalを介して増殖することが分かった。増殖する細胞は前駆細胞としての特性を5代継代しても維持していた(Hepatology Communications, 2020)。マウス肝細胞と胆管上皮細胞を用いて、胆汁排泄機構を持つ類肝組織をin vitroで形成させる方法を開発した。成熟肝細胞または小型肝細胞と胆管上皮細胞をコラーゲンゲル上で共培養し、コラーゲン／Matrigelを重層すると毛細胆管と胆管が接続しCanal of Hering（CoH）が形成され胆汁が胆管に流れる。小型肝細胞がより効率的にCoHを形成することが分かった(論文投稿中)。 （2）骨髄間葉系細胞(BM-MCs)が分泌するEVsが内在性肝前駆細胞（SHPCs）を活性化する。障害肝由来細胞Thy1細胞が分泌するEVsは、IL17RB signalを介して活性化するが、BM-MCｓのＥＶｓはIL17RB signalに加えてmiR146a-5pがSHPCsの増殖に寄与していることが分かった(論文投稿中)。

• 胆汁排泄路を有する肝組織モデルの作成

  挑戦的研究(萌芽)

  研究期間:

  2017年06月

  -

  2019年03月

   

  三高 俊広, 谷水 直樹, 吉川 大和, 須藤 亮, 市戸 義久

  　研究概要を見る

  マウス肝細胞（または小型肝細胞）と胆管上皮細胞をコラーゲンゲル上で共培養し、Matrigel含有コラーゲンゲルを重層することで、毛細胆管と胆管が接続した胆汁排泄路を持つ類肝組織を形成する手法を開発した。 小型肝細胞の親細胞に相当するラット肝前駆細胞(Hepatocytic parental progenitor cells; HPPCs)はlaminin111依存性にIntegrin beta1シグナルを介してself-renewal能が維持され、不均等分裂により娘細胞を産生することを見出した。肝細胞をin vitroで増幅させる手法の開発に繋がる。

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