学歴 【 表示 ／ 非表示 】

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• 1983年

  -

  1985年

  岐阜大学   農学研究科獣医学専攻  

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  修士

• 1979年

  -

  1983年

  岐阜大学   農学部   獣医学科  

学位 【 表示 ／ 非表示 】

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• 博士（医学）

所属学協会 【 表示 ／ 非表示 】

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• 2009年04月

  -

  継続中

  日本分子生物学会

• 2004年04月

  -

  継続中

  日本臨床分子形態学会

• 1998年04月

  -

  継続中

  米国細胞生物学会

• 1995年04月

  -

  継続中

  日本細胞生物学会

• 1993年04月

  　

  　

  日本癌学会

研究分野 【 表示 ／ 非表示 】

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• ライフサイエンス   細胞生物学  

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• 札幌医科大学   医学部附属がん研究所細胞科学部門   教授  

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• 細胞生物学

• 実験病理学

• 細胞科学

論文 【 表示 ／ 非表示 】

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• The roles of tight junction protein cingulin in human endometrioid endometrial cancer.

  Arisa Kura, Kimihito Saito, Takumi Konno, Takayuki Kohno, Hiroshi Shimada, Tadahi Okada, Soshi Nishida, Daichi Ishii, Motoki Matsuura, Tsuyoshi Saito, Takashi Kojima

  Tissue barriers     2361976 - 2361976  2024年06月  [国際誌]

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  The bicellular tight junction molecule cingulin (CGN) binds to microtubules in centrosomes. Furthermore, CGN contributes to the tricellular tight junction (tTJ) proteins lipolysis-stimulated lipoprotein receptor (LSR) and tricellulin (TRIC). CGN as well as LSR decreased during the malignancy of endometrioid endometrial cancer (EEC). Although tTJ protein LSR is involved in the malignancy of some cancers, including EEC, the role of CGN is unknown. In this study, we investigated the roles of CGN with tTJ proteins in human EEC cells by using the CGN-overexpressing EEC cell line Sawano. In 2D cultures, CGN was colocalized with LSR and TRIC at tTJ or at γ-tubulin-positive centrosomes. In immunoprecipitation with CGN antibodies, CGN directly bound to LSR, TRIC, and β-tubulin. Knockdown of CGN by the siRNA decreased the epithelial barrier and enhanced cell proliferation, migration and invasion, as well as knockdown of LSR. In the Sawano cells cocultured with normal human endometrial stromal cells, knockdown of CGN decreased expression of LSR and TRIC via MAPK and AMPK pathways. In 2.5D cultures, knockdown of CGN induced the formation of abnormal cysts and increased the permeability of FD-4 to the lumen. In 2D and 2.5D cultures, treatment with β-estradiol with or without EGF or TGF-β decreased CGN expression and the epithelial permeability barrier and enhanced cell migration, and pretreatment with EW7197+AG1478, U0126 or an anti-IL-6 antibody prevented this. In conclusion, CGN, with tTJ proteins might suppress the malignancy of human EEC and its complex proteins are sensitive to estrogen and growth factors derived from stromal cells.

  DOI PubMed

• The Roles and Regulatory Mechanisms of Tight Junction Protein Cingulin and Transcription Factor Forkhead Box Protein O1 in Human Lung Adenocarcinoma A549 Cells and Normal Lung Epithelial Cells.

  Daichi Ishii, Yuma Shindo, Wataru Arai, Takumi Konno, Takayuki Kohno, Kazuya Honda, Masahiro Miyajima, Atsushi Watanabe, Takashi Kojima

  International journal of molecular sciences   25 ( 3 )  2024年01月  [国際誌]

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  Tight junction (TJ) protein cingulin (CGN) and transcription factor forkhead box protein O1 (FOXO1) contribute to the development of various cancers. Histone deacetylase (HDAC) inhibitors have a potential therapeutic role for some cancers. HDAC inhibitors affect the expression of both CGN and FOXO1. However, the roles and regulatory mechanisms of CGN and FOXO1 are unknown in non-small cell lung cancer (NSCLC) and normal human lung epithelial (HLE) cells. In the present study, to investigate the effects of CGN and FOXO1 on the malignancy of NSCLC, we used A549 cells as human lung adenocarcinoma and primary human lung epithelial (HLE) cells as normal lung tissues and performed the knockdown of CGN and FOXO1 by siRNAs. Furthermore, to investigate the detailed mechanisms in the antitumor effects of HDAC inhibitors for NSCLC via CGN and FOXO1, A549 cells and HLE cells were treated with the HDAC inhibitors trichostatin A (TSA) and Quisinostat (JNJ-2648158). In A549 cells, the knockdown of CGN increased bicellular TJ protein claudin-2 (CLDN-2) via mitogen-activated protein kinase/adenosine monophosphate-activated protein kinase (MAPK/AMPK) pathways and induced cell migration, while the knockdown of FOXO1 increased claudin-4 (CLDN-4), decreased CGN, and induced cell proliferation. The knockdown of CGN and FOXO1 induced cell metabolism in A549 cells. TSA and Quisinostat increased CGN and tricellular TJ protein angulin-1/lipolysis-stimulated lipoprotein receptor (LSR) in A549. In normal HLE cells, the knockdown of CGN and FOXO1 increased CLDN-4, while HDAC inhibitors increased CGN and CLDN-4. In conclusion, the knockdown of CGN via FOXO1 contributes to the malignancy of NSCLC. Both HDAC inhibitors, TSA and Quisinostat, may have potential for use in therapy for lung adenocarcinoma via changes in the expression of CGN and FOXO1.

  DOI PubMed

• The interplay between the epithelial permeability barrier, cell migration and mitochondrial metabolism of growth factors and their inhibitors in a human endometrial carcinoma cell line.

  Takumi Konno, Takayuki Kohno, Shin Kikuchi, Arisa Kura, Kimihito Saito, Tadahi Okada, Hiroshi Shimada, Yuya Yamazaki, Tomoki Sugiyama, Motoki Matsuura, Yuki Ohsaki, Tsuyoshi Saito, Takashi Kojima

  Tissue barriers     2304443 - 2304443  2024年01月  [国際誌]

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  It is known that there are abnormalities of tight junction functions, cell migration and mitochondrial metabolism in human endometriosis and endometrial carcinoma. In this study, we investigated the effects of growth factors and their inhibitors on the epithelial permeability barrier, cell migration and mitochondrial metabolism in 2D and 2.5D cultures of human endometrioid endometrial carcinoma Sawano cells. We also investigated the changes of bicellular and tricellular tight junction molecules and ciliogenesis induced by these inhibitors. The growth factors TGF-β and EGF affected the epithelial permeability barrier, cell migration and expression of bicellular and tricellular tight junction molecules in 2D and 2.5D cultures of Sawano cells. EW-7197 (a TGF-β receptor inhibitor), AG1478 (an EGFR inhibitor) and SP600125 (a JNK inhibitor) affected the epithelial permeability barrier, cell migration and mitochondrial metabolism and prevented the changes induced by TGF-β and EGF in 2D and 2.5D cultures. EW-7197 and AG1478 induced ciliogenesis in 2.5D cultures. In conclusion, TGF-β and EGF promoted the malignancy of endometrial cancer via interplay among the epithelial permeability barrier, cell migration and mitochondrial metabolism. EW-7197 and AG1478 may be useful as novel therapeutic treatments options for endometrial cancer.

  DOI PubMed

• Downregulation of angulin-1/LSR induces malignancy via upregulation of EGF-dependent claudin-2 and TGF-β-dependent cell metabolism in human lung adenocarcinoma A549 cells.

  Wataru Arai, Takumi Konno, Takayuki Kohno, Yuki Kodera, Mitsuhiro Tsujiwaki, Yuma Shindo, Hirofumi Chiba, Masahiro Miyajima, Yuji Sakuma, Atsushi Watanabe, Takashi Kojima

  Oncotarget   14   261 - 275  2023年03月  [国際誌]

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  Abnormal expression of bicellular tight junction claudins, including claudin-2 are observed during carcinogenesis in human lung adenocarcinoma. However, little is known about the role of tricellular tight junction molecule angulin-1/lipolysis-stimulated lipoprotein receptor (LSR). In the lung adenocarcinoma tissues examined in the present study, expression of claudin-2 was higher than in normal lung tissues, while angulin-1/LSR was poorly or faintly expressed. We investigated how loss of angulin-1/LSR affects the malignancy of lung adenocarcinoma cell line A549 and normal human lung epithelial (HLE) cells. The EGF receptor tyrosine kinase inhibitor AG1478 prevented the increase of claudin-2 expression induced by EGF in A549 cells. Knockdown of LSR induced expression of claudin-2 at the protein and mRNA levels and AG1478 prevented the upregulation of claudin-2 in A549 cells. Knockdown of LSR induced cell proliferation, cell migration and cell metabolism in A549 cells. Knockdown of claudin-2 inhibited the cell proliferation but did not affect the cell migration or cell metabolism of A549 cells. The TGF-β type I receptor inhibitor EW-7197 prevented the decrease of LSR and claudin-2 induced by TGF-β1 in A549 cells and 2D culture of normal HLE cells. EW-7197 prevented the increase of cell migration and cell metabolism induced by TGF-β1 in A549 cells. EW-7197 prevented the increase of epithelial permeability of FITC-4kD dextran induced by TGF-β1 in 2.5D culture of normal HLE cells. In conclusion, downregulation of angulin-1/LSR induces malignancy via EGF-dependent claudin-2 and TGF-β-dependent cell metabolism in human lung adenocarcinoma.

  DOI PubMed

• Atypical Macropinocytosis Contributes to Malignant Progression: A Review of Recent Evidence in Endometrioid Endometrial Cancer Cells.

  Takayuki Kohno, Takashi Kojima

  Cancers   14 ( 20 )  2022年10月  [国際誌]

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  Macropinocytosis is an essential mechanism for the non-specific uptake of extracellular fluids and solutes. In recent years, additional functions have been identified in macropinocytosis, such as the intracellular introduction pathway of drugs, bacterial and viral infection pathways, and nutritional supplement pathway of cancer cells. However, little is known about the changes in cell function after macropinocytosis. Recently, it has been reported that macropinocytosis is essential for endometrial cancer cells to initiate malignant progression in a dormant state. Macropinocytosis is formed by a temporary split of adjacent bicellular junctions of epithelial sheets, rather than from the apical surface or basal membrane, as a result of the transient reduction of tight junction homeostasis. This novel type of macropinocytosis has been suggested to be associated with the malignant pathology of endometriosis and endometrioid endometrial carcinoma. This review outlines the induction of malignant progression of endometrial cancer cells by macropinocytosis based on a new mechanism and the potential preventive mechanism of its malignant progression.

  DOI PubMed

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Misc 【 表示 ／ 非表示 】

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• 肺腺癌におけるタイト結合分子cingulinおよび転写因子FOXO1の役割

  石井 大智, 進藤 悠真, 新井 航, 金野 匠, 幸野 貴之, 宮島 正博, 小島 隆, 渡辺 敦

  肺癌 ( (NPO)日本肺癌学会 )  62 ( 6 ) 635 - 635  2022年11月

• 正常ヒト肺上皮細胞におけるTGF-βとHDAC阻害剤のタイト結合分子および上皮バリアへの影響

  進藤 悠真, 新井 航, 金野 匠, 幸野 貴之, 宮島 正博, 小島 隆, 渡辺 敦

  日本呼吸器外科学会雑誌 ( (一社)日本呼吸器外科学会 )  35 ( 3 ) RO18 - 3  2021年05月

• タイト結合分子Cluadin-2をターゲットにした子宮内膜癌治療のin vitroにおける検討

  嶋田 浩志, 岡田 匡氷, 金野 匠, 幸野 貴之, 松浦 基樹, 郷久 晴朗, 岩崎 雅宏, 小島 隆, 齋藤 豪

  日本婦人科腫瘍学会雑誌 ( (公社)日本婦人科腫瘍学会 )  39 ( 1 ) 285 - 285  2021年01月

• タイト結合による子宮内膜の悪性化制御機序

  郷久 晴朗, 嶋田 浩志, 岩崎 雅宏, 染谷 真行, 金野 匠, 菊池 真, 幸野 貴之, 玉手 雅人, 松浦 基樹, 小島 隆, 齋藤 豪

  北日本産科婦人科学会総会・学術講演会プログラム・抄録集 ( 東北連合産科婦人科学会・北日本産科婦人科学会 )  67回   36 - 36  2019年09月

• 子宮内膜悪性化におけるタイト結合分子claudin-2の関与

  郷久 晴朗, 嶋田 浩志, 岩崎 雅宏, 秋元 太志, 西村 庸子, 玉手 雅人, 寺田 倫子, 松浦 基樹, 金野 匠, 幸野 貴之, 小島 隆, 齋藤 豪

  日本婦人科腫瘍学会雑誌 ( (公社)日本婦人科腫瘍学会 )  37 ( 3 ) 497 - 497  2019年06月

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受賞 【 表示 ／ 非表示 】

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• 秋山財団 一般助成

  2005年  

• 日本臨床分子形態学会論文賞

  2005年  

• 日本臨床電子顕微鏡学会奨励賞

  2004年  

共同研究・競争的資金等の研究課題 【 表示 ／ 非表示 】

共同研究・競争的資金等の研究課題 【 表示 ／ 非表示 】

• 唾液腺免疫性疾患における腺機能障害に対する基礎的研究

  基盤研究(C)

  研究期間:

  2021年04月

  -

  2024年03月

   

  高野 賢一, 小島 隆, 一宮 慎吾, 亀倉 隆太

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  すでに確立しているヒト唾液腺腺管上皮細胞の培養系を用いて、タイト結合分子の中でも特にcutokinesisにおけるlipolysis-stimulated lipoprotein receptor (LSR)およびtricellulinに着目した。現在のところ、 2細胞間タイト結合分子であるoccludin, claudin-7, zonula occludens-1 cingulinや極性に関与するPAR3が、cytokinesisにおいて発現増強し、上皮バリア機能も保たれ、LSRやtricellulin がアセチル化チューブリン陽性中央体やガンマチューブリン陽性中心体にHook2とともに認められた。Hook2をノックダウンすると上皮バリア機能低下や関連分子の発現が中心体から消失した。LSRの多様な機能が示唆されている。

• 多機能新規３細胞間局在分子異常による癌の悪性化のメカニズム解明

  基盤研究(C)

  研究期間:

  2019年04月

  -

  2022年03月

   

  小島 隆, 幸野 貴之

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  多機能３細胞間タイト結合分子angulin-1/LSRは、上皮バリアの維持および細胞集団の安定化に重要な役割を持つと考えられている。さらにangulin-1/LSRは、３細胞間において様々な機能分子と相互作用をし、その発現変化は様々な癌の悪性化への関与が考えられる。そこで我々が確立したヒト正常上皮細胞およびLSRを高発現している癌細胞株を用いて、LSR/ASPP2/PAR3/YAP蛋白複合体の正常および癌細胞における役割および発現調節メカニズムを多面的に解析した。結果、angulin-1/LSRは、様々な癌細胞において多種の細胞内シグナルを介して調節され、悪性化抑制に関与していると考えられた。

• 膵管内乳頭粘液性腫瘍の新規マウスモデルで発見された病態分子の臨床応用的機能解明

  基盤研究(C)

  研究期間:

  2018年04月

  -

  2022年03月

   

  山口 洋志, 小島 隆, 竹政 伊知朗, 木村 康利, 今村 将史, 永山 稔, 及能 大輔

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  膵管内乳頭粘液性腫瘍（Intraductal papillary mucinous neoplasm: IPMN）は膵腫瘍性嚢胞の最多を占める疾患であり、経時的に腺腫から非浸潤癌、浸潤癌と進行し、浸潤癌まで進行すると予後不良となる。しかし、その正確な悪性度や進行度の評価は困難であり、現状では画像所見や臨床徴候から予測しているが、治療方針を決定する上で大きな問題となる場合がある。そのため、IPMNの病態を反映する新規診断・治療標的分子の同定が急務であると考えられる。 本研究は、IPMNの発生に密接に関与する変異GNAS遺伝子を、任意のタイミングで膵臓特異的に発現させることができ、IPMNが発生する新規遺伝子改変マウスから得られた知見を基盤としている。この変異GNAS遺伝子によって発現誘導される病態関連分子に関して、ヒトIPMNにおける機能を明らかにし、新規診断・治療標的分子となり得るのか、その臨床応用的意義を明らかにすることを最終目的としている。これまでの研究活動スタート支援(16H07095)の成果から、主にIL(インターロイキン)-1ファミリーとSOX転写因子等に注目した解析を行っている。 当科におけるIPMN切除例のデータベースを作成し、臨床・病理学的特徴や手術成績、長期予後を明らかにした。さらに、術後死亡、疾患特異的死亡と関連する因子を同定し解析を進めている。腺腫病変と浸潤癌病変では切除後の予後が有意に異なることから、腺腫病変と浸潤癌病変を選んで、上記病態関連分子を中心に免疫染色を進め、病態分子発現状態の違いを解明している。In vitro解析として、IL-1ファミリーとSOX転写因子の発現調節機構に関して、GNAS遺伝子下流のシグナル伝達経路に注目し、薬理学的刺激や阻害による病態分子の変化をリアルタイムPCRや蛍光免疫染色で解析している。

• 線維化機序に着目したIgG4関連疾患の病態解明

  基盤研究(C)

  研究期間:

  2018年04月

  -

  2021年03月

   

  高野 賢一, 亀倉 隆太, 矢島 諒人, 山本 圭佑, 小島 隆, 一宮 慎吾

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  IgG4関連硬化性唾液腺炎において顎下腺に高度線維化をもたらすメカニズムの解析に焦点を当て，本疾患におけるヒト顎下腺組織およびヒト顎下腺組織由来の線維芽細胞の解析を行った。本研究から，IgG4関連硬化性唾液腺炎においてもたらされる腺組織の線維化は，炎症性サイトカインによるNF-κB を介した IL-6および WISP1 誘導の線維芽細胞の増殖に密接に関連することが明らかとなり，IL-6, WISP1 は IgG4 関連疾患における新規バイオマーカーのみならず，治療標的となり得る可能性が示唆された。

• 末梢肺上皮幹細胞の基礎的研究

  若手研究(B)

  研究期間:

  2017年04月

  -

  2019年03月

   

  田中 悠祐, 平井 幸恵, 山口 美樹, 角 俊行, 多田 周, 斎藤 充史, 千葉 弘文, 小島 隆, 渡辺 敦, 高橋 弘毅, 佐久間 裕司

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  本研究ではヒト正常末梢肺組織から分離・培養した上皮細胞をHuman Lung (HuL)細胞と命名しその解析を行った．HuL細胞はdelta Np63+, KRT5+（基底細胞マーカー）, TTF-1+, KRT7+（肺胞上皮マーカー）と両方の性質を持つ未熟な上皮細胞であり，3次元培養及びマウスへの移植実験によりHuL細胞が細気管支だけでなく肺胞へ分化することを示した．さらにヒト肺組織では末梢気道領域にHuL細胞と同様の表現型を示す細胞の存在を確認した．

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