三高 俊広 (ミタカ トシヒロ)

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所属

附属フロンティア医学研究所 組織再生学部門

職名

教授

ホームページ

https://www.smu-tisdevreg.jp

学歴 【 表示 / 非表示

  • 1978年
    -
    1984年

    札幌医科大学   医学部  

  •  
    -
    1988年

    札幌医科大学  

経歴 【 表示 / 非表示

  • 2011年04月
    -
    継続中

    札幌医科大学医学部附属フロンティア医学研究所   組織再生学部門   教授

    教授

  • 2002年09月
    -
    2011年03月

    札幌医科大学がん研究所   分子病理病態学部門   教授

    教授

  • 1998年07月
    -
    2002年08月

    札幌医科大学がん研究所   病理学部門   助教授

    助教授

  • 1993年
    -
    1998年

    札幌医科大学がん研究所   病理学部門   講師

    講師

  • 1990年11月
    -
    1993年09月

    札幌医科大学がん研究所   病理学部門   助手

    助手

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所属学協会 【 表示 / 非表示

  •  
     
     

    日本再生医療学会

  •  
     
     

    日本病理学会

  •  
     
     

    米国実験病理学会

  •  
     
     

    肝細胞研究会

  •  
     
     

    日本癌学会

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研究分野 【 表示 / 非表示

  • ライフサイエンス   生体医工学  

  • ライフサイエンス   外科学一般、小児外科学  

  • ライフサイエンス   実験病理学  

  • ライフサイエンス   生体材料学  

  • ライフサイエンス   人体病理学  

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researchmapの所属 【 表示 / 非表示

  • 札幌医科大学   医学部   教授  

 

研究キーワード 【 表示 / 非表示

  • CD44

  • ニコチナミド

  • ヒト

  • 肝前駆細胞

  • 肝幹・前駆細胞

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論文 【 表示 / 非表示

  • 肝臓の組織構築と再生

    三高 俊広, 谷水 直樹, 市戸 義久

    札幌医学雑誌 = The Sapporo medical journal ( 札幌医科大学医学部 )  82 ( 1 ) 11 - 18  2013年

     概要を見る

    In this review we summarize recent studies that have been performed in our laboratory. We has focused our researches on the issue of the "liver", i.e., development, stem/progenitor cells, regeneration, and in vitro reconstruction of hepatic tissues. Our researches were mainly divided into 4 themes; (1) liver development, especially, biliary duct formation, (2) stem/progenitor cells related in normal and pathophysiological conditions of liver diseases, (3) cell transplantation for the treatment of liver diseases, and (4) in vitro reconstruction of hepatic tissues. To elucidate the unresolved issues of each theme, we have been investigating by using embryological, molecular biological, and pathological methods. In the near future, we hope that our approaches will lead to the development of new effective medicines and treatments for intractable liver diseases and of an artificial liver device in which the reconstructed hepatic tissues are incorporated.

    DOI CiNii

  • α1- and α5-containing laminins regulate the development of bile ducts via β1 integrin signals.

    Tanimizu N, Kikkawa Y, Mitaka T, Miyajima A

    The Journal of biological chemistry ( 34 )  287 ( 34 ) 28586 - 28597  2012年08月  [査読有り]

    DOI PubMed

  • The effect of micropatterned pores on the formation and movement of small hepatocyte colonies

    Ryo Sudo, Norio Takahashi, Toshihiro Mitaka, Mariko Ikeda, Kazuo Tanishita

    Journal of Biomechanical Science and Engineering ( The Japan Society of Mechanical Engineers )  3 ( 2 ) 249 - 262  2008年  [査読有り]

     概要を見る

    Cell response on microporous membranes is important since the membranes are often used for the applications of tissue engineering. We previously developed the 3D stacked-up culture of hepatic progenitor cells, which are small hepatocytes (SHs), where the cells were cultured on microporous membranes for reconstructing layered tissues in vitro. Since membranes with randomly distributed micropores were used in the culture, the size and distribution of the micropores remained to be optimized. Here we prepared microporous membranes with different pore sizes and spacing to investigate the SH morphogenesis on the membranes. Laser-ablation technique was used to fabricate micropores in desired patterns. Phase-contrast microscopy revealed that the formation of SH colonies was correlative to the micropores. Furthermore, SH colonies exhibited collective cell movements along the micropatterned pores. The correlation enhanced with increasing sizes (>10 μm) and decreasing spacing (<40 μm) of micropores. Scanning electron microscope images showed that SHs located at the colony edge extended protrusions invading into the micropores. Furthermore, immunofluorescent staining revealed that the focal complexes localized intensively around the micropores, suggesting that the SH morphogenesis was regulated by the focal complexes. This study demonstrated that the surface topography of microporous membranes plays an important role in the formation and movement of SH colonies.

    DOI CiNii

  • Maintenance of cell morphology and function by vertical cell-cell adhesion in three-dimensional stacked-up culture of rat hepatocytes

    Ryo Sudo, Toshihiro Mitaka, Mariko Ikeda, Kazuo Tanishita

    Journal of Biomechanical Science and Engineering ( The Japan Society of Mechanical Engineers )  3 ( 2 ) 235 - 248  2008年  [査読有り]

     概要を見る

    Vertical cell-cell contact is an important difference between 2D- and 3D-culture models. We hypothesized that this difference in cell-cell contacts is critical in maintaining hepatocyte functions. Here we developed a simple culture technique to investigate the effect of the vertical cell-cell contacts on morphogenesis, proliferation, and differentiation of hepatocytes. Two separate monolayers of primary rat hepatocytes were first cultured on a microporous membrane and a culture dish and one was then inverted and placed on top of the other to create a 3D-configuration. Imaging techniques revealed that hepatocytes recovered cell polarity and formed bile canaliculi in response to the addition of the vertical cell-cell contacts. Quantitative analysis revealed that the cells exhibited cuboidal cell shape with vertical cell-cell contacts and maintained differentiated functions while their proliferation activity was inhibited. In contrast, hepatocytes in a monolayer gradually flattened due to the lack of vertical cell-cell contacts, resulting in cells losing differentiated functions which correlated to the deformation of cell shape. Controlling 2D- and 3D-configurations is important in switching growth and differentiation of hepatocytes. These results implicate how we apply 2D- and 3D-cultures for tissue engineering of the liver.

    DOI CiNii

  • Transient expression of laminin alpha1 chain in regenerating murine liver: restricted localization of laminin chains and nidogen-1.

    Kikkawa Y, Mochizuki Y, Miner JH, Mitaka T

    Experimental cell research ( 1 )  305 ( 1 ) 99 - 109  2005年04月  [査読有り]

    DOI PubMed CiNii

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書籍等出版物 【 表示 / 非表示

Misc 【 表示 / 非表示

  • 肝細胞癌における細胞接着分子ルテランの放出メカニズムの解明

    小川 貴穂, 三輪 隆博, 谷水 直樹, 門谷 裕一, 水口 徹, 平田 公一, 野水 基義, 三高 俊広, 吉川 大和

    日本結合組織学会学術大会・マトリックス研究会大会合同学術集会プログラム・抄録集 ( 日本結合組織学会・マトリックス研究会 )  45回・60回   125 - 125  2013年06月

  • PD-6-1 肝細胞癌における細胞外マトリックスの分子環境 : ラミニンα鎖と受容体ルテランによる分子機序(PD パネルディスカッション,第113回日本外科学会定期学術集会)

    水口 徹, 吉川 大和, 谷水 直樹, 一戸 義久, 中村 幸雄, 川本 雅樹, 目黒 誠, 野水 基義, 三高 俊広, 平田 公一

    日本外科学会雑誌 ( 一般社団法人日本外科学会 )  114 ( 2 ) 242 - 242  2013年03月

    CiNii

  • 分子生物学的手法を用いた肝細胞癌治療戦略 肝細胞癌における細胞外マトリックスの分子環境 ラミニンα鎖と受容体ルテランによる分子機序

    水口 徹, 吉川 大和, 谷水 直樹, 一戸 義久, 中村 幸雄, 川本 雅樹, 目黒 誠, 野水 基義, 三高 俊広, 平田 公一

    日本外科学会雑誌 ( (一社)日本外科学会 )  114 ( 臨増2 ) 242 - 242  2013年03月

  • 肝細胞癌における細胞接着分子Lutheran/B-CAMの発現とシェディング(Shedding of Luthern/basal cell adhesion molecule (Lu/B-CAM) from hepatocellular carcinoma)

    吉川 大和, 水口 徹, 平田 公一, 野水 基義, 三高 俊広

    日本癌学会総会記事 ( 日本癌学会 )  71回   484 - 484  2012年08月

  • 肝上皮細胞による組織構造形成 (特集 肝臓の発生・再生)

    谷水 直樹, 三高 俊広

    生化学 ( 日本生化学会 )  84 ( 8 ) 658 - 665  2012年

    書評論文,書評,文献紹介等  

    PubMed CiNii

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受賞 【 表示 / 非表示

  • 北海道医師会賞・北海道知事賞

    2020年10月   北海道医師会   肝臓の幹・前駆細胞の研究  

  • 寿原記念財団研究助成金

    2006年12月   寿原記念財団   ヒト肝前駆細胞を用いた肝不全治療法確立のための基礎的研究  

  • 武田研究奨励賞優秀賞

    2001年  

共同研究・競争的資金等の研究課題 【 表示 / 非表示

  • 血管相互作用を基軸にした三次元コンプレックス組織工学の創生

    基盤研究(B)

    研究期間:

    2019年04月
    -
    2023年03月
     

    須藤 亮, 山下 忠紘, 谷下 一夫, 三高 俊広

     研究概要を見る

    三次元組織工学において血管組織と実質組織、および血管組織と腫瘍組織の相互作用(血管相互作用)を解明することは極めて重要な課題であり、立体臓器の再生手法や新たながん治療戦略の立案につながる。そこで、本研究は、血管相互作用を基軸として、血管と三次元肝組織(実質組織)、および血管と胆管がんオルガノイド(腫瘍組織)の関係を明らかにすることによって、複数の組織が複合化した高次の三次元組織を構築する組織工学(三次元コンプレックス組織工学)の学術基盤を創生することを目的としている。 研究実施計画の1年目となる2019年度は、本研究の基軸となる血管相互作用を調べるうえで重要な血管組織の構築と高機能化について中心的に取り組んだ。具体的には、マイクロ流体デバイスを用いてヒト血管内皮細胞とヒト間葉系幹細胞の共培養を行い、壁細胞(ペリサイト)に被覆されて安定化した毛細血管網を構築した。さらに、階層性を有する血管網を構築するために、血管径を拡大させる力学的因子および生化学的因子を検討した。まず、血管径を拡張させる力学的因子としてせん断応力を検討した。すなわち、本研究で構築した微小血管の内腔に培養液を灌流する実験を行い、微小血管が拡大リモデリングを行うことを立証した。次に、血管径を拡張させる生化学的因子としてApelinを検討し、Apelinを添加することによって培養血管の直径が拡大することを示した。 以上の研究により血管構築手法の基盤を確立し、三次元肝組織(実質組織)および胆管癌オルガノイド(腫瘍組織)との相互作用の検討に着手した。具体的には、マイクロ流体デバイスを用いてヒトiPS細胞由来肝細胞様細胞の培養法を検討した。また、マイクロ流体デバイスで胆管がんオルガノイドを形成する手法を検討し、マイクロ流体デバイスにおいても従来研究と同様にオルガノイドを形成する手法を確立した。

  • 新生肝細胞創出による機能不全に陥った肝臓を蘇らせるための基礎的研究

    基盤研究(B)

    研究期間:

    2018年04月
    -
    2021年03月
     

    三高 俊広, 谷水 直樹, 市戸 義久, 須藤 亮, 吉川 大和, 水口 徹, 深井 原

     研究概要を見る

    本年度は、健常な肝機能を付与するために計画した、(1)健常な肝細胞を外部から供給する方法の確立のために、1)ドナー細胞ソースの確保のために「HPPCsの特性解析をし、特異的にHPPCsを増幅する方法の開発」と2)移植細胞の生着と肝細胞の置換を効率よく行うために「胆汁排泄機構を有する組織体の形成方法」について検討した。また、(2)疲弊した肝細胞を活性化する方法の確立のために、1)内在性肝細胞を活性化する因子の同定を行った。 (1)HPPCsを効率よく増殖させるためにはlaminin111上に播種し無血清培養する必要がある。増殖するHPPCsはIntegrin alpha6beta;1(high )alpha3(high)を発現し、Integrin beta1-signalを介して増殖することが分かった。増殖する細胞は前駆細胞としての特性を5代継代しても維持していた(Hepatology Communications, 2020)。マウス肝細胞と胆管上皮細胞を用いて、胆汁排泄機構を持つ類肝組織をin vitroで形成させる方法を開発した。成熟肝細胞または小型肝細胞と胆管上皮細胞をコラーゲンゲル上で共培養し、コラーゲン/Matrigelを重層すると毛細胆管と胆管が接続しCanal of Hering(CoH)が形成され胆汁が胆管に流れる。小型肝細胞がより効率的にCoHを形成することが分かった(論文投稿中)。 (2)骨髄間葉系細胞(BM-MCs)が分泌するEVsが内在性肝前駆細胞(SHPCs)を活性化する。障害肝由来細胞Thy1細胞が分泌するEVsは、IL17RB signalを介して活性化するが、BM-MCsのEVsはIL17RB signalに加えてmiR146a-5pがSHPCsの増殖に寄与していることが分かった(論文投稿中)。

  • 胆汁排泄路を有する肝組織モデルの作成

    挑戦的研究(萌芽)

    研究期間:

    2017年06月
    -
    2019年03月
     

    三高 俊広, 谷水 直樹, 吉川 大和, 須藤 亮, 市戸 義久

     研究概要を見る

    マウス肝細胞(または小型肝細胞)と胆管上皮細胞をコラーゲンゲル上で共培養し、Matrigel含有コラーゲンゲルを重層することで、毛細胆管と胆管が接続した胆汁排泄路を持つ類肝組織を形成する手法を開発した。 小型肝細胞の親細胞に相当するラット肝前駆細胞(Hepatocytic parental progenitor cells; HPPCs)はlaminin111依存性にIntegrin beta1シグナルを介してself-renewal能が維持され、不均等分裂により娘細胞を産生することを見出した。肝細胞をin vitroで増幅させる手法の開発に繋がる。

  • 流れ制御を基軸にした血管化組織工学

    基盤研究(B)

    研究期間:

    2016年04月
    -
    2019年03月
     

    須藤 亮, 谷下 一夫, 三高 俊広

     研究概要を見る

    組織工学の分野では生体外で構築した三次元組織に毛細血管を導入する血管化を実現する手法が望まれている。本研究では、マイクロ流体デバイスおよびゲルビーズを用いることで三次元肝組織の血管化に取り組んだ。その結果、肝細胞の組織化にゲルビーズのサイズが重要であることがわかったが、血管化に対する効果としては限定的であった。また、間葉系幹細胞を用いると、血管網の安定化に寄与するだけでなく、血管化の促進にも重要な役割を果たすことがわかった。

  • 肝細胞機能を有するヒト肝前駆細胞株の樹立

    挑戦的萌芽研究

    研究期間:

    2014年04月
    -
    2016年03月
     

    三高 俊広, 谷水 直樹, 市戸 義久, 水口 徹, 平田 公一

    担当区分: 研究代表者

     研究概要を見る

    継代培養可能な肝幹細胞株の樹立を試みた。成熟ラット肝臓から分離培養した小型肝細胞コロニーからCD44抗体を用いて分離したCD44陽性小型肝細胞をMatrigel上で培養すると増殖しコロニー形成する細胞が出現し、その細胞は4回以上継代可能で4ヵ月以上増殖し続けた。細胞はAlbumin, HNF4αを発現し、形態的にも機能的にも肝細胞としての特徴を維持していた。Retrorsine/PH処置マウスへ移植すると肝細胞として生着する。またマウス小型肝細胞株の樹立に成功した。今後は、ラット・マウスで用いた方法を応用してヒト肝幹細胞の樹立を目指し、臨床応用に繋げたい。

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