研究者詳細 - 小島　隆

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コジマ　タカシ

小島　隆

所属

附属がん研究所細胞科学部門教授

外部リンク

学位

博士（医学）

研究キーワード

細胞生物学
細胞科学
実験病理学

研究分野

ライフサイエンス / 細胞生物学

学歴

岐阜大学農学研究科獣医学専攻

1983年4月 - 1985年3月

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備考：修士

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岐阜大学農学部獣医学科

1979年4月 - 1983年3月

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国名：日本国

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所属学協会

日本分子生物学会

2009年4月 - 現在

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日本臨床分子形態学会

2004年4月 - 現在

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米国細胞生物学会

1998年4月 - 現在

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日本細胞生物学会

1995年4月 - 現在

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日本癌学会

1993年4月

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論文

The roles of tight junction protein cingulin in human endometrioid endometrial cancer. 国際誌

Arisa Kura, Kimihito Saito, Takumi Konno, Takayuki Kohno, Hiroshi Shimada, Tadahi Okada, Soshi Nishida, Daichi Ishii, Motoki Matsuura, Tsuyoshi Saito, Takashi Kojima

Tissue barriers 2361976 - 2361976 2024年6月

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記述言語：英語掲載種別：研究論文（学術雑誌）

The bicellular tight junction molecule cingulin (CGN) binds to microtubules in centrosomes. Furthermore, CGN contributes to the tricellular tight junction (tTJ) proteins lipolysis-stimulated lipoprotein receptor (LSR) and tricellulin (TRIC). CGN as well as LSR decreased during the malignancy of endometrioid endometrial cancer (EEC). Although tTJ protein LSR is involved in the malignancy of some cancers, including EEC, the role of CGN is unknown. In this study, we investigated the roles of CGN with tTJ proteins in human EEC cells by using the CGN-overexpressing EEC cell line Sawano. In 2D cultures, CGN was colocalized with LSR and TRIC at tTJ or at γ-tubulin-positive centrosomes. In immunoprecipitation with CGN antibodies, CGN directly bound to LSR, TRIC, and β-tubulin. Knockdown of CGN by the siRNA decreased the epithelial barrier and enhanced cell proliferation, migration and invasion, as well as knockdown of LSR. In the Sawano cells cocultured with normal human endometrial stromal cells, knockdown of CGN decreased expression of LSR and TRIC via MAPK and AMPK pathways. In 2.5D cultures, knockdown of CGN induced the formation of abnormal cysts and increased the permeability of FD-4 to the lumen. In 2D and 2.5D cultures, treatment with β-estradiol with or without EGF or TGF-β decreased CGN expression and the epithelial permeability barrier and enhanced cell migration, and pretreatment with EW7197+AG1478, U0126 or an anti-IL-6 antibody prevented this. In conclusion, CGN, with tTJ proteins might suppress the malignancy of human EEC and its complex proteins are sensitive to estrogen and growth factors derived from stromal cells.

DOI： 10.1080/21688370.2024.2361976

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The Roles and Regulatory Mechanisms of Tight Junction Protein Cingulin and Transcription Factor Forkhead Box Protein O1 in Human Lung Adenocarcinoma A549 Cells and Normal Lung Epithelial Cells. 国際誌

Daichi Ishii, Yuma Shindo, Wataru Arai, Takumi Konno, Takayuki Kohno, Kazuya Honda, Masahiro Miyajima, Atsushi Watanabe, Takashi Kojima

International journal of molecular sciences 25 ( 3 ) 2024年1月

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記述言語：英語掲載種別：研究論文（学術雑誌）

Tight junction (TJ) protein cingulin (CGN) and transcription factor forkhead box protein O1 (FOXO1) contribute to the development of various cancers. Histone deacetylase (HDAC) inhibitors have a potential therapeutic role for some cancers. HDAC inhibitors affect the expression of both CGN and FOXO1. However, the roles and regulatory mechanisms of CGN and FOXO1 are unknown in non-small cell lung cancer (NSCLC) and normal human lung epithelial (HLE) cells. In the present study, to investigate the effects of CGN and FOXO1 on the malignancy of NSCLC, we used A549 cells as human lung adenocarcinoma and primary human lung epithelial (HLE) cells as normal lung tissues and performed the knockdown of CGN and FOXO1 by siRNAs. Furthermore, to investigate the detailed mechanisms in the antitumor effects of HDAC inhibitors for NSCLC via CGN and FOXO1, A549 cells and HLE cells were treated with the HDAC inhibitors trichostatin A (TSA) and Quisinostat (JNJ-2648158). In A549 cells, the knockdown of CGN increased bicellular TJ protein claudin-2 (CLDN-2) via mitogen-activated protein kinase/adenosine monophosphate-activated protein kinase (MAPK/AMPK) pathways and induced cell migration, while the knockdown of FOXO1 increased claudin-4 (CLDN-4), decreased CGN, and induced cell proliferation. The knockdown of CGN and FOXO1 induced cell metabolism in A549 cells. TSA and Quisinostat increased CGN and tricellular TJ protein angulin-1/lipolysis-stimulated lipoprotein receptor (LSR) in A549. In normal HLE cells, the knockdown of CGN and FOXO1 increased CLDN-4, while HDAC inhibitors increased CGN and CLDN-4. In conclusion, the knockdown of CGN via FOXO1 contributes to the malignancy of NSCLC. Both HDAC inhibitors, TSA and Quisinostat, may have potential for use in therapy for lung adenocarcinoma via changes in the expression of CGN and FOXO1.

DOI： 10.3390/ijms25031411

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The interplay between the epithelial permeability barrier, cell migration and mitochondrial metabolism of growth factors and their inhibitors in a human endometrial carcinoma cell line. 国際誌

Takumi Konno, Takayuki Kohno, Shin Kikuchi, Arisa Kura, Kimihito Saito, Tadahi Okada, Hiroshi Shimada, Yuya Yamazaki, Tomoki Sugiyama, Motoki Matsuura, Yuki Ohsaki, Tsuyoshi Saito, Takashi Kojima

Tissue barriers 2304443 - 2304443 2024年1月

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記述言語：英語掲載種別：研究論文（学術雑誌）

It is known that there are abnormalities of tight junction functions, cell migration and mitochondrial metabolism in human endometriosis and endometrial carcinoma. In this study, we investigated the effects of growth factors and their inhibitors on the epithelial permeability barrier, cell migration and mitochondrial metabolism in 2D and 2.5D cultures of human endometrioid endometrial carcinoma Sawano cells. We also investigated the changes of bicellular and tricellular tight junction molecules and ciliogenesis induced by these inhibitors. The growth factors TGF-β and EGF affected the epithelial permeability barrier, cell migration and expression of bicellular and tricellular tight junction molecules in 2D and 2.5D cultures of Sawano cells. EW-7197 (a TGF-β receptor inhibitor), AG1478 (an EGFR inhibitor) and SP600125 (a JNK inhibitor) affected the epithelial permeability barrier, cell migration and mitochondrial metabolism and prevented the changes induced by TGF-β and EGF in 2D and 2.5D cultures. EW-7197 and AG1478 induced ciliogenesis in 2.5D cultures. In conclusion, TGF-β and EGF promoted the malignancy of endometrial cancer via interplay among the epithelial permeability barrier, cell migration and mitochondrial metabolism. EW-7197 and AG1478 may be useful as novel therapeutic treatments options for endometrial cancer.

DOI： 10.1080/21688370.2024.2304443

PubMed

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Downregulation of angulin-1/LSR induces malignancy via upregulation of EGF-dependent claudin-2 and TGF-β-dependent cell metabolism in human lung adenocarcinoma A549 cells. 国際誌

Wataru Arai, Takumi Konno, Takayuki Kohno, Yuki Kodera, Mitsuhiro Tsujiwaki, Yuma Shindo, Hirofumi Chiba, Masahiro Miyajima, Yuji Sakuma, Atsushi Watanabe, Takashi Kojima

Oncotarget 14 261 - 275 2023年3月

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記述言語：英語掲載種別：研究論文（学術雑誌）

Abnormal expression of bicellular tight junction claudins, including claudin-2 are observed during carcinogenesis in human lung adenocarcinoma. However, little is known about the role of tricellular tight junction molecule angulin-1/lipolysis-stimulated lipoprotein receptor (LSR). In the lung adenocarcinoma tissues examined in the present study, expression of claudin-2 was higher than in normal lung tissues, while angulin-1/LSR was poorly or faintly expressed. We investigated how loss of angulin-1/LSR affects the malignancy of lung adenocarcinoma cell line A549 and normal human lung epithelial (HLE) cells. The EGF receptor tyrosine kinase inhibitor AG1478 prevented the increase of claudin-2 expression induced by EGF in A549 cells. Knockdown of LSR induced expression of claudin-2 at the protein and mRNA levels and AG1478 prevented the upregulation of claudin-2 in A549 cells. Knockdown of LSR induced cell proliferation, cell migration and cell metabolism in A549 cells. Knockdown of claudin-2 inhibited the cell proliferation but did not affect the cell migration or cell metabolism of A549 cells. The TGF-β type I receptor inhibitor EW-7197 prevented the decrease of LSR and claudin-2 induced by TGF-β1 in A549 cells and 2D culture of normal HLE cells. EW-7197 prevented the increase of cell migration and cell metabolism induced by TGF-β1 in A549 cells. EW-7197 prevented the increase of epithelial permeability of FITC-4kD dextran induced by TGF-β1 in 2.5D culture of normal HLE cells. In conclusion, downregulation of angulin-1/LSR induces malignancy via EGF-dependent claudin-2 and TGF-β-dependent cell metabolism in human lung adenocarcinoma.

DOI： 10.18632/oncotarget.27728

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Atypical Macropinocytosis Contributes to Malignant Progression: A Review of Recent Evidence in Endometrioid Endometrial Cancer Cells. 国際誌

Takayuki Kohno, Takashi Kojima

Cancers 14 ( 20 ) 2022年10月

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記述言語：英語掲載種別：研究論文（学術雑誌）

Macropinocytosis is an essential mechanism for the non-specific uptake of extracellular fluids and solutes. In recent years, additional functions have been identified in macropinocytosis, such as the intracellular introduction pathway of drugs, bacterial and viral infection pathways, and nutritional supplement pathway of cancer cells. However, little is known about the changes in cell function after macropinocytosis. Recently, it has been reported that macropinocytosis is essential for endometrial cancer cells to initiate malignant progression in a dormant state. Macropinocytosis is formed by a temporary split of adjacent bicellular junctions of epithelial sheets, rather than from the apical surface or basal membrane, as a result of the transient reduction of tight junction homeostasis. This novel type of macropinocytosis has been suggested to be associated with the malignant pathology of endometriosis and endometrioid endometrial carcinoma. This review outlines the induction of malignant progression of endometrial cancer cells by macropinocytosis based on a new mechanism and the potential preventive mechanism of its malignant progression.

DOI： 10.3390/cancers14205056

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LSR antibody promotes apoptosis and disrupts epithelial barriers via signal pathways in endometrial cancer. 国際誌

Kimihito Saito, Takumi Konno, Takayuki Kohno, Hiroshi Shimada, Motoki Matsuura, Tadahi Okada, Arisa Kura, Daichi Ishii, Masuo Kondoh, Tsuyoshi Saito, Takashi Kojima

Tissue barriers 2106113 - 2106113 2022年7月

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記述言語：英語掲載種別：研究論文（学術雑誌）

Lipolysis-stimulated lipoprotein receptor (LSR), a lipid metabolism-related factor localized in tricellular tight junctions (tTJs), plays an important role in maintaining the epithelial barrier. LSR is highly expressed in well-differentiated endometrial endometrioid carcinoma (EEC), and its expression decreases during malignancy. Angubindin-1, a novel LSR ligand peptide, regulates tTJs without cytotoxicity, enhances paracellular permeability, and regulates epithelial barrier via c-Jun N-terminal kinase (JNK)/cofilin. In this study, we investigated the immune-modulatory roles of an anti-LSR antibody in the treatment of EEC in vitro compared to those of angubindin-1. We prepared an antibody against the extracellular N-terminal domain of human LSR (LSR-N-ab) and angubindin-1. EEC cell-line Sawano cells in 2D and 2.5D cultures were treated with 100 μg/ml LSR-N-ab or 2.5 μg/ml angubindin-1 with or without protein tyrosine kinase 2β inhibitor PF431396 (PF43) and JNK inhibitor SP600125 (SP60) at 10 μM. Treatment with LSR-N-ab and angubindin-1 decreased LSR at the membranes of tTJs and the activity of phosphorylated LSR and phosphorylated cofilin in 2D culture. Treatment with LSR-N-ab and angubindin-1 decreased the epithelial barrier measured as TEER values in 2D culture and enhanced the epithelial permeability of FD-4 in 2.5D culture. Treatment with LSR-N-ab, but not angubindin-1, induced apoptosis in 2D culture. Pretreatment with PF43 and SP60 prevented all the changes induced by treatment with LSR-N-ab and angubindin-1. Treatment with LSR-N-ab and angubindin-1 enhanced the cell metabolism measured as the mitochondrial respiration levels in 2D culture. LSR-N-ab and angubindin-1 may be useful for therapy of human EEC via enhanced apoptosis or drug absorption.

DOI： 10.1080/21688370.2022.2106113

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Oxygen-Glucose Deprivation Decreases the Motility and Length of Axonal Mitochondria in Cultured Dorsal Root Ganglion Cells of Rats. 国際誌

Shin Kikuchi, Takayuki Kohno, Takashi Kojima, Haruyuki Tatsumi, Yuki Ohsaki, Takafumi Ninomiya

Cellular and molecular neurobiology 2022年6月

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記述言語：英語掲載種別：研究論文（学術雑誌）

Controlling axonal mitochondria is important for maintaining normal function of the neural network. Oxygen-glucose deprivation (OGD), a model used for mimicking ischemia, eventually induces neuronal cell death similar to axonal degeneration. Axonal mitochondria are disrupted during OGD-induced neural degeneration; however, the mechanism underlying mitochondrial dysfunction has not been completely understood. We focused on the dynamics of mitochondria in axons exposed to OGD; we observed that the number of motile mitochondria significantly reduced in 1 h following OGD exposure. In our observation, the decreased length of stationary mitochondria was affected by the following factors: first, the halt of motile mitochondria; second, the fission of longer stationary mitochondria; and third, a transformation from tubular to spherical shape in OGD-exposed axons. Motile mitochondria reduction preceded stationary mitochondria fragmentation in OGD exposure; these conditions induced the decrease of stationary mitochondria in three different ways. Our results suggest that mitochondrial morphological changes precede the axonal degeneration while ischemia-induced neurodegeneration.

DOI： 10.1007/s10571-022-01247-y

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Inhibition of HDAC and Signal Transduction Pathways Induces Tight Junctions and Promotes Differentiation in p63-Positive Salivary Duct Adenocarcinoma. 国際誌

Masaya Nakano, Kizuku Ohwada, Yuma Shindo, Takumi Konno, Takayuki Kohno, Shin Kikuchi, Mitsuhiro Tsujiwaki, Daichi Ishii, Soshi Nishida, Takuya Kakuki, Kazufumi Obata, Ryo Miyata, Makoto Kurose, Atsushi Kondoh, Kenichi Takano, Takashi Kojima

Cancers 14 ( 11 ) 2022年5月

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記述言語：英語掲載種別：研究論文（学術雑誌）

BACKGROUND: The p53 family p63 is essential for the proliferation and differentiation of various epithelial basal cells. It is overexpressed in several cancers, including salivary gland neoplasia. Histone deacetylases (HDACs) are thought to play a crucial role in carcinogenesis, and HDAC inhibitors downregulate p63 expression in cancers. METHODS: In the present study, to investigate the roles and regulation of p63 in salivary duct adenocarcinoma (SDC), human SDC cell line A253 was transfected with siRNA-p63 or treated with the HDAC inhibitors trichostatin A (TSA) and quisinostat (JNJ-26481585). RESULTS: In a DNA array, the knockdown of p63 markedly induced mRNAs of the tight junction (TJ) proteins cingulin (CGN) and zonula occuludin-3 (ZO-3). The knockdown of p63 resulted in the recruitment of the TJ proteins, the angulin-1/lipolysis-stimulated lipoprotein receptor (LSR), occludin (OCLN), CGN, and ZO-3 at the membranes, preventing cell proliferation, and leading to increased cell metabolism. Treatment with HDAC inhibitors downregulated the expression of p63, induced TJ structures, recruited the TJ proteins, increased the epithelial barrier function, and prevented cell proliferation and migration. CONCLUSIONS: p63 is not only a diagnostic marker of salivary gland neoplasia, but it also promotes the malignancy. Inhibition of HDAC and signal transduction pathways is, therefore, useful in therapy for p63-positive SDC cells.

DOI： 10.3390/cancers14112584

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FOXO3/TGF-β signal-dependent ciliogenesis and cell functions during differentiation of temperature-sensitive mouse cochlear precursor hair cells. 査読国際誌

Takuya Kakuki, Takayuki Kohno, Soshi Nishida, Takumi Konno, Shin Kikuchi, Kizuku Ohwada, Masaya Nakano, Mitsuki Tezuka, Kenichi Takano, Takashi Kojima

Histochemistry and cell biology 157 ( 4 ) 415 - 426 2022年4月

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記述言語：英語掲載種別：研究論文（学術雑誌）

The transcription factor FOXO3 is necessary to preserve cochlear hair cells. Growth factors, including TGF-β, closely contribute to cochlear hair cell regeneration. In the present study, to investigate the roles of FOXO3 in the ciliogenesis and cell functions of cochlear hair cells, UB/OC-2 temperature-sensitive mouse cochlear precursor hair cells were treated with TGF-β receptor type 1 inhibitor EW-7197 or EGF receptor inhibitor AG-1478 after transfection with or without siRNA-FOXO3a. GeneChip analysis revealed that treatment with EW-7197 increased Foxo3 genes and decreased genes of Smads. During cell differentiation, treatment with EW-7197 or AG-1478 induced an increase in length of cilia-like structures that were positive for acetylated tubulin and inhibited cell migration. Treatment with EW-7197 also increased cell metabolism measured as mitochondrial basal respiration (oxygen consumption rate). The effects of EW-7197 were stronger than those of AG-1478. Knockdown of FOXO3 prevented the growth of cilia-like structures induced by EW-7197 or AG-1478 and induced cell migration under treatment with EW-7197. No change of the epithelial cell polarity molecule PAR3 was observed with any treatment. Treatment with the antimicrobial agent amikacin prevented the growth of cilia-like structures induced by EW-7197 and induced apoptosis. Pretreatment with the glucocorticoid dexamethasone inhibited the apoptosis induced by amikacin. This in vitro model of mouse cochlear hair cells suggests that FOXO3/TGF-β signaling plays a crucial role in ciliogenesis and cell functions during differentiation of cochlear hair cells. This model is useful for analysis of the mechanisms of hearing loss and to find therapeutic agents to prevent it.

DOI： 10.1007/s00418-021-02068-8

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The Roles of Tricellular Tight Junction Protein Angulin-1/Lipolysis-Stimulated Lipoprotein Receptor (LSR) in Endometriosis and Endometrioid-Endometrial Carcinoma. 国際誌

Hiroshi Shimada, Takayuki Kohno, Takumi Konno, Tadahi Okada, Kimihito Saito, Yuma Shindo, Shin Kikuchi, Mitsuhiro Tsujiwaki, Marie Ogawa, Motoki Matsuura, Tsuyoshi Saito, Takashi Kojima

Cancers 13 ( 24 ) 2021年12月

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記述言語：英語掲載種別：研究論文（学術雑誌）

Tight junction proteins play roles beyond permeability barriers functions and control cell proliferation and differentiation. The relation between tight junctions and the signal transduction pathways affects cell growth, invasion and migration. Abnormality of tight junction proteins closely contributes to epithelial mesenchymal transition (EMT) and malignancy of various cancers. Angulin-1/lipolysis-stimulated lipoprotein receptor (LSR) forms tricellular contacts that has a barrier function. Downregulation of angulin-1/LSR correlates with the malignancy in various cancers, including endometrioid-endometrial carcinoma (EEC). These alterations have been shown to link to not only multiple signaling pathways such as Hippo/YAP, HDAC, AMPK, but also cell metabolism in ECC cell line Sawano. Moreover, loss of angulin-1/LSR upregulates claudin-1, and loss of apoptosis stimulating p53 protein 2 (ASPP2) downregulates angulin-1/LSR. Angulin-1/LSR and ASPP2 concentrate at both midbody and centrosome in cytokinesis. In EEC tissues, angulin-1/LSR and ASPP2 are reduced and claudin-2 is overexpressed during malignancy, while in the tissues of endometriosis changes in localization of angulin-1/LSR and claudin-2 are seen. This review highlights how downregulation of angulin-1/LSR promotes development of endometriosis and EEC and discusses about the roles of angulin-1/LSR and its related proteins, including claudins and ASPP2.

DOI： 10.3390/cancers13246341

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Dysfunction of epithelial permeability barrier induced by HMGB1 in 2.5D cultures of human epithelial cells. 国際誌

Takashi Kojima, Yuma Shindo, Takumi Konno, Yuki Kodera, Wataru Arai, Maki Miyakawa, Kizuku Ohwada, Hiroki Tanaka, Mitsuhiro Tsujiwaki, Yuji Sakuma, Shin Kikuchi, Tsuyoshi Ohkuni, Kenichi Takano, Atsushi Watanabe, Takayuki Kohno

Tissue barriers 1972760 - 1972760 2021年9月

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記述言語：英語掲載種別：研究論文（学術雑誌）

Airway and intestinal epithelial permeability barriers are crucial in epithelial homeostasis. High mobility group box 1 (HMGB1), increased by various stimuli, is involved in the induction of airway inflammation, as well as the pathogenesis of inflammatory bowel disease. HMGB1 enhances epithelial hyperpermeability. Two-and-a-half dimensional (2.5D) culture assays are experimentally convenient and induce cells to form a more physiological tissue architecture than 2D culture assays for molecular transfer mechanism analysis. In 2.5D culture, treatment with HMGB1 induced permeability of FITC-dextran into the lumen formed by human lung, nasal and intestinal epithelial cells. The tricellular tight junction molecule angulin-1/LSR is responsible for the epithelial permeability barrier at tricellular contacts and contributes to various human airway and intestinal inflammatory diseases. In this review, we indicate the mechanisms including angulin-1/LSR and multiple signaling in dysfunction of the epithelial permeability barrier induced by HMGB1 in 2.5D culture of human airway and intestinal epithelial cells.

DOI： 10.1080/21688370.2021.1972760

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Translocation of LSR from tricellular corners causes macropinocytosis at cell-cell interface as a trigger for breaking out of contact inhibition. 国際誌

Takayuki Kohno, Takumi Konno, Shin Kikuchi, Masuo Kondoh, Takashi Kojima

FASEB journal : official publication of the Federation of American Societies for Experimental Biology 35 ( 9 ) e21742 2021年9月

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記述言語：英語掲載種別：研究論文（学術雑誌）

Withdrawal from contact inhibition is necessary for epithelial cancer precursor cells to initiate cell growth and motility. Nevertheless, little is understood about the mechanism for the sudden initiation of cell growth under static conditions. We focused on cellular junctions as one region where breaking out of contact inhibition occurs. In well-differentiated endometrial cancer cells, Sawano, the ligand administration for tricellular tight junction protein LSR, which transiently decreased the robust junction property, caused an abrupt increase in cell motility and consequent excessive multilayered cell growth despite being under contact inhibition conditions. We observed that macropinocytosis essentially and temporarily occurred as an antecedent event for the above process at intercellular junctions without disruption of the junction apparatus but not at the apical plasma membrane. Collectively, we concluded that the formation of macropinocytosis, which is derived from tight junction-mediated signaling, was triggered for the initiation of cell growth in static precancerous epithelium.

DOI： 10.1096/fj.202100299R

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Effects of HMGB1 on Tricellular Tight Junctions via TGF-β Signaling in Human Nasal Epithelial Cells. 国際誌

Kizuku Ohwada, Takumi Konno, Takayuki Kohno, Masaya Nakano, Tsuyoshi Ohkuni, Ryo Miyata, Takuya Kakuki, Masuo Kondoh, Kenichi Takano, Takashi Kojima

International journal of molecular sciences 22 ( 16 ) 2021年8月

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記述言語：英語掲載種別：研究論文（学術雑誌）

The airway epithelium of the human nasal mucosa acts as a physical barrier that protects against inhaled substances and pathogens via bicellular and tricellular tight junctions (bTJs and tTJs) including claudins, angulin-1/LSR and tricellulin. High mobility group box-1 (HMGB1) increased by TGF-β1 is involved in the induction of nasal inflammation and injury in patients with allergic rhinitis, chronic rhinosinusitis, and eosinophilic chronic rhinosinusitis. However, the detailed mechanisms by which this occurs remain unknown. In the present study, to investigate how HMGB1 affects the barrier of normal human nasal epithelial cells, 2D and 2.5D Matrigel culture of primary cultured human nasal epithelial cells were pretreated with TGF-β type I receptor kinase inhibitor EW-7197 before treatment with HMGB1. Knockdown of angulin-1/LSR downregulated the epithelial barrier. Treatment with EW-7197 decreased angulin-1/LSR and concentrated the expression at tTJs from bTJs and increased the epithelial barrier. Treatment with a binder to angulin-1/LSR angubindin-1 decreased angulin-1/LSR and the epithelial barrier. Treatment with HMGB1 decreased angulin-1/LSR and the epithelial barrier. In 2.5D Matrigel culture, treatment with HMGB1 induced permeability of FITC-dextran (FD-4) into the lumen. Pretreatment with EW-7197 prevented the effects of HMGB1. HMGB1 disrupted the angulin-1/LSR-dependent epithelial permeability barriers of HNECs via TGF-β signaling in HNECs.

DOI： 10.3390/ijms22168390

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Effects of histone deacetylase inhibitors Tricostatin A and Quisinostat on tight junction proteins of human lung adenocarcinoma A549 cells and normal lung epithelial cells. 国際誌

Yuma Shindo, Wataru Arai, Takumi Konno, Takayuki Kohno, Yuki Kodera, Hirofumi Chiba, Masahiro Miyajima, Yuji Sakuma, Atsushi Watanabe, Takashi Kojima

Histochemistry and cell biology 155 ( 6 ) 637 - 653 2021年6月

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記述言語：英語掲載種別：研究論文（学術雑誌）

Histone deacetylase (HDAC) inhibitors have a potential therapeutic role for non-small cell lung cancer (NSCLC). However, more preclinical studies of HDAC inhibitors in NSCLC and normal lung epithelial cells are required to evaluate their antitumor activities and mechanisms. The bicellular tight junction molecule claudin-2 (CLDN-2) is highly expressed in lung adenocarcinoma tissues and increase the proliferation of adenocarcinoma cells. Downregulation of the tricellular tight junction molecule angulin-1/LSR induces malignancy via EGF-dependent CLDN-2 and TGF-β-dependent cellular metabolism in human lung adenocarcinoma cells. In the present study, to investigate the detailed mechanisms of the antitumor activities of HDAC inhibitors in lung adenocarcinoma, human lung adenocarcinoma A549 cells and normal lung epithelial cells were treated with the HDAC inibitors Trichostatin A (TSA) and Quisinostat (JNJ-2648158) with or without TGF-β. Both HDAC inhibitors increased anguin-1/LSR, decrease CLDN-2, promoted G1 arrest and prevented the migration of A549 cells. Furthermore, TSA but not Quisinostat with or without TGF-β induced cellular metabolism indicated as the mitochondrial respiration measured using the oxygen consumption rate. In normal human lung epithelial cells, treatment with TSA and Quisinostat increased expression of LSR and CLDN-2 and decreased that of CLDN-1 with or without TGF-β in 2D culture. Quisinostat but not TSA with TGF-β increased CLDN-7 expression in 2D culture. Both HDAC inhibitors prevented disruption of the epithelial barrier measured as the permeability of FD-4 induced by TGF-β in 2.5D culture. TSA and Quisinostat have potential for use in therapy for lung adenocarcinoma via changes in the expression of angulin-1/LSR and CLDN-2.

DOI： 10.1007/s00418-021-01966-1

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Pyk2 inhibitor prevents epithelial hyperpermeability induced by HMGB1 and inflammatory cytokines in Caco-2 cells. 国際誌

Takumi Konno, Takayuki Kohno, Maki Miyakawa, Hiroki Tanaka, Takashi Kojima

Tissue barriers 9 ( 2 ) 1890526 - 1890526 2021年4月

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記述言語：英語掲載種別：研究論文（学術雑誌）

The non-receptor protein tyrosine kinase 2β (Pyk2) phosphorylated tricellular tight junction (tTJ) molecules angulin-1/LSR and tricellulin (TRIC) and the inhibitor PF-431396 (PF43) suppress angulin-1/LSR and TRIC recruitment to tTJs. The disruption of the intestinal epithelial barrier by high mobility group box 1 (HMGB1) and the inflammatory cytokines TNFα and IFNγ contributes to downregulation of angulin-1/LSR and TRIC in 2.5D culture of Caco-2 cells as a novel model of inflammatory bowel disease (IBD). In the present study, to investigate the roles of Pyk2 phosphorylated angulin-1/LSR and TRIC in the intestinal epithelial barrier, 2D and 2.5D cultures of Caco-2 cells were treated with the Pyk2 inhibitor PF-43 with or without HMGB1, inflammatory cytokines TNFα and IFNγ. Treatment with PF-43 increased expression of angulin-1/LSR, phosphorylated AMPK and phosphorylated MAPK and decreased that of phosphorylated JNK, with upregulation of the epithelial barrier and cellular metabolism measured as basal oxygen consumption rate (OCR) and ATP production in 2D culture. Treatment with PF-43 prevented the downregulation of the epithelial barrier by HMGB1 and inflammatory cytokines in 2D culture. Treatment with PF-43 prevented the epithelial hyperpermeability induced by HMGB1 and inflammatory cytokines in 2.5D culture. In 2.5D culture, treatment with PF-43 inhibited the decreases of angulin-1/LSR, TRIC, pJNK, pAMPK and pMAPK induced by HMGB1 and the inflammatory cytokines. Treatment with PF-43 inhibited in part the induced phosphorylation of the serine of angulin-1/LSR and TRIC. Pyk2 inhibitor PF-43 may have potential for use in therapy for IBD via its actions with regard to phosphorylated tTJs and cellular metabolism.

DOI： 10.1080/21688370.2021.1890526

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HDAC inhibitors suppress the proliferation, migration and invasiveness of human head and neck squamous cell carcinoma cells via p63‑mediated tight junction molecules and p21‑mediated growth arrest. 国際誌

Akito Kakiuchi, Takuya Kakuki, Kizuku Ohwada, Makoto Kurose, Atsushi Kondoh, Kazufumi Obata, Kazuaki Nomura, Ryo Miyata, Yakuto Kaneko, Takumi Konno, Takayuki Kohno, Tetsuo Himi, Ken-Ichi Takano, Takashi Kojima

Oncology reports 45 ( 4 ) 2021年4月

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記述言語：英語掲載種別：研究論文（学術雑誌）

In human head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC), the invasion and metastatic properties of cancer cells are promoted by junctional adhesion molecule‑A (JAM‑A) and claudin‑1; these are epithelial tight junction molecules regulated by histone deacetylases (HDACs) and transcription factor p63. HDAC expression is reportedly upregulated in HNSCC, and HDAC inhibitors suppress cancer cell proliferation by initiating proliferative arrest or apoptosis. However, little is known of the anti‑cancer mechanisms of HDAC inhibitors in HNSCC. Thus, in the present study, the HNSCC Detroit 562 cell line and primary cultured HNSCC cells were treated with HDAC inhibitors to investigate their effects in HNSCC. Higher expression of p63, HDAC1, JAM‑A and claudin‑1 was observed in HNSCC tissues compared with the adjacent dysplastic regions. In Detroit 562 cells, treatment with trichostatin A (TSA), an inhibitor of HDAC1 and 6, downregulated the expression of p63, JAM‑A and claudin‑1, and upregulated that of acetylated tubulin; conversely, p63 knockdown resulted in the downregulation of JAM‑A and claudin‑1. Collectively, inhibiting HDAC suppressed the migration and invasiveness of cancer cells. In addition, treatment with TSA suppressed cancer cell proliferation via G2/M arrest, as well as upregulating p21 and downregulating cyclin D1 expression. TSA also downregulated the expression of epidermal growth factor receptor (EGFR) and phospho‑ERK1/2. p63 knockdown and treatment with an EGFR inhibitor induced G1 arrest and downregulated EGFR and phospho‑ERK1/2 levels, respectively. HDAC inhibition also suppressed the migration and invasiveness of primary cultured HNSCC cells. Collectively, the results of the present study indicate that HDAC inhibitors suppress the proliferation, migration and invasiveness of HNSCC by downregulating the p63‑mediated tight junction molecules JAM‑A and claudin‑1, and inducing p63 or p21‑mediated growth arrest.

DOI： 10.3892/or.2021.7997

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Role of tight junctions in the epithelial-to-mesenchymal transition of cancer cells. 国際誌

Daisuke Kyuno, Akira Takasawa, Shin Kikuchi, Ichiro Takemasa, Makoto Osanai, Takashi Kojima

Biochimica et biophysica acta. Biomembranes 1863 ( 3 ) 183503 - 183503 2021年3月

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記述言語：英語掲載種別：研究論文（学術雑誌）

The epithelial-mesenchymal transition (EMT) is an essential step in cancer progression. Epithelial cells possess several types of cell-cell junctions, and tight junctions are known to play important roles in maintaining the epithelial program. EMT is characterized by a loss of epithelial markers, including E-cadherin and tight junction proteins. Somewhat surprisingly, the evidence is accumulating that upregulated expression of tight junction proteins plays an important role in the EMT of cancer cells. Tight junctions have distinct tissue-specific and cancer-specific regulatory mechanisms, enabling them to play different roles in EMT. Tight junctions and related signaling pathways are attractive targets for cancer treatments; signal transduction inhibitors and monoclonal antibodies for tight junction proteins may be used to suppress EMT, invasion, and metastasis. Here we review the role of bicellular and tricellular tight junction proteins during EMT. Further investigation of regulatory mechanisms of tight junctions during EMT in cancer cells will inform the development of biomarkers for predicting prognosis as well as novel therapies.

DOI： 10.1016/j.bbamem.2020.183503

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Increase in Epithelial Permeability and Cell Metabolism by High Mobility Group Box 1, Inflammatory Cytokines and TPEN in Caco-2 Cells as a Novel Model of Inflammatory Bowel Disease. 国際誌

Maki Miyakawa, Takumi Konno, Takayuki Kohno, Shin Kikuchi, Hiroki Tanaka, Takashi Kojima

International journal of molecular sciences 21 ( 22 ) 2020年11月

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記述言語：英語掲載種別：研究論文（学術雑誌）

High mobility group box 1 protein (HMGB1) is involved in the pathogenesis of inflammatory bowel disease (IBD). Patients with IBD develop zinc deficiency. However, the detailed roles of HMGB1 and zinc deficiency in the intestinal epithelial barrier and cellular metabolism of IBD remain unknown. In the present study, Caco-2 cells in 2D culture and 2.5D Matrigel culture were pretreated with transforming growth factor-β (TGF-β) type 1 receptor kinase inhibitor EW-7197, epidermal growth factor receptor (EGFR) kinase inhibitor AG-1478 and a TNFα antibody before treatment with HMGB1 and inflammatory cytokines (TNFα and IFNγ). EW-7197, AG-1478 and the TNFα antibody prevented hyperpermeability induced by HMGB1 and inflammatory cytokines in 2.5D culture. HMGB1 affected cilia formation in 2.5D culture. EW-7197, AG-1478 and the TNFα antibody prevented the increase in cell metabolism induced by HMGB1 and inflammatory cytokines in 2D culture. Furthermore, ZnSO4 prevented the hyperpermeability induced by zinc chelator TPEN in 2.5D culture. ZnSO4 and TPEN induced cellular metabolism in 2D culture. The disruption of the epithelial barrier induced by HMGB1 and inflammatory cytokines contributed to TGF-β/EGF signaling in Caco-2 cells. The TNFα antibody and ZnSO4 as well as EW-7197 and AG-1478 may have potential for use in therapy for IBD.

DOI： 10.3390/ijms21228434

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Possibility of Targeting Claudin-2 in Therapy for Human Endometrioid Endometrial Carcinoma. 国際誌

Tadahi Okada, Takumi Konno, Takayuki Kohno, Hiroshi Shimada, Kimihito Saito, Seiro Satohisa, Tsuyoshi Saito, Takashi Kojima

Reproductive sciences (Thousand Oaks, Calif.) 27 ( 11 ) 2092 - 2103 2020年11月

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記述言語：英語掲載種別：研究論文（学術雑誌）

Claudin-2 (CLDN-2) is a leaky-type tight junction protein, and its overexpression increases tumorigenesis of some types of cancer cells. In the present study, to examine the possibility of targeting CLDN-2 in the therapy for endometrioid endometrial adenocarcinoma, we investigated the regulation and role of CLDN-2 in endometriosis and endometrioid endometrial adenocarcinoma. In endometrioid endometrial adenocarcinoma tissues, marked upregulation of CLDN-2 was observed together with malignancy, while in endometriosis tissues, a change in the localization of CLDN-2 was observed. In cells of the endometrial adenocarcinoma cell line Sawano, which highly express CLDN-2, downregulation of CLDN-2 induced by the siRNA upregulated the epithelial barrier and inhibited cell migration. Furthermore, the downregulation of CLDN-2 affected the cell cycle and inhibited cell proliferation. In Sawano cells cultured with high-glucose medium, CLDN-2 expression was downregulated at the mRNA and protein levels. The high-glucose medium upregulated the epithelial barrier, cell proliferation, and migration, and inhibited cell invasion. The histone deacetylase (HDAC) inhibitor tricostatin A (TSA), which has antitumor effects, downregulated CLDN-2 expression, cell proliferation, invasion, and migration, and upregulated the epithelial barrier. The mitochondrial respiration level, an indicator of cancer metabolism, was downregulated by CLDN-2 knockdown and upregulated by the high-glucose condition. Taken together, these results indicated that overexpression of CLDN-2 closely contributed to the malignancy of endometrioid endometrial adenocarcinoma. Downregulation of CLDN-2 via the changes of the glucose concentration and treatment with HDAC inhibitors may be important in the therapy for endometrial cancer.

DOI： 10.1007/s43032-020-00230-6

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HMGB1 enhances epithelial permeability via p63/TGF-β signaling in lung and terminal bronchial epithelial cells. 国際誌

Yuki Kodera, Takayuki Kohno, Takumi Konno, Wataru Arai, Mitsuhiro Tsujiwaki, Yuma Shindo, Hirofumi Chiba, Maki Miyakawa, Hiroki Tanaka, Yuji Sakuma, Atsushi Watanabe, Hiroki Takahashi, Takashi Kojima

Tissue barriers 8 ( 4 ) 1805997 - 1805997 2020年10月

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記述言語：英語掲載種別：研究論文（学術雑誌）

High mobility group box 1 (HMGB1) is involved in the induction of airway inflammation and injury in patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and idiopathic pulmonary fibrosis (IPF). HMGB1 increased by transforming growth factor-β1 (TGF-β1), impairs airway epithelial barrier function in the lung. In the present study, to investigate how HMGB1 affects the barrier of normal human lung epithelial (HLE) cells, monolayer cells (2D culture) and bronchial-like spheroid cells (2.5 D Matrigel culture), which have lumen formation, were pretreated with TGF-β type I receptor kinase inhibitor EW-7197 before treatment with HMGB1. In 2D culture, treatment with HMGB1 decreased expression of angulin-1/LSR, TRIC and CLDN-1, -4, -7 and increased that of CLDN-2. Pretreatment with EW-7197 prevented the changes of all tight junction molecules induced by HMGB1. In 2.5D Matrigel culture, treatment with HMGB1 induced permeability of FITC-dextran (FD-4) into the lumen, whereas pretreatment with EW-7197 prevented the hyperpermeability of FD-4 into the lumen caused by HMGB1. In 2.5D Matrigel culture, knockdown of transcription factor p63 prevented the hyperpermeability induced by HMGB1 as well as pretreatment with EW-7197. In the 2D culture of HLE cells with HMGB1, knockdown of p63 increased the level of angulin-1/LSR and CLDN-4, while pretreatment with EW-7197 enhanced the increase of CLDN-4 induced by knockdown of p63. Immunohistochemical analysis of IPF, CLDN-2, HMGB1 and p63 revealed that their levels were higher in the regenerative epithelium of the terminal bronchial region than in normal epithelium. HMGB1 induces epithelial permeability of HLE cells via p63/TGF-β signaling in normal lung and IPF.

DOI： 10.1080/21688370.2020.1805997

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ASPP2 suppression promotes malignancy via LSR and YAP in human endometrial cancer. 国際誌

Takumi Konno, Takayuki Kohno, Tadahi Okada, Hiroshi Shimada, Seiro Satohisa, Shin Kikuchi, Tsuyoshi Saito, Takashi Kojima

Histochemistry and cell biology 154 ( 2 ) 197 - 213 2020年8月

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記述言語：英語掲載種別：研究論文（学術雑誌）

Apoptosis-stimulating p53 protein 2 (ASPP2) is an apoptosis inducer that acts via binding with p53 and epithelial polarity molecule PAR3. Lipolysis-stimulated lipoprotein receptor (LSR) is an important molecule at tricellular contacts, and loss of LSR promotes cell migration and invasion via Yes-associated protein (YAP) in human endometrial cancer cells. In the present study, to find how ASPP2 suppression promotes malignancy in human endometrial cancer, we investigated its mechanisms including the relationship with LSR. In endometriosis and endometrial cancers (G1 and G2), ASPP2 was observed as well as PAR3 and LSR in the subapical region. ASPP2 decreased in G3 endometrial cancer compared to G1. In human endometrial cancer cell line Sawano, ASPP2 was colocalized with LSR and tricellulin at tricellular contacts and binding to PAR3, LSR, and tricellulin in the confluent state. ASPP2 suppression promoted cell migration and invasion, decreased LSR expression, and induced expression of phosphorylated YAP, claudin-1, -4, and -7 as effectively as the loss of LSR. Knockdown of YAP prevented the upregulation of pYAP, cell migration and invasion induced by the ASPP2 suppression. Treatment with a specific antibody against ASPP2 downregulated ASPP2 and LSR, affected F-actin at tricellular contacts, upregulated expression of pYAP and claudin-1, and induced cell migration and invasion via YAP. In normal human endometrial epithelial cells, ASPP2 was in part colocalized with LSR at tricellular contacts and knockdown of ASPP2 or LSR induced expression of claudin-1 and claudin-4. ASPP2 suppression promoted cell invasion and migration via LSR and YAP in human endometrial cancer cells.

DOI： 10.1007/s00418-020-01876-8

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HMGB1-downregulated angulin-1/LSR induces epithelial barrier disruption via claudin-2 and cellular metabolism via AMPK in airway epithelial Calu-3 cells. 国際誌

Yuki Kodera, Hirofumi Chiba, Takumi Konno, Takayuki Kohno, Hiroki Takahashi, Takashi Kojima

Biochemical and biophysical research communications 527 ( 2 ) 553 - 560 2020年6月

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記述言語：英語掲載種別：研究論文（学術雑誌）

A non-histone chromatin-associated protein, high mobility group box 1 (HMGB1), which impairs the airway epithelial barrier, is involved in the induction of airway inflammation in patients with allergy, asthma, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), and idiopathic pulmonary fibrosis (IPF). Tricellular tight junctions (tTJs) form at the convergence of bicellular tight junctions (bTJs). Angulin-1/lipolysis-stimulated lipoprotein receptor (LSR) is a novel molecule present at tricellular contacts and contributes to the epithelial barrier and cellular metabolism. Adenosine monophosphate-activated protein kinase (AMPK) is a central metabolic regulator and has a reciprocal association with TJs. In the present study, to examine how HMGB1 contributes to airway epithelial barrier disruption and the cellular metabolism indicated as mitochondrial respiration, bronchial epithelial Calu-3 cells were transfected with siRNAs of angulin-1/LSR or treated with HMGB1 and the relationship between HMGB1 and angulin-1/LSR was investigated. Knockdown of angulin-1/LSR upregulated the expression of the tight junction molecule claudin-2, AMPK activity, and mitochondrial respiration, and downregulated the epithelial barrier. Treatment with HMGB1 downregulated angulin-1/LSR expression and the epithelial barrier, and upregulated claudin-2 expression, AMPK activity and mitochondrial respiration. Treatment with EW-7197, a transforming growth factor-β (TGF-β) type I receptor kinase inhibitor, prevented all the effects of HMGB1 in Calu-3 cells. HMGB1-downregulated angulin-1/LSR induced epithelial barrier disruption via claudin-2 and cellular metabolism via AMPK in airway epithelial Calu-3 cells. The effects of HMGB1 contribute to TGF-β signaling and EW-7197 shows potential for use in therapy for HMGB1-induced airway inflammation.

DOI： 10.1016/j.bbrc.2020.04.113

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Glucose-Dependent FOXM1 Promotes Epithelial-to-Mesenchymal Transition Via Cellular Metabolism and Targeting Snail in Human Pancreatic Cancer 査読

Takuro Kyuno, Takayuki Kohno, Takumi Konno, Hiroshi Yamaguchi, Daisuke Kyuno, Masafumi Imamura, Yasutoshi Kimura, Takashi Kojima, Ichiro Takemasa

PANCREAS 49 ( 2 ) 273 - 280 2020年2月

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記述言語：英語掲載種別：研究論文（学術雑誌）

DOI： 10.1097/MPA.0000000000001485

Web of Science

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Tricellular tight junction protein LSR/angulin-1 contributes to the epithelial barrier and malignancy in human pancreatic cancer cell line. 査読国際誌

Takuro Kyuno, Daisuke Kyuno, Takayuki Kohno, Takumi Konno, Shin Kikuchi, Chihiro Arimoto, Hiroshi Yamaguchi, Masafumi Imamura, Yasutoshi Kimura, Masuo Kondoh, Ichiro Takemasa, Takashi Kojima

Histochemistry and cell biology 153 ( 1 ) 5 - 16 2020年1月

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記述言語：英語

Lipolysis-stimulated lipoprotein receptor (LSR)/angulin-1 is a crucial molecule of tricellular contacts in the epithelial barrier of normal cells and the malignancy of cancer cells. To investigate whether LSR/angulin-1 affects the epithelial barrier and malignancy in human pancreatic cancer, human pancreatic cancer cell line HPAC was used. Treatment with EGF or TGF-β increased the expression of LSR, but not tricellulin (TRIC), and induced the localization of LSR and TRIC to bicellular tight junctions from tricellular tight junctions. TGF-β receptor type-1 inhibitor EW-7197 prevented changes of the distribution and the barrier function of LSR by TGF-β. Knockdown of LSR increased cell migration, invasion, proliferation and EGF ligand amphiregulin expression and decreased the epithelial barrier. Treatment with amphiregulin induced cell migration and invasion and knockdown of amphiregulin prevented the increases of cell migration, invasion and proliferation caused by knockdown of LSR. Treatment with LSR ligand peptide angubindin-1 decreased the epithelial barrier and the expression of LSR, but not TRIC, and increased cell invasion. Knockdown of TRIC decreased cell migration and the epithelial barrier. In immunohistochemical analysis of human pancreatic cancer tissues, LSR and TRIC were found to be localized at the cell membranes of normal pancreatic ducts and well-differentiated pancreatic ductal adenocarcinomas (PDAC), whereas in poorly differentiated PDAC, LSR was weakly detected in the cytoplasm. Amphiregulin was highly expressed in the cytoplasm of well- and poorly differentiated PDAC. In pancreatic cancer, LSR contributes to the epithelial barrier and malignancy via growth factors and may be a potential targeting molecule in the therapy.

DOI： 10.1007/s00418-019-01821-4

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Localization of Tricellular Tight Junction Molecule LSR at Midbody and Centrosome During Cytokinesis in Human Epithelial Cells. 国際誌

Takumi Konno, Takayuki Kohno, Shin Kikuchi, Hiroshi Shimada, Seiro Satohisa, Kenichi Takano, Tsuyoshi Saito, Takashi Kojima

The journal of histochemistry and cytochemistry : official journal of the Histochemistry Society 68 ( 1 ) 59 - 72 2020年1月

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記述言語：英語掲載種別：研究論文（学術雑誌）

Epithelial integrity and barrier function are maintained during cytokinesis in vertebrate epithelial tissues. The changes in localization and the roles of tricellular tight junction molecule lipolysis-stimulated lipoprotein receptor (LSR) during cytokinesis are not well known, although new tricellular tight junctions form at the flank of the midbody during cytokinesis. In this study, we investigated the changes in localization and the role of LSR at the midbody and centrosome during cytokinesis using human endometrial carcinoma cell line Sawano, comparing the tricellular tight junction molecule tricellulin; bicellular tight junction molecules occludin, claudin-7, zonula occludens-1, and cingulin; and the epithelial polarized related molecules apoptosis-stimulating of p53 protein 2, PAR3, and yes-associated protein. During cytokinesis induced by treatment with taxol, the epithelial barrier was maintained and the tricellular tight junction molecules LSR and tricellulin were concentrated at the flank of the acetylated tubulin-positive midbody and in γ-tubulin-positive centrosomes with the dynein adaptor Hook2, whereas the other molecules were localized there as well. All the molecules disappeared by knockdown using small interfering RNAs. Furthermore, by the knockdown of Hook2, the epithelial barrier was maintained and most of the molecules disappeared from the centrosome. These findings suggest that LSR may play crucial roles not only in barrier function but also in cytokinesis.

DOI： 10.1369/0022155419886263

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Epithelial barrier dysfunction and cell migration induction via JNK/cofilin/actin by angubindin-1. 国際誌

Takumi Konno, Takayuki Kohno, Shin Kikuchi, Hiroshi Shimada, Seiro Satohisa, Tsuyoshi Saito, Masuo Kondoh, Takashi Kojima

Tissue barriers 8 ( 1 ) 1695475 - 1695475 2020年

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記述言語：英語掲載種別：研究論文（学術雑誌）

Angulin-1/LSR is a tricellular tight junction molecule, that plays an important role in maintaining the epithelial and endothelial barriers. The actin cytoskeleton at tricellular contacts also contributes to the maintenance of the epithelial barrier. Loss of angulin-1/LSR enhances the migration of various cancer cells. Angubindin-1 is a novel binder to angulin-1/LSR and angulin-3. It is a peptide generated from the angulin-1 binding site of Clostridium perfringens iota toxin, which affects the actin cytoskeleton and decreases the epithelial and endothelial barrier functions. However, its regulatory mechanisms are not well understood. To investigate the regulatory mechanisms of the epithelial barrier dysfunction and cell migration induction by angubindin-1, we used human endometrial cancer cell line Sawano, which has high LSR expression and the epithelial barrier function. Angubindin-1 decreased LSR expression and the epithelial barrier function and increased cell migration. It inhibited the recovery of the epithelial barrier function in a Ca-switch model. At tricellular contacts, sinking of the membrane and an increase of actin fibers near the junctions were caused by angubindin-1. It dynamically changed F-actin from lines to dot-like structures at tricellular contacts. Angubindin-1 transiently increased the phosphorylation of cofilin and JNK, which are involved in the regulation of the intracellular actin cytoskeleton. Furthermore, knockdown of JNK and the JNK inhibitor SP600125 prevented the decrease of the epithelial barrier function and the increase of cell migration induced by angubindin-1. These findings suggest that angubindin-1 might reversibly regulate the epithelial barrier and cell migration at tricellular contacts via JNK/cofilin/actin cytoskeleton dynamics.

DOI： 10.1080/21688370.2019.1695475

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Role of Tricellular Tight Junction Protein Lipolysis-Stimulated Lipoprotein Receptor (LSR) in Cancer Cells. 国際誌

Takayuki Kohno, Takumi Konno, Takashi Kojima

International journal of molecular sciences 20 ( 14 ) 2019年7月

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記述言語：英語掲載種別：研究論文（学術雑誌）

Maintaining a robust epithelial barrier requires the accumulation of tight junction proteins, LSR/angulin-1 and tricellulin, at the tricellular contacts. Alterations in the localization of these proteins temporarily cause epithelial barrier dysfunction, which is closely associated with not only physiological differentiation but also cancer progression and metastasis. In normal human endometrial tissues, the endometrial cells undergo repeated proliferation and differentiation under physiological conditions. Recent observations have revealed that the localization and expression of LSR/angulin-1 and tricellulin are altered in a menstrual cycle-dependent manner. Moreover, it has been shown that endometrial cancer progression affects these alterations. This review highlights the differences in the localization and expression of tight junction proteins in normal endometrial cells and endometrial cancers and how they cause functional changes in cells.

DOI： 10.3390/ijms20143555

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Rho-kinase and PKCα Inhibition Induces Primary Cilia Elongation and Alters the Behavior of Undifferentiated and Differentiated Temperature-sensitive Mouse Cochlear Cells. 国際誌

Akito Kakiuchi, Takayuki Kohno, Takuya Kakuki, Yakuto Kaneko, Takumi Konno, Yukino Hosaka, Tomohiro Hata, Shin Kikuchi, Takafumi Ninomiya, Tetsuo Himi, Kenichi Takano, Takashi Kojima

The journal of histochemistry and cytochemistry : official journal of the Histochemistry Society 67 ( 7 ) 523 - 535 2019年7月

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記述言語：英語掲載種別：研究論文（学術雑誌）

Primary cilia, regulated via distinct signal transduction pathways, play crucial roles in various cellular behaviors. However, the full regulatory mechanism involved in primary cilia development during cellular differentiation is not fully understood, particularly for the sensory hair cells of the mammalian cochlea. In this study, we investigated the effects of the Rho-kinase inhibitor Y27632 and PKCα inhibitor GF109203X on primary cilia-related cell behavior in undifferentiated and differentiated temperature-sensitive mouse cochlear precursor hair cells (the conditionally immortalized US/VOT-E36 cell line). Our results indicate that treatment with Y27632 or GF109203X induced primary cilia elongation and tubulin acetylation in both differentiated and undifferentiated cells. Concomitant with cilia elongation, Y27632 treatment also increased Hook2 and cyclinD1 expression, while only Hook2 expression was increased after treatment with GF109203X. In the undifferentiated cells, we observed an increase in the number of S and G2/M stage cells and a decrease of G1 cells after treatment with Y27632, while the opposite was observed after treatment with GF109203X. Finally, while both treatments decreased oxidative stress, only treatment with Y27632, not GF109203X, induced cell cycle-dependent cell proliferation and cell migration.

DOI： 10.1369/0022155419841013

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Induction of airway progenitor cells via p63 and KLF11 by Rho-kinase inhibitor Y27632 in hTERT-human nasal epithelial cells. 国際誌

Yakuto Kaneko, Takumi Konno, Takayuki Kohno, Takuya Kakuki, Ryo Miyata, Tsuyoshi Ohkuni, Akito Kakiuchi, Ryoto Yajima, Kizuku Ohwada, Makoto Kurose, Tetsuo Himi, Kenichi Takano, Takashi Kojima

American journal of translational research 11 ( 2 ) 599 - 611 2019年

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記述言語：英語掲載種別：研究論文（学術雑誌）

Rho-kinase inhibitor Y27632, which is a factor in conditional reprogramming culture, induces airway progenitor clone formation. To investigate whether Y27632 enhances airway progenitor cells in nasal epithelium, primary cultures of HNECs transfected with human telomerase reverse transcriptase (hTERT-HNECs) were treated with Y27632. In TERT-HNECs treated with Y27632 for 5 days, upregulation of p63, gap junction molecules Cx26, Cx30, Cx43, cytochrome P450 enzymes CYP2C9, CYP2C18, CYP39A1, CYP4B1, CYP2G1P, CYP4Z1, and KLF families KLF10 and KLF11 were observed compared to the control. Downregulation of tight junction molecules claudin-4, -7, and -23 was observed. Circumfential submembrane F-actin was also induced. The functions of gap junctional intercellular communication (GJIC) and the epithelial barrier were upregulated. Knockdown of p63 by siRNAs of TAp63 or ΔNp63 inhibited Cx26, Cx43 and CYP2C18, and induced claudin-1, and -4. Knockdown of KLF11 prevented p63 expression and enhancement of the epithelial barrier function by Y27632. In nasal mucosal tissues from patients with allergic rhinitis (AR), localized alteration of p63, KLF11, RhoA, Cx30 and claudin-4 was observed. Treatment with Y27632 in long-term culture induced airway progenitor cells via KLF11 in p63-positive human nasal epithelium. Airway progenitor cells of nasal epithelium induced by Y27632 is important in understanding upper airway disease-specific characteristics.

PubMed

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Mechanism of fibrogenesis in submandibular glands in patients with IgG4-RD. 国際誌

Ryoto Yajima, Kenichi Takano, Takumi Konno, Takayuki Kohno, Yakuto Kaneko, Takuya Kakuki, Kazuaki Nomura, Akito Kakiuchi, Tetsuo Himi, Takashi Kojima

Journal of molecular histology 49 ( 6 ) 577 - 587 2018年12月

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記述言語：英語掲載種別：研究論文（学術雑誌）

The aim of this study was to investigate the mechanisms driving fibrosis in the submandibular glands (SMG) of patients with IgG4-related disease (IgG4-RD). Immunohistochemistry showed that many fibroblast-like cells expressing IL-6, IL-18, TSLP, IL-33, and MMP1 were present in SMG from the affected patients. SMG fibroblasts were derived from patients with or without IgG4-RD and were cultured in vitro. Expression of IL-6, IL-18, TSLP, IL-33 and MMP1, the secretion of IL-6 and G2/M phase were upregulated in the fibroblasts from the affected patients. By treatment with inflammatory cytokines IL-1β, TNFα or TGF-β after treatment with or without the NF-κB inhibitor curcumin, curucumin blocked the production and secretion of IL-6 upregulated by IL-1β, TNFα, or TNFα/TGF-β in all fibroblasts. Wnt1-inducible signaling protein 1 (WISP1), which can enhance fibroblasts proliferation, was also more abundantly expressed in affected fibroblasts, while treatment with IL-6 induced WISP1, treatment with WISP1 increased the G2/M phase, and curucumin inhibited WISP1 induced by TNFα/TGF-β in unaffected fibroblasts. IL-33 in affected fibroblasts was induced by IL-1β, TNFα, or TNFα/TGF-β, while the effect of IL-1β or TNFα/TGF-β was blocked by curcumin. These results suggest fibrosis in the SMG of affected patients is closely linked to the proliferation of fibroblasts following induction of IL-6 and WISP1 by inflammatory cytokines. The Th2 cytokines TSLP and IL-33 are also upregulated in affected SMG, and thus may cause chronic inflammation and IgG4 accumulation.

DOI： 10.1007/s10735-018-9796-x

PubMed

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The role of claudin-2 on the malignancy of human endometrioid carcinoma tissues 査読

Satohisa Seiro, Shimada Hiroshi, Kohno Takayuki, Konno Takumi, Tamate Masato, Matsuura Motoki, Teramoto Mizue, Akimoto Taishi, Iwasaki Masahiro, Kojima Takashi, Saito Tsuyoshi

INTERNATIONAL JOURNAL OF GYNECOLOGICAL CANCER 28 109 - 109 2018年10月

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記述言語：英語

Web of Science

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Occludin induces microvillus formation via phosphorylation of ezrin in a mouse hepatic cell line. 国際誌

Masaki Murata, Makoto Osanai, Akira Takasawa, Kumi Takasawa, Tomoyuki Aoyama, Yuka Kawada, Akihiro Yamamoto, Yusuke Ono, Yutaro Hiratsuka, Takashi Kojima, Norimasa Sawada

Experimental cell research 366 ( 2 ) 172 - 180 2018年5月

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記述言語：英語掲載種別：研究論文（学術雑誌）

Apical and basolateral cell membranes are separated by tight junctions (TJs). Microvilli are limited to the apical cell membrane. TJs and microvilli are the landmarks for epithelial cell polarity. However, the direct relationship between TJ proteins (TJPs) and the components of microvilli remains unclear. In this study, we investigated whether occludin, which is considered to be a functional TJP, is involved in microvillus formation. In occludin knockout mouse hepatic cells (OcKO cells), the microvillus density was less than that in wild-type (WT) cells and the length of microvilli was short. Immunoreactivity of ezrin was decreased in OcKO cells compared with that in WT cells. Although there was no change in the expression level of ezrin, phosphorylation of ezrin was decreased in OcKO cells. The microvillus density and the length of microvilli were increased in OcKO cells by transfection of full-length mouse occludin and COOH-terminal domains of occludin. These results suggested that occludin induced microvillus formation via phosphorylation of ezrin and that the COOH-terminal domain of occludin, which is localized in non-TJ areas, might be able to induce microvilli formation. Our results provide new insights into the function of occludin.

DOI： 10.1016/j.yexcr.2018.03.018

PubMed

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Cobalt inhibits motility of axonal mitochondria and induces axonal degeneration in cultured dorsal root ganglion cells of rat. 国際誌

Shin Kikuchi, Takafumi Ninomiya, Takayuki Kohno, Takashi Kojima, Haruyuki Tatsumi

Cell biology and toxicology 34 ( 2 ) 93 - 107 2018年4月

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記述言語：英語掲載種別：研究論文（学術雑誌）

Cobalt is a trace element that localizes in the human body as cobalamin, also known as vitamin B12. Excessive cobalt exposure induces a peripheral neuropathy, the mechanisms of which are yet to be elucidated. We investigated how cobalt may affect mitochondrial motility in primary cultures of rat dorsal root ganglion (DRG). We observed mitochondrial motility by time-lapse imaging after DsRed2 tagging via lentivirus, mitochondrial structure using transmission electron microscopy (TEM), and axonal swelling using immunocytochemical staining. The concentration of cobaltous ion (Co2+) required to significantly suppress mitochondrial motility is lower than that required to induce axonal swelling following a 24-h treatment. Exposure to relatively low concentrations of Co2+ for 48 h suppressed mitochondrial motility without leading to axonal swelling. TEM images indicated that Co2+ induces mitochondrial destruction. Our results show that destruction of the axonal mitochondria precedes the axonal degeneration induced by Co2+ exposure.

DOI： 10.1007/s10565-017-9402-0

PubMed

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The role of transcriptional factors FOXM1/KLF4 in glucose metabolism during EMT of pancreatic cancer

Kyuno, Takuro, Kojima, Takashi, Konno, Takumi, Kohno, Takayuki, Yamaguchi, Hiroshi, Imamura, Masafumi, Kimura, Yasutoshi, Takemasa, Ichiro

Cancer Science 2018年

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掲載種別：研究論文（学術雑誌）

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LOSS OF ASPP2 PROMOTES CELL INVASION AND MIGRATION VIA YAP IN HUMAN ENDOMETRIAL CANCER

Shimada, H, Satohisa, S, Konno, T, Matsuura, M, Teramoto, M, Kohno, T, Iwasaki, M, Kojima, T, Saito, T

International Journal of Gynecological Cancer 2018年

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掲載種別：研究論文（学術雑誌）

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Guanylate binding protein-1-mediated epithelial barrier in human salivary gland duct epithelium. 査読

Konno T, Takano K, Kaneko Y, Kakuki T, Nomura K, Yajima R, Kakiuchi A, Kohno T, Himi T, Kojima T

Exp Cell Res. 371(1):31-41 2018年

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記述言語：英語

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Downregulation of lipolysis-stimulated lipoprotein receptor promotes cell invasion via claudin-1-mediated matrix metalloproteinases in human endometrial cancer. 国際誌

Hiroshi Shimada, Seiro Satohisa, Takayuki Kohno, Takumi Konno, Ken-Ichi Takano, Syunta Takahashi, Tsubasa Hatakeyama, Chihiro Arimoto, Tsuyoshi Saito, Takashi Kojima

Oncology letters 14 ( 6 ) 6776 - 6782 2017年12月

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記述言語：英語掲載種別：研究論文（学術雑誌）

Lipolysis-stimulated lipoprotein receptor (LSR) is a novel molecule present at tricellular contacts which recruits tricellulin (TRIC), a molecular component of tricellular tight junctions (tTJs). LSR and TRIC are colocalized with the bicellular tight junction (bTJ) protein claudin (CLDN)-1-based tight junction strands at tricellular corners. Knockdown of LSR in normal epithelial cells affects tTJ formation and the epithelial barrier function. In cancer cells knockdown of LSR has been demonstrated to increase cell invasion. However, the detailed mechanisms of how the downregulation of LSR enhances cell invasion in cancer remain unclear. In the present study, knockdown of LSR by small interfering RNA (siRNA) in Sawano human endometrial adenocarcinoma cells induced cell invasion. In LSR-knockdown Sawano cells, upregulation of CLDN-1 protein, which contributes to the cell invasion via matrix metalloproteinases (MMPs), was observed compared with the control group by western blotting and immunostaining. Knockdown of LSR significantly induced Sp1 transcription factor activity in the CLDN-1 promoter region. In LSR-knockdown Sawano cells, DNA microarray analysis demonstrated that MMP-1, MMP-2 and MMP-10 mRNA levels were increased, and the protein levels of membrane-type 1-MMP, MMP-2, MMP-9 and MMP-10 were shown to be increased on western blots. Knockdown of CLDN-1 with siRNA prevented the upregulation of cell invasion induced by the knockdown of LSR in Sawano cells. On the invasive front of human endometrial carcinoma tissue samples, a decrease in LSR and increase in CLDN-1 protein levels were observed using immunohistochemical methods. In conclusion, the results indicate that the downregulation of LSR promotes cell invasion of human endometrial cancer via CLDN-1 mediation of MMPs. This mechanism is important for studying the association of tTJs with the cellular invasion of cancer.

DOI： 10.3892/ol.2017.7038

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Regulation of claudin-4 via p63 in human epithelial cells 査読

Takashi Kojima, Takayuki Kohno, Terufumi Kubo, Yakuto Kaneko, Takuya Kakuki, Akito Kakiuchi, Makoto Kurose, Ken-ichi Takano, Noriko Ogasawara, Kazufumi Obata, Kazuaki Nomura, Ryo Miyata, Takumi Konno, Shingo Ichimiya, Tetsuo Himi

ANNALS OF THE NEW YORK ACADEMY OF SCIENCES 1405 ( 1 ) 25 - 31 2017年10月

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記述言語：英語

DOI： 10.1111/nyas.13456

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The role of transcriptional factor p63 in regulation of epithelial barrier and ciliogenesis of human nasal epithelial cells 査読

Yakuto Kaneko, Takayuki Kohno, Takuya Kakuki, Ken-ichi Takano, Noriko Ogasawara, Ryo Miyata, Shin Kikuchi, Takumi Konno, Tsuyoshi Ohkuni, Ryoto Yajima, Akito Kakiuchi, Shin-ichi Yokota, Tetsuo Himi, Takashi Kojima

SCIENTIFIC REPORTS 7 2017年9月

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記述言語：英語掲載種別：研究論文（学術雑誌）

DOI： 10.1038/s41598-017-11481-w

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The bicellular tensile force sorts the localization of LSRs in bicellular and tricellular junctions. 国際誌

Takayuki Kohno, Shin Kikuchi, Takafumi Ninomiya, Takashi Kojima

Annals of the New York Academy of Sciences 1397 ( 1 ) 185 - 194 2017年6月

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記述言語：英語掲載種別：研究論文（学術雑誌）

Lipolysis-stimulated lipoprotein receptors (LSRs) localize to tricellular tight junctions. Recent studies have shown that changes in the localization and expression profiles of LSRs are associated with malignancy of endometrial carcinomas, although the precise mechanisms by which malignant progression induces changes in the localization of LSRs are still unknown. In this study, we found that changes in cell tension correlated with alterations in the junctional localization of LSRs in endometrial cancer Sawano cells. At high cell densities, myosin phosphatase target subunit 1 (MYPT1) localized to bicellular junctions, whereas activated myosin regulatory light chain 2 (MRLC2) was dislocated from these regions, suggesting that circumferential tensile forces decreased at high cell densities. Under these conditions, LSRs localized to tricellular junctions. In contrast, a phosphorylated form of MRLC2 localized to bicellular regions, while MYPT1 was excluded from these regions, suggesting that tensile forces formed along the circumferential edge at low cell densities. It is noteworthy that, when cells were cultured under these conditions, LSRs localized to bicellular regions. Upon treatment with a myosin inhibitor, LSR localization in bicellular junctions decreased at low cell densities. Overall, our results indicate that the modulation of cellular tension was involved in the translocation of LSRs from bicellular to tricellular tight junctions.

DOI： 10.1111/nyas.13362

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細胞密度に依存的なLSRの膜での局在変化はミオシン活性と相関する

幸野貴之, 嶋田浩志, 金野匠, 小島隆

日本病理学会会誌 106 ( 1 ) 356 - 356 2017年3月

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記述言語：日本語出版者・発行元：(一社)日本病理学会

医中誌

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Loss of tricellular tight junction protein LSR promotes cell invasion and migration via upregulation of TEAD1/AREG in human endometrial cancer 査読

Hiroshi Shimada, Shyuetsu Abe, Takayuki Kohno, Seiro Satohisa, Takumi Konno, Syunta Takahashi, Tsubasa Hatakeyama, Chihiro Arimoto, Takuya Kakuki, Yakuto Kaneko, Ken-ichi Takano, Tsuyoshi Saito, Takashi Kojima

SCIENTIFIC REPORTS 7 2017年1月

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記述言語：英語掲載種別：研究論文（学術雑誌）

DOI： 10.1038/srep37049

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Histone deacetylase inhibition prevents cell death induced by loss of tricellular tight junction proteins in temperature-sensitive mouse cochlear cells. 国際誌

Kenichi Takano, Takuya Kakuki, Yakuto Kaneko, Takayuki Kohno, Shin Kikuchi, Tetsuo Himi, Takashi Kojima

PloS one 12 ( 8 ) e0182291 2017年

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記述言語：英語掲載種別：研究論文（学術雑誌）

Tricellular tight junctions (tTJs) are specialized structures that occur where the corners of three cells meet to seal adjacent intercellular space. The molecular components of tTJs include tricellulin (TRIC) and lipolysis-stimulated lipoprotein receptor (LSR) which recruits TRIC, are required for normal hearing. Although loss of TRIC causes hearing loss with degeneration of cochlear cells, the detailed mechanisms remains unclear. In the present study, by using temperature-sensitive mouse cochlear cells, US/VOT-E36 cell line, we investigated the changes of TRIC and LSR during cochlear cell differentiation and the effects of histone deacetylase (HDAC) inhibitors against cell degeneration induced by loss of TRIC and LSR. During cell differentiation induced by the temperature change, expression of TRIC and LSR were clearly induced. Treatment with metformin enhanced expression TRIC and LSR via AMPK during cell differentiation. Loss of TRIC and LSR by the siRNAs induced cell death in differentiated cells. Treatment with HDAC inhibitors trichostatin A and HDAC6 inhibitor prevented the cell death induced by loss of TRIC and LSR. Collectively, these findings suggest that both tTJ proteins TRIC and LSR have crucial roles for the differentiated cochlear cell survival, and that HDAC inhibitors may be potential therapeutic agents to prevent hearing loss.

DOI： 10.1371/journal.pone.0182291

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Clarithromycin prevents human respiratory syncytial virus-induced airway epithelial responses by modulating activation of interferon regulatory factor-3 査読

Keisuke Yamamoto, Soh Yamamoto, Noriko Ogasawara, Kenichi Takano, Tsukasa Shiraishi, Toyotaka Sato, Ryo Miyata, Takuya Kakuki, Ryuta Kamekura, Takashi Kojima, Hiroyuki Tsutsumi, Tetsuo Himi, Shin-ichi Yokota

PHARMACOLOGICAL RESEARCH 111 804 - 814 2016年9月

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記述言語：英語掲載種別：研究論文（学術雑誌）

DOI： 10.1016/j.phrs.2016.07.033

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Dysregulation of junctional adhesion molecule-A via p63/GATA-3 in head and neck squamous cell carcinoma 査読

Takuya Kakuki, Makoto Kurose, Ken-ichi Takano, Atsushi Kondoh, Kazufumi Obata, Kazuaki Nomura, Ryo Miyata, Yakuto Kaneko, Takumi Konno, Syunta Takahashi, Tsubasa Hatakeyama, Takayuki Kohno, Tetsuo Himi, Takashi Kojima

ONCOTARGET 7 ( 23 ) 33887 - 33900 2016年6月

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記述言語：英語掲載種別：研究論文（学術雑誌）

DOI： 10.18632/oncotarget.8432

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The roles of tricellular tight junction protein lipolysis-stimulated lipoprotein receptor in malignancy of human endometrial cancer cells 査読

Hiroshi Shimada, Seiro Satohisa, Takayuki Kohno, Syunta Takahashi, Tsubasa Hatakeyama, Takumi Konno, Mitsuhiro Tsujiwaki, Tsuyoshi Saito, Takashi Kojima

ONCOTARGET 7 ( 19 ) 27735 - 27752 2016年5月

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記述言語：英語掲載種別：研究論文（学術雑誌）

DOI： 10.18632/oncotarget.8408

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The behavior and role of lipolysis-stimulated lipoprotein receptor, a component of tricellular tight junctions, in head and neck squamous cell carcinomas. 査読

Takano K, Kakuki T, Obata K, Nomura K, Miyata R, Kondo A, Kurose M, Kakiuch A, Kaneko Y, Kohno T, Himi T, Kojima T

Anticancer Research 36(11):5895-5904. 2016年

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記述言語：英語

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Junctional adhesion molecule - A in head and neck squamous cell carcinoma 査読

Makoto Kurose, Takuya Kakuki, Kenichi Takano, Atsushi Kondo, Kazufumi Obata, Kazuaki Nomura, Ryo Miyata, Yakuto Kaneko, Takumi Konno, Takayuki Kohno, Takashi Kojima, Tetsuo Himi

Advances in Oto-Rhino-Laryngology 77 92 - 97 2016年

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記述言語：英語掲載種別：研究論文（学術雑誌）出版者・発行元：S. Karger AG

DOI： 10.1159/000441881

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Behavior of Primary Cilia and Tricellular Tight Junction Proteins during Differentiation in Temperature-Sensitive Mouse Cochlear Precursor Hair Cells. 査読

Kakuki T, Kaneko Y, Takano K, Ninomiya T, Kohno T, Kojima T, Himi T

Adv. Otorhinolaryngol. 77:27-32. 2016年

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記述言語：英語

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Claudin-4 binder C-CPE 194 enhances effects of anticancer agents on pancreatic cancer cell lines via a MAPK pathway. 査読国際誌

Tsuyoshi Kono, Masuo Kondoh, Daisuke Kyuno, Tatsuya Ito, Yasutoshi Kimura, Masafumi Imamura, Takayuki Kohno, Takumi Konno, Tomohisa Furuhata, Norimasa Sawada, Koichi Hirata, Takashi Kojima

Pharmacology research & perspectives 3 ( 6 ) e00196 2015年12月

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記述言語：英語

The C-terminal fragment of Clostridium perfringens enterotoxin (C-CPE) modulates the tight junction protein claudin and disrupts the tight junctional barrier. It also can enhance the effectiveness of anticancer agents. However, the detailed mechanisms of the effects of C-CPE remain unclear in both normal and cancerous cells. The C-CPE mutant called C-CPE 194 binds only to claudin-4, but the C-CPE 194 mutant called C-CPE m19 binds not only to claudin-4 but also to claudin-1. In the present study, to investigate the mechanisms of the effects of C-CPE on claudin expression, the tight junctional functions and the cytotoxicity of anticancer agents, human pancreatic cancer cells, and normal human pancreatic duct epithelial cells (HPDEs) were treated with C-CPE 194 and C-CPE m19. In well-differentiated cells of the pancreatic cancer cell line HPAC, C-CPE 194 and C-CPE m19 disrupted both the barrier and fence functions without changes in expression of claudin-1 and -4, together with an increase of MAPK phosphorylation. C-CPE 194, but not C-CPE m19, enhanced the cytotoxicity of the anticancer agents gemcitabine and S-1. In poorly differentiated pancreatic cancer cell line PANC-1, C-CPE 194, but not C-CPE m19, decreased claudin-4 expression and enhanced MAPK activity and the cytotoxicity of the anticancer agents. In normal HPDEs, C-CPE 194 and C-CPE m19 decreased claudin-4 expression and enhanced the MAPK activity, whereas they did not affect the cytotoxicity of the anticancer agents. Our findings suggest that the claudin-4 binder C-CPE 194 enhances effects of anticancer agents on pancreatic cancer cell lines via a MAPK pathway.

DOI： 10.1002/prp2.196

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肥満によるヒト子宮内膜癌の悪性化におけるlipolysis-stimulated lipoprotein receptorの役割

小島隆, 嶋田浩志, 郷久晴朗, 金野匠, 高橋俊太, 畠山翔翼, 有元千尋, 野島伊世里, 齋藤豪, 幸野貴之

日本生化学会大会・日本分子生物学会年会合同大会講演要旨集 88回・38回 [3T18p - 01(3P1048)] 2015年12月

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記述言語：日本語出版者・発行元：(公社)日本生化学会

医中誌

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Poly(I:C) induced microRNA-146a regulates epithelial barrier and secretion of proinflammatory cytokines in human nasal epithelial cells 査読

Ryo Miyata, Takuya Kakuki, Kazuaki Nomura, Tsuyoshi Ohkuni, Noriko Ogasawara, Ken-ichi Takano, Takumi Konno, Takayuki Kohno, Norimasa Sawada, Tetsuo Himi, Takashi Kojima

EUROPEAN JOURNAL OF PHARMACOLOGY 761 375 - 382 2015年8月

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記述言語：英語掲載種別：研究論文（学術雑誌）

DOI： 10.1016/j.ejphar.2015.04.031

Web of Science

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Staurosporine Induces Formation of Two Types of Extra-Long Cell Protrusions: Actin-Based Filaments and Microtubule-Based Shafts 査読

Takayuki Kohno, Takafumi Ninomiya, Shin Kikuchi, Takumi Konno, Takashi Kojima

MOLECULAR PHARMACOLOGY 87 ( 5 ) 815 - 824 2015年5月

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記述言語：英語掲載種別：研究論文（学術雑誌）

DOI： 10.1124/mol.114.096982

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Irsogladine maleate regulates gap junctional intercellular communication-dependent epithelial barrier in human nasal epithelial cells. 査読

Miyata R, Nomura K, Kakuki T, Takano K, Kohno T, Konno T, Sawada N, Himi T, Kojima T

The Journal of membrane biology 248 327 - 336 2015年4月

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出版者・発行元：2

DOI： 10.1007/s00232-015-9774-0

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扁桃・アデノイドはなぜあるのか?鼻はなにをしているのか? 粘膜免疫・粘膜防御の最前線を探る

氷見徹夫, 高野賢一, 山下恵司, 小笠原徳子, 山本圭佑, 堤裕幸, 小島隆, 一宮慎吾, 澤田典均, 横田伸一

顎顔面口腔育成会誌 3 ( 1 ) 3 - 6 2015年3月

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記述言語：日本語出版者・発行元：顎顔面口腔育成研究会

医中誌

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Aberrant expression of claudin-4 and -7 in hepatocytes in the cirrhotic human liver 査読

Tsujiwaki M, Murata M, Takasawa A, Hiratsuka Y, Fukuda R, Sugimoto K, Ono Y, Nojima M, Tanaka S, Hirata K, Kojima T, Sawada N

Med Mol Morphol 48 ( 1 ) 33 - 43 2015年3月

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DOI： 10.1007/s00795-014-0074-z

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Claudin-binder C-CPE mutants enhance permeability of insulin across human nasal epithelial cells. 査読

Kojima T, Kondoh M, Keira T, Takano KI, Kakuki T, Kaneko Y, Miyata R, Nomura K, Obata K, Kohno T, Konno T, Sawada N, Himi T

Drug Deliv. 23(8):2703-2710 2015年

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記述言語：英語

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c-Jun N-terminal kinase inhibitor SP600125 enhances barrier function and elongation of human pancreatic cancer cell line HPAC in a Ca-switch model. 査読

Konno T, Ninomiya T, Kohno T, Kikuchi S, Sawada N, Kojima T

Histochem. Cell Biol. 143(5):471-9. 2015年

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記述言語：英語

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Tight junction protein claudin-4 is modulated via ΔNp63 in human keratinocytes. 査読

Kubo T, Sugimoto K, Kojima T, Sawada N, Sato N, Ichimiya S

Biochem Biophys Res Commun 455 ( 3-4 ) 205 - 211 2014年12月

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DOI： 10.1016/j.bbrc.2014.10.148

PubMed

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Targeting tight junctions during epithelial to mesenchymal transition in human pancreatic cancer. 査読国際誌

Daisuke Kyuno, Hiroshi Yamaguchi, Tatsuya Ito, Tsuyoshi Kono, Yasutoshi Kimura, Masafumi Imamura, Takumi Konno, Koichi Hirata, Norimasa Sawada, Takashi Kojima

World journal of gastroenterology 20 ( 31 ) 10813 - 24 2014年8月

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記述言語：英語出版者・発行元：31

Pancreatic cancer continues to be a leading cause of cancer-related death worldwide and there is an urgent need to develop novel diagnostic and therapeutic strategies to reduce the mortality of patients with this disease. In pancreatic cancer, some tight junction proteins, including claudins, are abnormally regulated and therefore are promising molecular targets for diagnosis, prognosis and therapy. Claudin-4 and -18 are overexpressed in human pancreatic cancer and its precursor lesions. Claudin-4 is a high affinity receptor of Clostridium perfringens enterotoxin (CPE). The cytotoxic effects of CPE and monoclonal antibodies against claudin-4 are useful as novel therapeutic tools for pancreatic cancer. Claudin-18 could be a putative marker and therapeutic target with prognostic implications for patients with pancreatic cancer. Claudin-1, -7, tricellulin and marvelD3 are involved in epithelial to mesenchymal transition (EMT) of pancreatic cancer cells and thus might be useful as biomarkers during disease. Protein kinase C is closely related to EMT of pancreatic cancer and regulates tight junctions of normal human pancreatic duct epithelial cells and the cancer cells. This review focuses on the regulation of tight junctions via protein kinase C during EMT in human pancreatic cancer for the purpose of developing new diagnostic and therapeutic modalities for pancreatic cancer.

DOI： 10.3748/wjg.v20.i31.10813

PubMed

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ΔNp63 controls a TLR3-mediated mechanism that abundantly provides thymic stromal lymphopoietin in atopic dermatitis. 査読

Kubo T, Kamekura R, Kumagai A, Kawata K, Yamashita K, Mitsuhashi Y, Kojima T, Sugimoto K, Yoneta A, Sumikawa Y, Yamashita T, Sato N, Himi T, Ichimiya S

PloS one 9 ( 8 ) e105498 2014年8月

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記述言語：英語掲載種別：研究論文（学術雑誌）

DOI： 10.1371/journal.pone.0105498

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Web of Science

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Pseudomonas aeruginosa elastase causes transient disruption of tight junctions and downregulation of PAR-2 in human nasal epithelial cells 査読

Kazuaki Nomura, Kazufumi Obata, Takashi Keira, Ryo Miyata, Satoshi Hirakawa, Ken-ichi Takano, Takayuki Kohno, Norimasa Sawada, Tetsuo Himi, Takashi Kojima

RESPIRATORY RESEARCH 15 2014年2月

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記述言語：英語掲載種別：研究論文（学術雑誌）

DOI： 10.1186/1465-9921-15-21

Web of Science

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Changes of Tight Junction Protein Claudins in Small Intestine and Kidney Tissues of Mice Fed a DDC Diet. 査読

Abiko Y, Kojima T, Murata M, Tsujiwaki M, Takeuchi M, Sawada N, Mori M

Journal of toxicologic pathology 26 433 - 438 2013年12月

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出版者・発行元：4

DOI： 10.1293/tox.2013-0009

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Humulone suppresses replication of respiratory syncytial virus and release of IL-8 and RANTES in normal human nasal epithelial cells 査読

Jun Fuchimoto, Takashi Kojima, Tamaki Okabayashi, Tomoyuki Masaki, Noriko Ogasawara, Kazufumi Obata, Kazuaki Nomura, Satoshi Hirakawa, Naoyuki Kobayashi, Tatsuro Shigyo, Shin-ichi Yokota, Nobuhiro Fujii, Hiroyuki Tsutsumi, Tetsuo Himi, Norimasa Sawada

MEDICAL MOLECULAR MORPHOLOGY 46 ( 4 ) 203 - 209 2013年12月

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記述言語：英語掲載種別：研究論文（学術雑誌）

DOI： 10.1007/s00795-013-0024-1

Web of Science

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Regulation of tight junctions by sex hormones in normal human endometrial epithelial cells and uterus cancer cell line Sawano. 査読

Someya M, Kojima T, Ogawa M, Ninomiya T, Nomura K, Takasawa A, Murata M, Tanaka S, Saito T, Sawada N

Cell and tissue research 354 481 - 494 2013年11月

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出版者・発行元：2

DOI： 10.1007/s00441-013-1676-9

PubMed

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Tight junctions in human pancreatic duct epithelial cells. 査読国際誌

Kojima T, Yamaguchi H, Ito T, Kyuno D, Kono T, Konno T, Sawada N

Tissue barriers 1 ( 4 ) e24894 2013年10月

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記述言語：英語

DOI： 10.4161/tisb.24894

PubMed

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Protein kinase Cα inhibitor protects against downregulation of claudin-1 during epithelial-mesenchymal transition of pancreatic cancer. 査読国際誌

Kyuno Daisuke, Kojima Takashi, Yamaguchi Hiroshi, Ito Tatsuya, Kimura Yasutoshi, Imamura Masafumi, Takasawa Akira, Murata Masaki, Tanaka Satoshi, Hirata Koichi, Sawada Norimasa

Carcinogenesis 34 ( 6 ) 1232 - 43 2013年6月

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記述言語：英語

DOI： 10.1093/carcin/bgt057

PubMed

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Behavior of tricellulin during destruction and formation of tight junctions under various extracellular calcium conditions 査読

Akira Takasawa, Takashi Kojima, Takafumi Ninomiya, Mitsuhiro Tsujiwaki, Masaki Murata, Satoshi Tanaka, Norimasa Sawada

CELL AND TISSUE RESEARCH 351 ( 1 ) 73 - 84 2013年1月

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記述言語：英語掲載種別：研究論文（学術雑誌）

DOI： 10.1007/s00441-012-1512-7

PubMed

Web of Science

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Curcumin prevents replication of respiratory syncytial virus and the epithelial responses to it in human nasal epithelial cells. 国際誌

Kazufumi Obata, Takashi Kojima, Tomoyuki Masaki, Tamaki Okabayashi, Shinichi Yokota, Satoshi Hirakawa, Kazuaki Nomura, Akira Takasawa, Masaki Murata, Satoshi Tanaka, Jun Fuchimoto, Nobuhiro Fujii, Hiroyuki Tsutsumi, Tetsuo Himi, Norimasa Sawada

PloS one 8 ( 9 ) e70225 2013年

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記述言語：英語掲載種別：研究論文（学術雑誌）

The human nasal epithelium is the first line of defense during respiratory virus infection. Respiratory syncytial virus (RSV) is the major cause of bronchitis, asthma and severe lower respiratory tract disease in infants and young children. We previously reported in human nasal epithelial cells (HNECs), the replication and budding of RSV and the epithelial responses, including release of proinflammatory cytokines and enhancement of the tight junctions, are in part regulated via an NF-κB pathway. In this study, we investigated the effects of the NF-κB in HNECs infected with RSV. Curcumin prevented the replication and budding of RSV and the epithelial responses to it without cytotoxicity. Furthermore, the upregulation of the epithelial barrier function caused by infection with RSV was enhanced by curcumin. Curcumin also has wide pharmacokinetic effects as an inhibitor of NF-κB, eIF-2α dephosphorylation, proteasome and COX2. RSV-infected HNECs were treated with the eIF-2α dephosphorylation blocker salubrinal and the proteasome inhibitor MG132, and inhibitors of COX1 and COX2. Treatment with salubrinal, MG132 and COX2 inhibitor, like curcumin, prevented the replication of RSV and the epithelial responses, and treatment with salubrinal and MG132 enhanced the upregulation of tight junction molecules induced by infection with RSV. These results suggest that curcumin can prevent the replication of RSV and the epithelial responses to it without cytotoxicity and may act as therapy for severe lower respiratory tract disease in infants and young children caused by RSV infection.

DOI： 10.1371/journal.pone.0070225

PubMed

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Hop water extract inhibits double-stranded RNA-induced thymic stromal lymphopoietin release from human nasal epithelial cells 査読

Jun Fuchimoto, Takashi Kojima, Naoyuki Kobayashi, Tsuyoshi Ohkuni, Noriko Ogasawara, Tomoyuki Masaki, Kazufumi Obata, Kazuaki Nomura, Atsushi Kondoh, Tatsuro Shigyo, Tetsuo Himi, Norimasa Sawada

AMERICAN JOURNAL OF RHINOLOGY & ALLERGY 26 ( 6 ) 433 - 438 2012年11月

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記述言語：英語掲載種別：研究論文（学術雑誌）

DOI： 10.2500/ajra.2012.26.3814

Web of Science

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【EMTのUP DATE】EMTと膵癌

及能大輔, 小島隆, 山口洋志, 伊東竜哉, 高澤啓, 村田雅樹, 今村将史, 木村康利, 澤田典均, 平田公一

Surgery Frontier 19 ( 3 ) 305 - 310 2012年9月

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記述言語：日本語出版者・発行元：(株)メディカルレビュー社

医中誌

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Targeting claudin-4 in human pancreatic cancer. 査読国際誌

Kojima T, Kyuno D, Sawada N

Expert opinion on therapeutic targets 16 ( 9 ) 881 - 7 2012年9月

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記述言語：英語

DOI： 10.1517/14728222.2012.708340

PubMed

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Epidermal growth factor modulates claudins and tight junctional functions in ovarian cancer cell lines. 査読

Ogawa M, Kojima T, Someya M, Nomura K, Takasawa A, Murata M, Tanaka S, Saito T, Sawada N

Histochemistry and cell biology 138 323 - 338 2012年8月

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出版者・発行元：2

DOI： 10.1007/s00418-012-0956-x

PubMed

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A novel autocrine-paracrine loop of TSLP in atopic dermatitis is modulated by p63 査読

Kubo Terufumi, Ye Rui, Ara Shihoko, Matsumiya Hiroshi, Kojima Takashi, Kikuchi Tomoki, Sato Noriyuki, Ichimiya Shingo

JOURNAL OF IMMUNOLOGY 188 2012年5月

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Web of Science

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Claudin-4-targeted therapy using Clostridium perfringens enterotoxin for prostate cancer. 国際誌

Toshihiro Maeda, Masaki Murata, Hideki Chiba, Akira Takasawa, Satoshi Tanaka, Takashi Kojima, Naoya Masumori, Taiji Tsukamoto, Norimasa Sawada

The Prostate 72 ( 4 ) 351 - 60 2012年3月

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記述言語：英語掲載種別：研究論文（学術雑誌）

BACKGROUND: Clostridium perfringens enterotoxin (CPE) triggers lysis of epithelial cells through binding to tight-junction proteins claudin-3 (Cldn3) and Cldn4, which are over-expressed in prostate cancer. We investigated the potential of Cldn-targeted therapy using CPE. METHODS: We investigated the expression levels and subcellular localization of Cldn3 and Cldn4 in primary human prostate cancer tissues, human prostate cancer cell lines (22Rv1, DU145, and PC3) and normal human prostate epithelial cells (PrECs). Cytotoxic effects of CPE on these cells were examined by colorimetric assay. We studied whether knockdown of Cldn3 and/or Cldn4 expression using RNA interference influenced CPE-mediated cytotoxicity. The therapeutic effect of CPE was evaluated in PC3 xenografts in athymic mice. RESULTS: Cldn4 and Cldn3 were expressed in primary human prostate cancer tissues, 22Rv1, DU145, and PC3. Cldn4 protein was expressed in PrEC. Cldn4 was distributed along whole cell membranes of the cancer cell lines, whereas it was localized at tight junctions in PrEC. CPE-mediated cytotoxicity was greatly detected in PC3, but was hardly detectable in PrEC. Reduced expression of Cldn4, but not Cldn3, led to remarkable decreases of cytotoxicity in both PC3 and 22Rv1. The injection of CPE around PC3 xenografts significantly suppressed tumor growth. CONCLUSION: CPE-mediated cytotoxicity was observed in human prostate cancer cell lines, but barely detected in normal human PrECs. The cytotoxic effect depended not only on the expression level of Cldn4 protein but also on its subcellular localization. These results suggest that Cldn4-targeted therapy using CPE may be a new treatment for prostate cancer.

DOI： 10.1002/pros.21436

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The role of IL-33 and its receptor ST2 in human nasal epithelium with allergic rhinitis 査読

R. Kamekura, T. Kojima, K. Takano, M. Go, N. Sawada, T. Himi

CLINICAL AND EXPERIMENTAL ALLERGY 42 ( 2 ) 218 - 228 2012年2月

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記述言語：英語掲載種別：研究論文（学術雑誌）

DOI： 10.1111/j.1365-2222.2011.03867.x

Web of Science

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Regulation of tight junctions in human normal pancreatic duct epithelial cells and cancer cells 査読

Takashi Kojima, Norimasa Sawada

BARRIERS AND CHANNELS FORMED BY TIGHT JUNCTION PROTEINS I 1257 85 - 92 2012年

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記述言語：英語掲載種別：研究論文（学術雑誌）

DOI： 10.1111/j.1749-6632.2012.06579.x

Web of Science

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Protein kinase Cα inhibitor enhances the sensitivity of human pancreatic cancer HPAC cells to Clostridium perfringens enterotoxin via claudin-4. 査読国際誌

Kyuno Daisuke, Kojima Takashi, Ito Tatsuya, Yamaguchi Hiroshi, Tsujiwaki Mitsuhiro, Takasawa Akira, Murata Masaki, Tanaka Satoshi, Hirata Koichi, Sawada Norimasa

Cell and Tissue Research 346 ( 3 ) 369 - 81 2011年12月

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記述言語：英語

DOI： 10.1007/s00441-011-1287-2

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Web of Science

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Downregulation of tight junction-associated MARVEL protein marvelD3 during epithelial-mesenchymal transition in human pancreatic cancer cells. 査読国際誌

Kojima T, Takasawa A, Kyuno D, Ito T, Yamaguchi H, Hirata K, Tsujiwaki M, Murata M, Tanaka S, Sawada N

Experimental cell research 317 ( 16 ) 2288 - 98 2011年10月

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記述言語：英語

DOI： 10.1016/j.yexcr.2011.06.020

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Effects of Clostridium perfringens enterotoxin via claudin-4 on normal human pancreatic duct epithelial cells and cancer cells. 査読国際誌

Yamaguchi H, Kojima T, Ito T, Kyuno D, Kimura Y, Imamura M, Hirata K, Sawada N

Cellular & molecular biology letters 16 ( 3 ) 385 - 97 2011年9月

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記述言語：英語

DOI： 10.2478/s11658-011-0014-z

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Altered expression of claudin-1, claudin-7, and tricellulin regardless of human papilloma virus infection in human tonsillar squamous cell carcinoma 査読

Atsushi Kondoh, Ken-Ichi Takano, Takashi Kojima, Tsuyoshi Ohkuni, Ryuta Kamekura, Noriko Ogasawara, Mitsuru Go, Norimasa Sawada, Tetsuo Himi

ACTA OTO-LARYNGOLOGICA 131 ( 8 ) 861 - 868 2011年8月

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記述言語：英語掲載種別：研究論文（学術雑誌）

DOI： 10.3109/00016489.2011.562537

Web of Science

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A nuclear factor-κB signaling pathway via protein kinase C δ regulates replication of respiratory syncytial virus in polarized normal human nasal epithelial cells. 査読

Masaki T, Kojima T, Okabayashi T, Ogasawara N, Ohkuni T, Obata K, Takasawa A, Murata M, Tanaka S, Hirakawa S, Fuchimoto J, Ninomiya T, Fujii N, Tsutsumi H, Himi T, Sawada N

Molecular biology of the cell 22 2144 - 2156 2011年7月

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出版者・発行元：13

DOI： 10.1091/mbc.E10-11-0875

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Transcriptional regulation of claudin-18 via specific protein kinase C signaling pathways and modification of DNA methylation in human pancreatic cancer cells. 査読国際誌

Ito T, Kojima T, Yamaguchi H, Kyuno D, Kimura Y, Imamura M, Takasawa A, Murata M, Tanaka S, Hirata K, Sawada N

Journal of cellular biochemistry 112 ( 7 ) 1761 - 72 2011年7月

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記述言語：英語

DOI： 10.1002/jcb.23095

PubMed

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Poly(I:C) reduces expression of JAM-A and induces secretion of IL-8 and TNF-α via distinct NF-κB pathways in human nasal epithelial cells. 査読

Ohkuni T, Kojima T, Ogasawara N, Masaki T, Fuchimoto J, Kamekura R, Koizumi J, Ichimiya S, Murata M, Tanaka S, Himi T, Sawada N

Toxicology and applied pharmacology 250 29 - 38 2011年1月

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出版者・発行元：1

DOI： 10.1016/j.taap.2010.09.023

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Tricellulin Is Expressed in Autotypic Tight Junctions of Peripheral Myelinating Schwann Cells 査読

Shin Kikuchi, Takafumi Ninomiya, Haruyuki Tatsumi, Norimasa Sawada, Takashi Kojima

JOURNAL OF HISTOCHEMISTRY & CYTOCHEMISTRY 58 ( 12 ) 1067 - 1073 2010年12月

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記述言語：英語掲載種別：研究論文（学術雑誌）

DOI： 10.1369/jhc.2010.956326

Web of Science

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c-Jun N-terminal kinase is largely involved in the regulation of tricellular tight junctions via tricellulin in human pancreatic duct epithelial cells. 査読

Kojima T, Fuchimoto J, Yamaguchi H, Ito T, Takasawa A, Ninomiya T, Kikuchi S, Ogasawara N, Ohkuni T, Masaki T, Hirata K, Himi T, Sawada N

Journal of cellular physiology 225 720 - 733 2010年11月

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出版者・発行元：3

DOI： 10.1002/jcp.22273

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Transcriptional control of tight junction proteins via a protein kinase C signal pathway in human telomerase reverse transcriptase-transfected human pancreatic duct epithelial cells. 査読

Yamaguchi H, Kojima T, Ito T, Kimura Y, Imamura M, Son S, Koizumi J, Murata M, Nagayama M, Nobuoka T, Tanaka S, Hirata K, Sawada N

The American journal of pathology 177 698 - 712 2010年8月

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出版者・発行元：2

DOI： 10.2353/ajpath.2010.091226

PubMed

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PPARgamma agonists upregulate the barrier function of tight junctions via a PKC pathway in human nasal epithelial cells. 査読

Ogasawara N, Kojima T, Go M, Ohkuni T, Koizumi J, Kamekura R, Masaki T, Murata M, Tanaka S, Fuchimoto J, Himi T, Sawada N

Pharmacological research : the official journal of the Italian Pharmacological Society 61 489 - 498 2010年6月

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出版者・発行元：6

DOI： 10.1016/j.phrs.2010.03.002

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Thymic stromal lymphopoietin induces tight junction protein claudin-7 via NF-kappaB in dendritic cells. 査読

Kamekura R, Kojima T, Takashima A, Koizumi J, Ogasawara N, Go M, Takano K, Murata M, Tanaka S, Ichimiya S, Himi T, Sawada N

Histochemistry and cell biology 133 339 - 348 2010年3月

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出版者・発行元：3

DOI： 10.1007/s00418-009-0674-1

PubMed

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Expression and localization of tricellulin in human nasal epithelial cells in vivo and in vitro 査読

Tsuyoshi Ohkuni, Takashi Kojima, Noriko Ogasawara, Tomoyuki Masaki, Takafumi Ninomiya, Shin Kikuchi, Mitsuru Go, Ken-ichi Takano, Tetsuo Himi, Norimasa Sawada

MEDICAL MOLECULAR MORPHOLOGY 42 ( 4 ) 204 - 211 2009年12月

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記述言語：英語掲載種別：研究論文（学術雑誌）

DOI： 10.1007/s00795-009-0470-y

Web of Science

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Tight junction proteins and signal transduction pathways in hepatocytes. 査読

Kojima T, Murata M, Yamamoto T, Lan M, Imamura M, Son S, Takano K, Yamaguchi H, Ito T, Tanaka S, Chiba H, Hirata K, Sawada N

Histology and histopathology 24 1463 - 1472 2009年11月

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出版者・発行元：11

PubMed

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Induction of JAM-A during differentiation of human THP-1 dendritic cells. 査読

Ogasawara N, Kojima T, Go M, Fuchimoto J, Kamekura R, Koizumi J, Ohkuni T, Masaki T, Murata M, Tanaka S, Ichimiya S, Himi T, Sawada N

Biochemical and biophysical research communications 389 543 - 549 2009年11月

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出版者・発行元：3

DOI： 10.1016/j.bbrc.2009.09.024

PubMed

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Thymic stromal lymphopoietin enhances tight-junction barrier function of human nasal epithelial cells. 査読

Kamekura R, Kojima T, Koizumi J, Ogasawara N, Kurose M, Go M, Harimaya A, Murata M, Tanaka S, Chiba H, Himi T, Sawada N

Cell and tissue research 338 283 - 293 2009年11月

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出版者・発行元：2

DOI： 10.1007/s00441-009-0855-1

PubMed

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Knockdown of tight junction protein claudin-2 prevents bile canalicular formation in WIF-B9 cells. 査読

Son S, Kojima T, Decaens C, Yamaguchi H, Ito T, Imamura M, Murata M, Tanaka S, Chiba H, Hirata K, Sawada N

Histochemistry and cell biology 131 411 - 424 2009年3月

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出版者・発行元：3

DOI： 10.1007/s00418-008-0546-0

PubMed

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IGF-I regulates tight-junction protein claudin-1 during differentiation of osteoblast-like MC3T3-E1 cells via a MAP-kinase pathway. 査読

Hatakeyama N, Kojima T, Iba K, Murata M, Thi MM, Spray DC, Osanai M, Chiba H, Ishiai S, Yamashita T, Sawada N

Cell and tissue research 334 243 - 254 2008年11月

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出版者・発行元：2

DOI： 10.1007/s00441-008-0690-9

PubMed

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Protein kinase C enhances tight junction barrier function of human nasal epithelial cells in primary culture by transcriptional regulation. 査読

Koizumi J, Kojima T, Ogasawara N, Kamekura R, Kurose M, Go M, Harimaya A, Murata M, Osanai M, Chiba H, Himi T, Sawada N

Molecular pharmacology 74 432 - 442 2008年8月

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出版者・発行元：2

DOI： 10.1124/mol.107.043711

PubMed

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Expression of tight junction proteins in epithelium including Ck20-positive M-like cells of human adenoids in vivo and in vitro. 査読

Takano K, Kojima T, Ogasawara N, Go M, Kikuchi S, Ninomiya T, Kurose M, Koizumi J, Kamekura R, Murata M, Tanaka S, Chiba H, Himi T, Sawada N

Journal of molecular histology 39 265 - 273 2008年6月

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出版者・発行元：3

DOI： 10.1007/s10735-008-9162-5

PubMed

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Transforming growth factor-beta induces epithelial to mesenchymal transition by down-regulation of claudin-1 expression and the fence function in adult rat hepatocytes. 査読

Kojima T, Takano K, Yamamoto T, Murata M, Son S, Imamura M, Yamaguchi H, Osanai M, Chiba H, Himi T, Sawada N

Liver international : official journal of the International Association for the Study of the Liver 28 534 - 545 2008年4月

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出版者・発行元：4

DOI： 10.1111/j.1478-3231.2007.01631.x

PubMed

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Induction of claudins in passaged hTERT-transfected human nasal epithelial cells with an extended life span. 査読

Kurose M, Kojima T, Koizumi J, Kamekura R, Ninomiya T, Murata M, Ichimiya S, Osanai M, Chiba H, Himi T, Sawada N

Cell and tissue research 330 63 - 74 2007年10月

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出版者・発行元：1

DOI： 10.1007/s00441-007-0453-z

PubMed

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Changes of gap and tight junctions during differentiation of human nasal epithelial cells using primary human nasal epithelial cells and primary human nasal fibroblast cells in a noncontact coculture system. 査読

Koizumi J, Kojima T, Kamekura R, Kurose M, Harimaya A, Murata M, Osanai M, Chiba H, Himi T, Sawada N

The Journal of membrane biology 218 1 - 7 2007年8月

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出版者・発行元：1-3

DOI： 10.1007/s00232-007-9029-9

PubMed

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A novel monoclonal antibody against the second extracellular loop of occludin disrupts epithelial cell polarity. 査読

Tokunaga Y, Kojima T, Osanai M, Murata M, Chiba H, Tobioka H, Sawada N

The journal of histochemistry and cytochemistry : official journal of the Histochemistry Society 55 735 - 744 2007年7月

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出版者・発行元：7

DOI： 10.1369/jhc.6A7165.2007

PubMed

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Connexins induce and maintain tight junctions in epithelial cells. 査読

Kojima T, Murata M, Go M, Spray DC, Sawada N

The Journal of membrane biology 217 13 - 19 2007年6月

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出版者・発行元：1-3

DOI： 10.1007/s00232-007-9021-4

PubMed

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Oncostatin M induces upregulation of claudin-2 in rodent hepatocytes coinciding with changes in morphology and function of tight junctions. 査読

Imamura M, Kojima T, Lan M, Son S, Murata M, Osanai M, Chiba H, Hirata K, Sawada N

Experimental cell research 313 1951 - 1962 2007年5月

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出版者・発行元：9

DOI： 10.1016/j.yexcr.2007.03.010

PubMed

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The nuclear receptor hepatocyte nuclear factor 4 alpha acts as a morphogen to induce the formation of microvilli 査読

Hideki Chiba, Naoyuki Sakai, Masaki Murata, Makoto Osanai, Takafumi Ninomiya, Takashi Kojima, Norimasa Sawada

JOURNAL OF CELL BIOLOGY 175 ( 6 ) 971 - 980 2006年12月

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記述言語：英語掲載種別：研究論文（学術雑誌）

DOI： 10.1083/jcb.200608012

PubMed

Web of Science

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Connexin 26 expression prevents down-regulation of barrier and fence functions of tight junctions by Na+/K+-ATPase inhibitor ouabain in human airway epithelial cell line Calu-3. 査読

Go M, Kojima T, Takano K, Murata M, Koizumi J, Kurose M, Kamekura R, Osanai M, Chiba H, Spray DC, Himi T, Sawada N

Experimental cell research 312 3847 - 3856 2006年11月

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出版者・発行元：19

DOI： 10.1016/j.yexcr.2006.08.014

PubMed

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Phosphorylation of ezrin enhances microvillus length via a p38 MAP-kinase pathway in an immortalized mouse hepatic cell line. 査読

Lan M, Kojima T, Murata M, Osanai M, Takano K, Chiba H, Sawada N

Experimental cell research 312 111 - 120 2006年1月

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出版者・発行元：2

DOI： 10.1016/j.yexcr.2005.09.018

PubMed

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p53関連分子による胸腺ストローマの細胞間結合制御

小柴茂, 一宮慎吾, 小島隆, 外岡暁子, 村田雅樹, 木村幸子, 横山繁昭, 氷見徹夫, 佐藤昇志

日本免疫学会総会・学術集会記録 35 65 - 65 2005年11月

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記述言語：日本語出版者・発行元：(NPO)日本免疫学会

医中誌

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Down-regulation of survival signaling through MAPK and Akt in occludin-deficient mouse hepatocytes in vitro. 査読

Murata M, Kojima T, Yamamoto T, Go M, Takano K, Osanai M, Chiba H, Sawada N

Experimental cell research 310 140 - 151 2005年10月

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出版者・発行元：1

DOI： 10.1016/j.yexcr.2005.07.017

PubMed

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Behavior of tight-junction, adherens-junction and cell polarity proteins during HNF-4 alpha-induced epithelial polarization 査読

S Satohisa, H Chiba, M Osanai, S Ohno, T Kojima, T Saito, N Sawada

EXPERIMENTAL CELL RESEARCH 310 ( 1 ) 66 - 78 2005年10月

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記述言語：英語掲載種別：研究論文（学術雑誌）

DOI： 10.1016/j.yexcr.2005.06.025

Web of Science

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胸腺ストローマの細胞間結合とその制御

小柴茂, 一宮慎吾, 小島隆, 村田雅樹, 外岡暁子, 木村幸子, 横山繁昭, 氷見徹夫, 佐藤昇志

日本病理学会会誌 94 ( 1 ) 367 - 367 2005年3月

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記述言語：日本語出版者・発行元：(一社)日本病理学会

医中誌

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胸腺スカフォールドの組織構築とその制御

小柴茂, 一宮慎吾, 小島隆, 近藤伸彦, 外岡暁子, 村田雅樹, 高桑麗子, 横山繁昭, 氷見徹夫, 佐藤昇志

日本免疫学会総会・学術集会記録 34 72 - 72 2004年11月

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記述言語：日本語出版者・発行元：(NPO)日本免疫学会

医中誌

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Role of the p38 MAP-kinase signaling pathway for Cx32 and claudin-1 in the rat liver 査読

Takashi Kojima, Toshinobu Yamamoto, Masaki Murata, Mengdong Lan, Ken-Ichi Takano, Mitsuru Go, Shingo Ichimiya, Hideki Chiba, Norimasa Sawada

Cell Communication and Adhesion 10 ( 4-6 ) 437 - 443 2003年7月

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記述言語：英語掲載種別：研究論文（学術雑誌）

PubMed

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p21(waf-1/cip-1/sdi-1) is expressed at G1 phase in primary culture of hepatocytes from old rats, presumably preventing the cells from entering the S phase of the cell cycle 査読

N Sawada, T Kojima, H Obata, M Saitoh, H Isomura, Y Kokai, M Satoh, M Mori

BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS 228 ( 3 ) 819 - 824 1996年11月

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記述言語：英語掲載種別：研究論文（学術雑誌）

Web of Science

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Expression of p21(waf-1/cip-1) is significantly induced in the livers of LEC rats with chronic liver injury 査読

N Sawada, T Kojima, H Obata, H Isomura, S Atsumi, M Sawaki, N Tsuzuki, H Tobioka, Y Kokai, M Satoh, M Mori

JAPANESE JOURNAL OF CANCER RESEARCH 87 ( 11 ) 1102 - 1105 1996年11月

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記述言語：英語掲載種別：研究論文（学術雑誌）

Web of Science

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Changes in cellular distribution of connexins 32 and 26 during formation of gap junctions in primary cultures of rat hepatocytes 査読

T Kojima, M Yamamoto, H Tobioka, T Mizuguchi, T Mitaka, Y Mochizuki

EXPERIMENTAL CELL RESEARCH 223 ( 2 ) 314 - 326 1996年3月

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記述言語：英語掲載種別：研究論文（学術雑誌）

Web of Science

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Effects of oxygen radical scavengers on connexins 32 and 26 expression in primary cultures of adult rat hepatocytes 査読

T Kojima, T Mitaka, T Mizuguchi, Y Mochizuki

CARCINOGENESIS 17 ( 3 ) 537 - 544 1996年3月

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記述言語：英語掲載種別：研究論文（学術雑誌）

Web of Science

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INDUCTION AND REGULATION OF CONNEXIN26 BY GLUCAGON IN PRIMARY CULTURES OF ADULT-RAT HEPATOCYTES 査読

T KOJIMA, T MITAKA, Y SHIBATA, Y MOCHIZUKI

JOURNAL OF CELL SCIENCE 108 2771 - 2780 1995年8月

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記述言語：英語掲載種別：研究論文（学術雑誌）

Web of Science

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REAPPEARANCE AND LONG-TERM MAINTENANCE OF CONNEXIN32 IN PROLIFERATED ADULT-RAT HEPATOCYTES - USE OF SERUM-FREE L-15 MEDIUM SUPPLEMENTED WITH EGF AND DMSO 査読

T KOJIMA, T MITAKA, DL PAUL, M MORI, Y MOCHIZUKI

JOURNAL OF CELL SCIENCE 108 1347 - 1357 1995年4月

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記述言語：英語掲載種別：研究論文（学術雑誌）

Web of Science

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RAPID APPEARANCE OF CONNEXIN 26-POSITIVE GAP-JUNCTIONS IN CENTRILOBULAR HEPATOCYTES WITHOUT INDUCTION OF MESSENGER-RNA AND PROTEIN-SYNTHESIS IN ISOLATED-PERFUSED LIVER OF FEMALE RAT

T KOJIMA, N SAWADA, M OYAMADA, H CHIBA, H ISOMURA, M MORI

JOURNAL OF CELL SCIENCE 107 3579 - 3590 1994年12月

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記述言語：英語掲載種別：研究論文（学術雑誌）

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Web of Science

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SEQUENTIAL-CHANGES IN INTERCELLULAR-JUNCTIONS BETWEEN HEPATOCYTES DURING THE COURSE OF ACUTE LIVER-INJURY AND RESTORATION AFTER THIOACETAMIDE TREATMENT

T KOJIMA, N SAWADA, Y ZHONG, M OYAMADA, M MORI

VIRCHOWS ARCHIV-AN INTERNATIONAL JOURNAL OF PATHOLOGY 425 ( 4 ) 407 - 412 1994年11月

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記述言語：英語掲載種別：研究論文（学術雑誌）

DOI： 10.1007/BF00189579

PubMed

Web of Science

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Reappearance of gap junctions in primary cultures of rat hepatocytes 査読

T MITAKA, T KOJIMA, Y MOCHIZUKI

ELECTRON MICROSCOPY 1994, VOLS 3A AND 3B 195 - 196 1994年

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記述言語：英語掲載種別：研究論文（国際会議プロシーディングス）

Web of Science

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Hormonal Regulation of Connexin 43 Expression and Gap Junctional Communication in Human Osteoblastic Cells

Hideki Chiba, Norimasa Sawada, Masahito Oyamada, Takashi Kojima, Michio Mori

Cell Structure and Function 19 ( 3 ) 173 - 177 1994年

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記述言語：英語掲載種別：研究論文（学術雑誌）

DOI： 10.1247/csf.19.173

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MISC

肺腺癌におけるタイト結合分子cingulinおよび転写因子FOXO1の役割

石井大智, 進藤悠真, 新井航, 金野匠, 幸野貴之, 宮島正博, 小島隆, 渡辺敦

肺癌 62 ( 6 ) 635 - 635 2022年11月

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記述言語：日本語出版者・発行元：(NPO)日本肺癌学会

医中誌

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正常ヒト肺上皮細胞におけるTGF-βとHDAC阻害剤のタイト結合分子および上皮バリアへの影響

進藤悠真, 新井航, 金野匠, 幸野貴之, 宮島正博, 小島隆, 渡辺敦

日本呼吸器外科学会雑誌 35 ( 3 ) RO18 - 3 2021年5月

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記述言語：日本語出版者・発行元：(一社)日本呼吸器外科学会

医中誌

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頭頸部扁平上皮癌の癌微小環境におけるAEBP1の解析

萬顕, 山本圭佑, 小幡和史, 大國毅, 黒瀬誠, 近藤敦, 高澤啓, 小島隆, 鈴木拓, 高野賢一

日本耳鼻咽喉科学会会報 124 ( 4 ) 690 - 690 2021年4月

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記述言語：日本語出版者・発行元：(一社)日本耳鼻咽喉科頭頸部外科学会

医中誌

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タイト結合分子Cluadin-2をターゲットにした子宮内膜癌治療のin vitroにおける検討

嶋田浩志, 岡田匡氷, 金野匠, 幸野貴之, 松浦基樹, 郷久晴朗, 岩崎雅宏, 小島隆, 齋藤豪

日本婦人科腫瘍学会雑誌 39 ( 1 ) 285 - 285 2021年1月

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記述言語：日本語出版者・発行元：(公社)日本婦人科腫瘍学会

医中誌

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タイト結合による子宮内膜の悪性化制御機序

郷久晴朗, 嶋田浩志, 岩崎雅宏, 染谷真行, 金野匠, 菊池真, 幸野貴之, 玉手雅人, 松浦基樹, 小島隆, 齋藤豪

北日本産科婦人科学会総会・学術講演会プログラム・抄録集 67回 36 - 36 2019年9月

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記述言語：日本語出版者・発行元：東北連合産科婦人科学会・北日本産科婦人科学会

医中誌

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子宮内膜悪性化におけるタイト結合分子claudin-2の関与

郷久晴朗, 嶋田浩志, 岩崎雅宏, 秋元太志, 西村庸子, 玉手雅人, 寺田倫子, 松浦基樹, 金野匠, 幸野貴之, 小島隆, 齋藤豪

日本婦人科腫瘍学会雑誌 37 ( 3 ) 497 - 497 2019年6月

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記述言語：日本語出版者・発行元：(公社)日本婦人科腫瘍学会

医中誌

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子宮内膜癌細胞におけるタイト結合分子claudin-2の関与

郷久晴朗, 嶋田浩志, 玉手雅人, 秋元太志, 西村庸子, 寺田倫子, 松浦基樹, 岩崎雅宏, 小島隆, 齋藤豪

日本臨床細胞学会雑誌 58 ( Suppl.1 ) 320 - 320 2019年5月

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記述言語：日本語出版者・発行元：(公社)日本臨床細胞学会

医中誌

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「アレルギーと環境の新しい考え方」に寄せるヒト鼻粘膜上皮におけるtricellular Tight Junctionの形態・機能解析

大國毅, 氷見徹夫, 高野賢一, 小島隆

アレルギーの臨床 38 ( 7 ) 655 - 659 2018年7月

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記述言語：日本語出版者・発行元：(株)北隆館

医中誌

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タイト結合分子に焦点を当てた頭頸部扁平上皮癌におけるヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)阻害剤の抗腫瘍作用機序の検討

垣内晃人, 高野賢一, 氷見徹夫, 小島隆

耳鼻咽喉科免疫アレルギー 36 ( 2 ) 79 - 79 2018年6月

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記述言語：日本語出版者・発行元：日本耳鼻咽喉科免疫アレルギー学会

医中誌

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ヒト鼻粘膜上皮細胞での上皮バリアおよび線毛形成の調節における転写因子p63の役割

金子躍人, 幸野貴之, 角木拓也, 高野賢一, 小笠原徳子, 宮田遼, 大國毅, 矢島諒人, 垣内晃人, 小島隆, 氷見徹夫

日本耳鼻咽喉科学会会報 121 ( 4 ) 567 - 567 2018年4月

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記述言語：日本語出版者・発行元：(一社)日本耳鼻咽喉科学会

医中誌

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多機能な細胞接着分子が関わるがんの理解診断・治療への応用をめざして 3細胞間タイト結合分子LSRの発現低下によるがん細胞の悪性化機序

金野匠, 嶋田浩志, 郷久晴朗, 齋藤豪, 幸野貴之, 小島隆

日本病理学会会誌 107 ( 1 ) 242 - 242 2018年4月

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記述言語：日本語出版者・発行元：(一社)日本病理学会

医中誌

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細胞質分裂における3細胞間タイト結合分子の局在と役割

金野匠, 幸野貴之, 菊池真, 嶋田浩志, 郷久晴朗, 齋藤豪, 小島隆

生命科学系学会合同年次大会 2017年度 [2P - 0351] 2017年12月

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記述言語：日本語出版者・発行元：生命科学系学会合同年次大会運営事務局

医中誌

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ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)阻害剤による頭頸部扁平上皮癌タイト結合分子の変化と抗腫瘍効果

垣内晃人, 角木拓也, 黒瀬誠, 高野賢一, 近藤敦, 小幡和史, 野村一顕, 宮田遼, 金子躍人, 氷見徹夫, 小島隆

生命科学系学会合同年次大会 2017年度 [1P - 0386] 2017年12月

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記述言語：日本語出版者・発行元：生命科学系学会合同年次大会運営事務局

医中誌

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3細胞間タイト結合蛋白LSRの頭頸部扁平上皮癌における発現と役割

垣内晃人, 角木拓也, 高野賢一, 金子躍人, 黒瀬誠, 近藤敦, 幸野貴之, 氷見徹夫, 小島隆

耳鼻咽喉科免疫アレルギー 35 ( 2 ) 102 - 102 2017年8月

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記述言語：日本語出版者・発行元：日本耳鼻咽喉科免疫アレルギー学会

医中誌

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3細胞間タイト結合分子LSRはAMOTに活性化されたHippo pathwayを介し子宮内膜癌の悪性化に関与する

郷久晴朗, 嶋田浩志, 阿部秀悦, 玉手雅人, 寺田倫子, 鈴木美和, 寺本瑞絵, 秋元太志, 野藤五沙, 小川万梨絵, 田中綾一, 松浦基樹, 岩崎雅宏, 小島隆, 齋藤豪

日本婦人科腫瘍学会雑誌 35 ( 3 ) 527 - 527 2017年6月

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記述言語：日本語出版者・発行元：(公社)日本婦人科腫瘍学会

医中誌

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がん細胞の上皮バリアおよび悪性化における糖代謝の役割

金野匠, 幸野貴之, 及能大輔, 嶋田浩志, 郷久晴朗, 角木拓也, 金子躍人, 高野賢一, 齋藤豪, 小島隆

日本細胞生物学会大会講演要旨集 69回 95 - 95 2017年5月

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記述言語：日本語出版者・発行元：(一社)日本細胞生物学会

医中誌

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3細胞間タイト結合蛋白LSRはYAP/AMOT/merlinを介して子宮内膜癌の悪性化へ関与する

阿部秀悦, 嶋田浩志, 郷久晴朗, 金野匠, 齋藤豪, 幸野貴之, 小島隆

日本細胞生物学会大会講演要旨集 69回 95 - 95 2017年5月

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記述言語：日本語出版者・発行元：(一社)日本細胞生物学会

医中誌

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頭頸部扁平上皮癌におけるヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)阻害剤のp63依存性タイト結合分子を介した抗腫瘍効果

垣内晃人, 角木拓也, 黒瀬誠, 高野賢一, 近藤敦, 小幡和史, 野村一顕, 宮田遼, 金子躍人, 氷見徹夫, 小島隆

日本細胞生物学会大会講演要旨集 69回 95 - 95 2017年5月

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記述言語：日本語出版者・発行元：(一社)日本細胞生物学会

医中誌

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ヒト鼻粘膜上皮バリアにおける転写制御因子p63の役割

金子躍人, 角木拓也, 高野賢一, 小笠原徳子, 横田伸一, 氷見徹夫, 幸野貴之, 小島隆

日本病理学会会誌 106 ( 1 ) 321 - 321 2017年3月

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記述言語：日本語出版者・発行元：(一社)日本病理学会

医中誌

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膵癌の悪性化における3細胞間タイト結合分子LSRの役割

金野匠, 及能大輔, 河野剛, 有元千紘, 畠山翔翼, 高橋駿太, 幸野貴之, 小島隆

日本病理学会会誌 106 ( 1 ) 293 - 293 2017年3月

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記述言語：日本語出版者・発行元：(一社)日本病理学会

医中誌

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3細胞間タイト結合蛋白LSRはHippo pathwayを介して子宮内膜癌の悪性化に関与している

嶋田浩志, 郷久晴朗, 金野匠, 高橋駿太, 畠山翔翼, 幸野貴之, 田中綾一, 寺本瑞絵, 岩崎雅宏, 小島隆, 齋藤豪

日本婦人科腫瘍学会雑誌 34 ( 3 ) 416 - 416 2016年6月

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記述言語：日本語出版者・発行元：(公社)日本婦人科腫瘍学会

医中誌

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ヒト鼻粘膜上皮バリアにおけるp63の役割

小島隆, 角木拓也, 金子躍人, 高野賢一, 小笠原徳子, 横田伸一, 氷見徹夫, 幸野貴之

日本細胞生物学会大会講演要旨集 68回 63 - 63 2016年5月

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記述言語：日本語出版者・発行元：(一社)日本細胞生物学会

医中誌

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温度感受性マウス内耳有毛前駆細胞におけるMetforminおよびHDAC阻害剤による3細胞間タイト結合蛋白の誘導

角木拓也, 金子躍人, 高野賢一, 氷見徹夫, 幸野貴之, 小島隆

日本細胞生物学会大会講演要旨集 68回 99 - 99 2016年5月

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記述言語：日本語出版者・発行元：(一社)日本細胞生物学会

医中誌

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頭頸部扁平上皮癌におけるp63/GATA-3経路を介したタイト結合分子JAM-Aの発現調節機構

角木拓也, 黒瀬誠, 高野賢一, 近藤敦, 小幡和史, 野村一顕, 宮田遼, 金野匠, 高橋駿太, 畠山翔翼, 幸野貴之, 氷見徹夫, 小島隆

日本細胞生物学会大会講演要旨集 67回 134 - 134 2015年6月

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記述言語：日本語出版者・発行元：(一社)日本細胞生物学会

医中誌

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頭頸部扁平上皮癌細胞株におけるp63を介したタイト結合分子JAM-Aの発現調節機構

高橋駿太, 角木拓也, 宮田遼, 野村一顕, 黒瀬誠, 近藤敦, 高野賢一, 幸野貴之, 氷見徹夫, 小島隆

日本細胞生物学会大会講演要旨集 66回 140 - 140 2014年5月

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記述言語：日本語出版者・発行元：(一社)日本細胞生物学会

医中誌

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ROLE OF TIGHT JUNCTIONS IN SIGNAL TRANSDUCTION: AN UPDATE

Kenichi Takano, Takashi Kojima, Norimasa Sawada, Tetsuo Himi

EXCLI JOURNAL 13 1145 - 1162 2014年

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記述言語：英語掲載種別：書評論文，書評，文献紹介等

Web of Science

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膵癌の上皮間葉移行におけるタイト結合分子claudin‐1に対するPKCα阻害剤の効果

及能大輔, 小島隆, 河野剛, 山口洋志, 伊東竜哉, 今村将史, 木村康利, 澤田典均, 平田公一

日本消化器癌発生学会総会プログラム・抄録集 25th 86 2014年

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記述言語：日本語

J-GLOBAL

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Expression of tricellulin in epithelial cells and non-epithelial cells

Takashi Kojima, Takafumi Ninomiya, Takumi Konno, Takayuki Kohno, Masahiko Taniguchi, Norimasa Sawada

HISTOLOGY AND HISTOPATHOLOGY 28 ( 11 ) 1383 - 1392 2013年11月

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記述言語：英語掲載種別：書評論文，書評，文献紹介等

Web of Science

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胆道癌におけるclaudin18、maspin、p53の免疫組織化学的検討

計良淑子, 高澤啓, 村田雅樹, 荻野次郎, 及能大輔, 中西勝也, 田中敏, 小島隆, 長谷川匡, 澤田典均

日本病理学会会誌 102 ( 1 ) 471 - 471 2013年4月

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記述言語：日本語出版者・発行元：(一社)日本病理学会

医中誌

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膵癌組織および膵癌細胞株におけるタイト結合分子tricellulinの核への局在

村田雅樹, 高澤啓, 田中敏, 小島隆, 澤田典均

日本病理学会会誌 102 ( 1 ) 473 - 473 2013年4月

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記述言語：日本語出版者・発行元：(一社)日本病理学会

医中誌

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PKCα阻害剤は膵癌細胞のEMTにおけるタイト結合分子claudin‐1の低下を抑制する

及能大輔, 小島隆, 山口洋志, 伊東竜哉, 信岡隆幸, 今村将史, 木村康利, 澤田典均, 平田公一

日本外科学会雑誌 114 683 2013年3月

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記述言語：日本語

J-GLOBAL

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ウイルス性上気道感染での免疫応答と鼻粘膜上皮の役割招待

氷見徹夫, 高野賢一, 大國毅, 小笠原徳子, 正木智之, 小幡和史, 堤裕幸, 小島隆, 澤田典均, 横田伸一

耳鼻咽喉科展望 56 162 - 177 2013年

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記述言語：日本語掲載種別：記事・総説・解説・論説等（その他）

DOI： 10.11453/orltokyo.56.162

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Regulation of Tight Junctions in Upper Airway Epithelium

Takashi Kojima, Mitsuru Go, Ken-ichi Takano, Makoto Kurose, Tsuyoshi Ohkuni, Jun-ichi Koizumi, Ryuta Kamekura, Noriko Ogasawara, Tomoyuki Masaki, Jun Fuchimoto, Kazufumi Obata, Satoshi Hirakawa, Kazuaki Nomura, Takashi Keira, Ryou Miyata, Nobuhiro Fujii, Hiroyuki Tsutsumi, Tetsuo Himi, Norimasa Sawada

BIOMED RESEARCH INTERNATIONAL 2013年

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記述言語：英語掲載種別：書評論文，書評，文献紹介等

DOI： 10.1155/2013/947072

Web of Science

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扁桃・アデノイドはなぜあるのか？鼻はなにをしているのか？―小児の粘膜免疫・粘膜防御最前線―

氷見徹夫, 高野賢一, 山下恵司, 小笠原徳子, 正木智之, 小幡和史, 堤裕幸, 小島隆, 一宮慎吾, 澤田典均, 横田伸一

小児耳鼻咽喉科 34 239 - 244 2013年

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DOI： 10.11374/shonijibi.34.239

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Regulation of Claudin-4 via Protein Kinase C Signal Pathway in Normal Human Pancreatic Duct Epithelial Cells and Cancer Cells

H. Yamaguchi, T. Kojima, D. Kyuno, T. Ito, M. Imamura, Y. Kimura, N. Sawada, K. Hirata

PANCREAS 41 ( 7 ) 1149 - 1149 2012年10月

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記述言語：英語掲載種別：研究発表ペーパー・要旨（国際会議）

Web of Science

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Protein Kinase C-alpha Regulates Claudin-1 via Snail-dependent and -independent Pathways in Pancreatic Cancer

D. Kyuno, T. Kojima, H. Yamaguchi, T. Ito, M. Imamura, Y. Kimura, A. Takasawa, M. Murata, M. Murata, K. Hirata

PANCREAS 41 ( 7 ) 1150 - 1150 2012年10月

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記述言語：英語掲載種別：研究発表ペーパー・要旨（国際会議）

Web of Science

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タイト結合分子tricellulinの核における発現はヒト膵癌細胞において細胞増殖に関与している(Expression of tricellulin in the nuclei is associated with cell proliferation in human pancreatic cancer cells)

村田雅樹, 高澤啓, 小島隆, 澤田典均

日本癌学会総会記事 71回 525 - 525 2012年8月

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記述言語：英語出版者・発行元：(一社)日本癌学会

医中誌

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PKCαによるSnailを介した膵癌のタイト結合分子への影響(PKC-alpha regulates claudin-1 via Snail gene in pancreatic cancer)

及能大輔, 小島隆, 山口洋志, 伊東竜哉, 今村将史, 木村康利, 高澤啓, 村田雅樹, 平田公一, 澤田典均

日本癌学会総会記事 71回 295 - 295 2012年8月

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記述言語：英語出版者・発行元：日本癌学会

医中誌

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胆道癌におけるclaudin-18、Maspinの免疫組織化学的検討(Immunohistochemical investigation of claudin-18 and Maspin in biliary tract cancer)

計良淑子, 高澤啓, 村田雅樹, 小島隆, 長谷川匡, 澤田典均

日本癌学会総会記事 71回 351 - 351 2012年8月

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記述言語：英語出版者・発行元：(一社)日本癌学会

医中誌

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ヒト鼻粘膜上皮細胞を用いたcurcuminによるRSvirusの複製阻害およびタイト結合発現誘導のメカニズム解析

小幡和史, 小島隆, 正木智之, 渕本潤, 平川賢史, 野村一顕, 高澤啓, 小笠原徳子, 氷見徹夫, 澤田典均

日本病理学会会誌 101 ( 1 ) 280 - 280 2012年3月

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記述言語：日本語出版者・発行元：(一社)日本病理学会

医中誌

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PKCα阻害剤による膵癌細胞株および正常ヒト膵管上皮細胞のタイト結合分子への影響

及能大輔, 小島隆, 伊東竜哉, 山口洋志, 高澤啓, 澤田典均

日本病理学会会誌 101 ( 1 ) 264 - 264 2012年3月

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記述言語：日本語出版者・発行元：(一社)日本病理学会

医中誌

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ヒト膵管上皮細胞株におけるJun N-terminal kinase阻害剤によるバリア機能の亢進

金野匠, 小島隆, 及能大輔, 村田雅樹, 高澤啓, 田中敏, 澤田典均

日本病理学会会誌 101 ( 1 ) 438 - 438 2012年3月

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記述言語：日本語出版者・発行元：(一社)日本病理学会

医中誌

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ヒト鼻粘膜上皮細胞系におけるrespiratory syncytial virus感染によるMatrix Metalloproteinaseの増加

平川賢史, 小島隆, 小幡和史, 野村一顕, 正木智之, 渕本潤, 高澤啓, 堤裕幸, 澤田典均

日本病理学会会誌 101 ( 1 ) 327 - 327 2012年3月

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記述言語：日本語出版者・発行元：(一社)日本病理学会

医中誌

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肝炎および肝癌におけるタイト結合分子の発現変化

辻脇光洋, 村田雅樹, 高澤啓, 平塚佑太郎, 福田理英子, 田中敏, 小島隆, 澤田典均

日本病理学会会誌 101 ( 1 ) 360 - 360 2012年3月

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記述言語：日本語出版者・発行元：(一社)日本病理学会

医中誌

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胆道癌におけるclaudin-18、maspinの免疫組織化学的検討

高澤啓, 計良淑子, 村田雅樹, 荻野次郎, 及能大輔, 田中敏, 小島隆, 長谷川匡, 澤田典均

日本病理学会会誌 101 ( 1 ) 288 - 288 2012年3月

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記述言語：日本語出版者・発行元：(一社)日本病理学会

医中誌

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緑膿菌産生エラスターゼによるヒト鼻粘膜上皮バリアへの影響

野村一顕, 小島隆, 小幡和史, 平川賢史, 高澤啓, 氷見徹夫, 澤田典均

日本病理学会会誌 101 ( 1 ) 327 - 327 2012年3月

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記述言語：日本語出版者・発行元：(一社)日本病理学会

医中誌

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膵癌組織および膵癌細胞株におけるタイト結合分子tricellulinの核への局在

村田雅樹, 小野佑輔, 高澤啓, 田中敏, 小島隆, 澤田典均

日本病理学会会誌 101 ( 1 ) 264 - 264 2012年3月

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記述言語：日本語出版者・発行元：(一社)日本病理学会

医中誌

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P2-072 アトピー性皮膚炎の表皮におけるp63依存性TSLP-TSLP受容体経路

久保輝文, 叶汭, 三橋由佳梨, 山下恵司, 佐藤明紀, 小島隆, 佐藤昇志, 一宮慎吾

日本臨床免疫学会会誌 35 ( 4 ) 362b - 362b 2012年

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記述言語：日本語出版者・発行元：日本臨床免疫学会

アトピー性皮膚炎は本邦の小児の約1割が罹患し，罹患者の生活の質を著しく低下させる．さらにアトピー性皮膚炎自体が気管支喘息やアレルギー性結膜炎など種々の慢性アレルギー疾患の根底にある可能性が分子免疫学的にも支持されつつあり，その病態の機序の解明が急がれている．近年，アトピー性皮膚炎の患部のケラチノサイトがthymic stromal lymphopoietin（TSLP）を高産生することが明らかとなった．TSLPはTSLP受容体（TSLPR）を発現する樹状細胞を介してTh0細胞をTh2細胞へと分化させることで，アトピー・アレルギー疾患の病態形成に中心的役割を果たすと考えられている．我々は今回，表皮ケラチノサイトにおけるTSLPRの発現を明らかとした．また，表皮ケラチノサイト初代培養細胞および表皮モデルHaCaT細胞を用いた検討において，TSLPRの発現は表皮幹細胞因子p63を介した自然免疫経路によって制御されていた．興味深いことに表皮に対するTSLP刺激は更なるTSLP産生を惹起し，その他の炎症性サイトカインの発現も促進していた．これらの結果からTSLPはオートクラインあるいはパラクラインによってケラチノサイト自身にも作用するループを形成し，アトピー性皮膚炎患部表皮の炎症環境の形成，維持に関与していると考えられる．

DOI： 10.2177/jsci.35.362b

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S22-4 鼻粘膜上皮のバリア機能と免疫調節機構としての位置づけ(S22 chronic rhinosinusitisの免疫,シンポジウム,第61回日本アレルギー学会秋季学術大会)

氷見徹夫, 高野賢一, 郷充, 大國毅, 亀倉隆太, 小幡和史, 計良宗, 小島隆, 澤田典均

アレルギー 60 ( 9 ) 2011年10月

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記述言語：日本語出版者・発行元：一般社団法人日本アレルギー学会

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膵癌におけるタイト結合分子Claudin-18のPKC経路およびDNAメチル化を介した発現調節機構

伊東竜哉, 及能大輔, 山口洋志, 小島隆, 目黒誠, 今村将史, 木村康利, 高澤啓, 村田雅樹, 澤田典均, 平田公一

日本消化器病学会雑誌 108 ( 臨増大会 ) A902 - A902 2011年9月

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記述言語：日本語出版者・発行元：(一財)日本消化器病学会

医中誌

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膵切除標本を利用したヒト膵管上皮細胞培養系の確立と膵管上皮タイト結合蛋白解析

山口洋志, 小島隆, 伊東竜哉, 及能大輔, 木村康利, 今村将史, 永山稔, 澤田典均, 平田公一

日本外科学会雑誌 112 ( 臨増1-2 ) 350 - 350 2011年5月

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記述言語：日本語出版者・発行元：(一社)日本外科学会

医中誌

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上皮産生TSLPのヒト鼻粘膜における役割

亀倉隆太, 小島隆, 高野賢一, 黒瀬誠, 郷充, 澤田典均, 氷見徹夫

日本鼻科学会会誌 50 ( 1 ) 38 - 45 2011年4月

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記述言語：日本語出版者・発行元：(一社)日本鼻科学会

その他リンク:： https://search.jamas.or.jp/default/link?pub_year=2011&ichushi_jid=J01675&link_issn=&doc_id=20110822300008&doc_link_id=10.7248%2Fjjrhi.50.38&url=https%3A%2F%2Fdoi.org%2F10.7248%2Fjjrhi.50.38&type=J-STAGE&icon=https%3A%2F%2Fjk04.jamas.or.jp%2Ficon%2F00007_3.gif

医中誌

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卵巣癌細胞株におけるタイト結合分子claudin4に対するCPE作用条件についての検討

井上万梨絵, 田中敏, 染谷真行, 高澤啓, 村田雅樹, 小島隆, 斎藤豪, 澤田典均

日本病理学会会誌 100 ( 1 ) 459 - 459 2011年3月

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記述言語：日本語出版者・発行元：(一社)日本病理学会

医中誌

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膵癌細胞株及び正常膵管上皮細胞におけるタイト結合とPKCαとの関係

及能大輔, 小島隆, 伊東竜哉, 山田洋志, 辻脇光洋, 高澤啓, 村田雅樹, 田中敏, 澤田典均

日本病理学会会誌 100 ( 1 ) 319 - 319 2011年3月

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記述言語：日本語出版者・発行元：(一社)日本病理学会

医中誌

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培養ヒト膵管上皮細胞におけるtricellulin発現調節機構の解明 Caスイッチによる発現・局在変化を中心に

高澤啓, 小島隆, 及能大輔, 辻脇光洋, 村田雅樹, 田中敏, 澤田典均

日本病理学会会誌 100 ( 1 ) 318 - 318 2011年3月

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記述言語：日本語出版者・発行元：(一社)日本病理学会

医中誌

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Respiratory Syncytial Virus Infection and the Tight Junctions of Nasal Epithelial Cells 招待

Hiroyuki Tsutsumi, Takashi Kojima, Satoshi Hirakawa, Tomoyuki Masaki, Tamaki Okabayashi, Shinichi Yokota, Nobuhiro Fujii, Tetsuo Himi, Norimasa Sawada

RECENT ADVANCES IN TONSILS AND MUCOSAL BARRIERS OF THE UPPER AIRWAYS 72 153 - 156 2011年

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記述言語：英語掲載種別：記事・総説・解説・論説等（国際会議プロシーディングズ）

DOI： 10.1159/000324777

Web of Science

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Expression and Function of Tight Junctions in the Crypt Epithelium of Human Palatine Tonsils

Mitsuru Go, Takashi Kojima, Ken-ichi Takano, Makoto Kurose, Tsuyoshi Ohkuni, Tomoyuki Masaki, Ryuta Kamekura, Atsushi Kondo, Noriko Ogasawara, Tetsuo Himi, Norimasa Sawada

RECENT ADVANCES IN TONSILS AND MUCOSAL BARRIERS OF THE UPPER AIRWAYS 72 185 - 186 2011年

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記述言語：英語掲載種別：研究発表ペーパー・要旨（国際会議）

Web of Science

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MW1-5 鼻粘膜上皮におけるIL-33の役割(MW1 アレルギー性鼻炎・結膜炎研究の進歩,ミニワークショップ,第60回日本アレルギー学会秋季学術大会)

亀倉隆太, 高野賢一, 郷充, 小島隆, 澤田典均, 氷見徹夫

アレルギー 59 ( 9 ) 2010年10月

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記述言語：日本語出版者・発行元：一般社団法人日本アレルギー学会

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RSウイルス感染ヒト鼻粘膜上皮細胞におけるタイト結合の誘導

正木智之, 小島隆, 大國毅, 小笠原徳子, 岡林環樹, 澤田典均, 氷見徹夫

耳鼻咽喉科免疫アレルギー 28 ( 2 ) 81 - 82 2010年9月

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記述言語：日本語出版者・発行元：日本耳鼻咽喉科免疫アレルギー学会

医中誌

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膵癌細胞株におけるタイト結合蛋白claudin-4、-18発現調節機構の解析

伊東竜哉, 小島隆, 山口洋志, 木村康利, 永山稔, 今村将史, 澤田典均, 平田公一

日本消化器外科学会総会 65回 150 - 150 2010年7月

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記述言語：日本語出版者・発行元：(一社)日本消化器外科学会

医中誌

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ヒト鼻粘膜上皮細胞における新規タイト結合分子tricellulinの発現調節

大國毅, 小島隆, 小笠原徳子, 正木智之, 澤田典均, 氷見徹夫

日本鼻科学会会誌 49 ( 3 ) 425 - 425 2010年7月

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記述言語：日本語出版者・発行元：(一社)日本鼻科学会

医中誌

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What’s New in SURGERY FRONTIER 第65回消化器癌と細胞間接着 4)消化器癌とタイト結合・クローディン

伊東竜哉, 山口洋志, 小島隆, 澤田典均, 平田公一

Surg Front 17 ( 2 ) 158-161,106 2010年6月

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記述言語：日本語

J-GLOBAL

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Toll様受容体刺激によるヒト鼻粘膜上皮細胞タイト結合分子発現変化について

大國毅, 小島隆, 小笠原徳子, 正木智之, 澤田典均, 氷見徹夫

日本耳鼻咽喉科学会会報 113 ( 4 ) 405 - 405 2010年4月

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記述言語：日本語出版者・発行元：(一社)日本耳鼻咽喉科頭頸部外科学会

医中誌

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膵癌のタイト結合分子をターゲットとした新規治療法開発に向けての基礎的研究

伊東竜哉, 小島隆, 山口洋志, 木村康利, 永山稔, 今村将史, 秋月恵美, 澤田典均, 平田公一

日本外科学会雑誌 111 394 2010年3月

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記述言語：日本語

J-GLOBAL

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RSウイルス感染ヒト鼻粘膜上皮細胞におけるタイト結合の誘導

正木智之, 小島隆, 大國毅, 小笠原徳子, 氷見徹夫, 村田雅樹, 田中敏, 澤田典均

日本病理学会会誌 99 ( 1 ) 191 - 191 2010年3月

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記述言語：日本語出版者・発行元：(一社)日本病理学会

医中誌

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新規タイト結合蛋白tricellulinのJun N-terminal kinase(JNK)経路を介した発現調節機構の解明

小島隆, 村田雅樹, 田中敏, 澤田典均

日本病理学会会誌 99 ( 1 ) 225 - 225 2010年3月

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記述言語：日本語出版者・発行元：(一社)日本病理学会

医中誌

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鼻粘膜上皮細胞における自然免疫toll like receptorによるタイト結合分子発現調節

大國毅, 小島隆, 小笠原徳子, 正木智之, 澤田均典, 氷見徹夫

アレルギーの臨床 30 ( 1 ) 88 - 89 2010年1月

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記述言語：日本語出版者・発行元：(株)北隆館

医中誌

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新規培養ヒト正常膵管上皮細胞を用いたタイト結合蛋白claudin‐4を標的とした膵癌分子標的治療の基礎的研究

小島隆, 山口洋志, 伊東竜哉, 及能大輔, 平田公一, 澤田典均

日本臨床分子形態学会総会・学術集会講演プログラム・要旨集 42nd 42 2010年

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記述言語：日本語

J-GLOBAL

researchmap
膵癌細胞株のタイト結合におけるPKCalphaの役割

及能大輔, 小島隆, 伊東竜哉, 山口洋志, 平田公一, 澤田典均

日本臨床分子形態学会総会・学術集会講演プログラム・要旨集 42nd 102 2010年

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記述言語：日本語

J-GLOBAL

researchmap
ヒト鼻粘膜上皮細胞を用いたRSウイルス感染モデルの確立と上皮タイト結合への影響

正木智之, 小島隆, 大國毅, 小笠原徳子, 岡林環樹, 藤井暢弘, 堤裕幸, 澤田典均, 氷見徹夫

日本鼻科学会会誌 48 ( 3 ) 323 - 323 2009年8月

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記述言語：日本語出版者・発行元：(一社)日本鼻科学会

医中誌

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ヒト鼻粘膜の機能解析から見えてくること

氷見徹夫, 郷充, 近藤敦, 高野賢一, 正木智之, 小泉純一, 亀倉隆太, 大國毅, 小笠原徳子, 小島隆, 澤田典均

耳鼻咽喉科展望 52 ( 補冊1 ) 9 - 18 2009年8月

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記述言語：日本語出版者・発行元：耳鼻咽喉科展望会

医中誌

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ヒト膵管上皮細胞培養系の確立とタイト結合蛋白claudinを標的とした膵癌治療基礎研究

山口洋志, 小島隆, 伊東竜哉, 木村康利, 澤田典均, 平田公一

すい臓 24 ( 3 ) 372 2009年6月

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記述言語：日本語

J-GLOBAL

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疾患モデル動物による検討肝癌自然発症マウスでの知見--Cx32欠損マウスを用いて (肝癌--基礎・臨床研究のアップデート) -- (肝癌の発生・進展機序)

小島隆, 村田雅樹, 澤田典均

日本臨床 67 ( 0 ) 105 - 109 2009年5月

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記述言語：日本語出版者・発行元：日本臨床社

researchmap
ヒト鼻粘膜上皮細胞と樹状細胞のタイト結合蛋白はthymic stromal lymphopoietin(TSLP)によって誘導される

亀倉隆太, 小島隆, 小笠原徳子, 大國毅, 高野賢一, 郷充, 澤田典均, 氷見徹夫

日本耳鼻咽喉科学会会報 112 ( 4 ) 376 - 376 2009年4月

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記述言語：日本語出版者・発行元：(一社)日本耳鼻咽喉科頭頸部外科学会

医中誌

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膵癌細胞株のPKCシグナル異常におけるタイト結合蛋白の変化

伊東竜哉, 小島隆, 山口洋志, 村田雅樹, 田中敏, 千葉英樹, 平田公一, 澤田典均

日本病理学会会誌 98 ( 1 ) 255 2009年3月

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記述言語：日本語

J-GLOBAL

researchmap
核内受容体PPAR-γを介したヒト鼻粘膜におけるタイト結合の発現調節機構

小笠原徳子, 小島隆, 郷充, 亀倉隆太, 大國毅, 正木智之, 村田雅樹, 田中敏, 千葉英樹, 氷見徹夫, 澤田典均

日本病理学会会誌 98 ( 1 ) 323 - 323 2009年3月

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記述言語：日本語出版者・発行元：(一社)日本病理学会

医中誌

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核内受容体PPARγを介したヒト鼻粘膜上皮細胞, 樹状細胞のタイト結合の調節機構 : アレルギー性鼻炎の予防・治療のための基礎研究

小笠原徳子, 小島隆, 郷充, 亀倉隆太, 高野賢一, 大国毅, 正木智之, 澤田典均, 氷見徹夫

耳鼻咽喉科免疫アレルギー 27 ( 2 ) 82 - 83 2009年2月

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記述言語：日本語

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MS3-2 核内受容体PPAR-gammaを介したヒト鼻粘膜上皮細胞および樹状細胞のタイト結合の発現調節機構(抗原提示細胞,第58回日本アレルギー学会秋季学術大会)

小笠原徳子, 小島隆, 郷充, 亀倉隆太, 高野賢一, 大國毅, 澤田典均, 氷見徹夫

アレルギー 57 ( 9 ) 2008年10月

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記述言語：日本語出版者・発行元：一般社団法人日本アレルギー学会

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Drug Delivery System(DDS)としてのエアロゾルの将来性鼻粘膜を介した新たな治療戦略の開発と応用粘膜のバリアと抗原サンプリング鼻粘膜を介した新たな治療戦略にむけて

郷充, 小島隆, 亀倉隆太, 小笠原徳子, 小泉純一, 黒瀬誠, 高野賢一, 澤田典均, 氷見徹夫

耳鼻咽喉科展望 51 ( 補冊1 ) 32 - 38 2008年8月

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記述言語：日本語出版者・発行元：耳鼻咽喉科展望会

医中誌

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ヒト鼻粘膜上皮バリアにおけるPKCシグナルを介したタイト結合の調節機構

小島隆, 小泉純一, 小笠原徳子, 亀倉隆太, 黒瀬誠, 今野信宏, 郷充, 高野賢一, 氷見徹夫, 澤田典均

Inflammation and Regeneration 28 ( 4 ) 354 - 354 2008年7月

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記述言語：日本語出版者・発行元：(一社)日本炎症・再生医学会

医中誌

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培養ヒト膵管上皮細胞におけるタイト結合蛋白claudinの解析とその展望

山口洋志, 小島隆, 木村康利, 孫誠一, 今村将史, 永山稔, 信岡隆幸, 澤田典均, 平田公一

膵臓 23 ( 3 ) 374 - 374 2008年6月

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記述言語：日本語出版者・発行元：(一社)日本膵臓学会

医中誌

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DP-124-1 肝タイト結合蛋白claudin-2の発現低下は毛細胆管形成を抑制する(第108回日本外科学会定期学術集会)

孫誠一, 小島隆, 今村将史, 山口洋志, 村田雅樹, 澤田典均, 平田公一

日本外科学会雑誌 109 ( 2 ) 2008年4月

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記述言語：日本語出版者・発行元：一般社団法人日本外科学会

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培養ヒト膵管上皮細胞におけるタイト結合蛋白Claudin4の発現調節機構

山口洋志, 小島隆, 孫誠一, 村田雅樹, 田中敏, 千葉英樹, 木村康利, 平田公一, 澤田典均

日本病理学会会誌 97 ( 1 ) 256 - 256 2008年3月

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記述言語：日本語出版者・発行元：(一社)日本病理学会

医中誌

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What's New in SURGERY FRONTIER 細胞間接着装置と消化器癌タイト結合蛋白(occludin)と消化器癌

今村将史, 小島隆, 徳永祐一, 平田公一, 澤田典均

Surgery Frontier 15 ( 1 ) 70 - 74 2008年3月

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記述言語：日本語出版者・発行元：(株)メディカルレビュー社

医中誌

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アレルギー性鼻炎における鼻粘膜上皮バリアと免疫調節機構

氷見徹夫, 郷充, 高野賢一, 黒瀬誠, 小泉純一, 亀倉隆太, 小笠原徳子, 小島隆, 澤田典均

アレルギーの臨床 27 ( 13 ) 1038 - 1043 2007年12月

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記述言語：日本語出版者・発行元：(株)北隆館

医中誌

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ヒト鼻粘膜上皮における自然免疫に関与するタイト結合の調節機構

小泉純一, 小島隆, 播摩谷敦, 今野信宏, 黒瀬誠, 高野賢一, 亀倉隆太, 郷充, 澤田典均, 氷見徹夫

耳鼻咽喉科免疫アレルギー 25 ( 2 ) 65 - 66 2007年9月

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記述言語：日本語出版者・発行元：日本耳鼻咽喉科免疫アレルギー学会

その他リンク:： https://search.jamas.or.jp/default/link?pub_year=2007&ichushi_jid=J01987&link_issn=&doc_id=20071011340019&doc_link_id=%2Fch6menek%2F2007%2F002502%2F019%2F0065-0066%26dl%3D0&url=https%3A%2F%2Fwww.medicalonline.jp%2Fjamas.php%3FGoodsID%3D%2Fch6menek%2F2007%2F002502%2F019%2F0065-0066%26dl%3D0&type=MedicalOnline&icon=https%3A%2F%2Fjk04.jamas.or.jp%2Ficon%2F00004_2.gif

医中誌

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アレルギー性鼻炎におけるThymic stromal lymphopoietin(TSLP)の発現と上皮バリア機能への影響

亀倉隆太, 小島隆, 黒瀬誠, 小泉純一, 高野賢一, 今野信宏, 播摩谷敦, 郷充, 澤田典均, 氷見徹夫

耳鼻咽喉科免疫アレルギー 25 ( 2 ) 63 - 64 2007年9月

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記述言語：日本語出版者・発行元：日本耳鼻咽喉科免疫アレルギー学会

その他リンク:： https://search.jamas.or.jp/default/link?pub_year=2007&ichushi_jid=J01987&link_issn=&doc_id=20071011340018&doc_link_id=%2Fch6menek%2F2007%2F002502%2F018%2F0063-0064%26dl%3D0&url=https%3A%2F%2Fwww.medicalonline.jp%2Fjamas.php%3FGoodsID%3D%2Fch6menek%2F2007%2F002502%2F018%2F0063-0064%26dl%3D0&type=MedicalOnline&icon=https%3A%2F%2Fjk04.jamas.or.jp%2Ficon%2F00004_2.gif

医中誌

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ヒト鼻粘膜上皮バリアにおけるPKCシグナルを介したタイト結合の調節機構

小泉純一, 小島隆, 黒瀬誠, 亀倉隆太, 小笠原徳子, 今野信宏, 郷充, 澤田典均, 氷見徹夫

日本鼻科学会会誌 46 ( 3 ) 263 - 263 2007年8月

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記述言語：日本語出版者・発行元：(一社)日本鼻科学会

医中誌

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【肝小葉ゾーンからみた肝病態と臨床】肝小葉ゾーンとその解剖学的、機能的意義肝細胞タイト結合、claudinと肝小葉

小島隆, 村田雅樹, 澤田典均

肝胆膵 55 ( 1 ) 45 - 54 2007年7月

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記述言語：日本語出版者・発行元：(株)アークメディア

医中誌

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テロメラーゼ遺伝子導入培養ヒト鼻粘膜上皮細胞のタイト結合の発現と機能

小島隆, 黒瀬誠, 亀倉隆太, 小泉純一, 小笠原徳子, 氷見徹夫, 澤田典均

Inflammation and Regeneration 27 ( 4 ) 439 - 439 2007年7月

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記述言語：日本語出版者・発行元：(一社)日本炎症・再生医学会

医中誌

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黄疸時におけるタイト結合蛋白claudin-2の役割

今村将史, 小島隆, 孫誠一, 木村康利, 澤田典均, 平田公一

日本外科学会雑誌 108 ( 臨増2 ) 197 - 197 2007年3月

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記述言語：日本語出版者・発行元：(一社)日本外科学会

医中誌

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EVS9-1 アレルギー性鼻炎における鼻粘膜上皮バリアと抗原認識・提示機構(イブニングシンポジウム9 鼻アレルギー-病態解明と治療の進歩-,第56回日本アレルギー学会秋季学術大会)

氷見徹夫, 高野賢一, 黒瀬誠, 小泉純一, 亀倉隆太, 小島隆, 澤田典均

アレルギー 55 ( 8 ) 2006年9月

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記述言語：日本語出版者・発行元：一般社団法人日本アレルギー学会

researchmap
in vivoおよびin vitroにおけるヒト鼻粘膜上皮細胞のM様細胞とタイト結合

小泉純一, 小島隆, 黒瀬誠, 高野賢一, 亀倉隆太, 澤田典均, 氷見徹夫

耳鼻咽喉科免疫アレルギー 24 ( 2 ) 179 - 179 2006年9月

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記述言語：日本語出版者・発行元：日本耳鼻咽喉科免疫アレルギー学会

医中誌

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タイト結合による上皮細胞極性維持にはoccludinの細胞外第2ループが重要である

徳永祐一, 小島隆, 飛岡弘敏, 村田雅樹, 小山内誠, 千葉英樹, 澤田典均

日本癌学会総会記事 65回 242 - 242 2006年9月

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記述言語：日本語出版者・発行元：(一社)日本癌学会

医中誌

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肝病態と細胞接着分子の新知見黄疸とタイト結合蛋白claudin

小島隆, 今村将史, 孫誠一, 村田雅樹, 平田公一, 澤田典均

Surgery Frontier 13 ( 2 ) 176 - 180 2006年6月

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記述言語：日本語出版者・発行元：(株)メディカルレビュー社

医中誌

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病態発生とタイト結合とギャップ結合の役割黄疸と血液胆汁関門

小島隆, 村田雅樹, 小山内誠, 千葉英樹, 澤田典均

日本病理学会会誌 95 ( 1 ) 155 - 155 2006年4月

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記述言語：日本語出版者・発行元：(一社)日本病理学会

医中誌

researchmap
肝細胞のバリア機能におけるタイト結合蛋白claudin-2の役割

今村将史, 小島隆, 孫誠一, 村田雅樹, 小山内誠, 千葉英樹, 平田公一, 澤田典均

日本病理学会会誌 95 ( 1 ) 191 - 191 2006年4月

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記述言語：日本語出版者・発行元：(一社)日本病理学会

医中誌

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The significance of interferon-gamma-triggered internalization of tight-junction proteins in inflammatory bowel disease.

Hideki Chiba, Takashi Kojima, Makoto Osanai, Norimasa Sawada

Science's STKE : signal transduction knowledge environment 2006 ( 316 ) pe1 2006年

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記述言語：英語掲載種別：書評論文，書評，文献紹介等

DOI： 10.1126/stke.3162006pe1

PubMed

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ヒトアデノイドにおける上皮内抗原提示細胞の分布と上皮タイト結合との関係

高野賢一, 小島隆, 郷充, 新谷朋子, 澤田均典, 氷見徹夫

耳鼻咽喉科免疫アレルギー 23 ( 2 ) 158 - 159 2005年9月

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記述言語：日本語出版者・発行元：日本耳鼻咽喉科免疫アレルギー学会

医中誌

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タイト結合蛋白occludinは肝細胞において生存シグナルの伝達に重要な役割を有する

村田雅樹, 小島隆, 高野賢一, 畠山尚子, 小山内誠, 千葉英樹, 澤田典均

日本癌学会総会記事 64回 368 - 368 2005年9月

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記述言語：日本語出版者・発行元：(一社)日本癌学会

医中誌

researchmap
CEAおよびDPP-IV(CD26)の局在はタイト結合蛋白occludinに依存する(Localization of carcinoembryonic antigen (CEA) and dipeptidyl peptidase IV (CD26) depend on tight junction protein occludin)

徳永祐一, 小島隆, 飛岡弘敏, 村田雅樹, 高野賢一, 千葉英樹, 澤田典均

日本癌学会総会記事 64回 166 - 166 2005年9月

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記述言語：英語出版者・発行元：(一社)日本癌学会

医中誌

researchmap
ヒトアデノイド上皮における抗原提示細胞の分布とタイト結合の発現

小泉純一, 小島隆, 高野賢一, 黒瀬誠, 澤田典均, 氷見徹夫

口腔・咽頭科 18 ( 1 ) 167 - 167 2005年8月

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記述言語：日本語出版者・発行元：日本口腔・咽頭科学会

医中誌

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鼻科領域の炎症研究の新しい展開ヒト鼻粘膜におけるタイト結合による上皮バリアと抗原提示細胞

高野賢一, 小島隆, 澤田典均, 氷見徹夫

日本鼻科学会会誌 44 ( 3 ) 185 - 185 2005年8月

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記述言語：日本語出版者・発行元：(一社)日本鼻科学会

医中誌

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マウス骨芽細胞におけるIGF-1によるタイト結合蛋白およびギャップ結合蛋白の変化

畠山尚子, 射場浩介, 小島隆, 高田潤一, 澤田典均, 山下敏彦

日本整形外科学会雑誌 79 ( 8 ) S784 - S784 2005年8月

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記述言語：日本語出版者・発行元：(公社)日本整形外科学会

医中誌

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マウス骨芽細胞におけるIGF-1によるタイト結合蛋白およびギャップ結合蛋白の変化

畠山尚子, 射場浩介, 小島隆, 高田潤一, 澤田典均, 山下敏彦

日本骨代謝学会学術集会プログラム抄録集 23回 270 - 270 2005年6月

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記述言語：日本語出版者・発行元：(一社)日本骨代謝学会

医中誌

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Knock down of Cx32 expression leads to alteration of claudins expression through activated MAP-kinase in primary cultures of rat hepatocytes

Takashi Kojima, Ken-ichi Takano, Masaki Murata, Masafumi Imamura, Hideki Chiba, Norimasa Sawada

CELL STRUCTURE AND FUNCTION 30 89 - 89 2005年6月

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記述言語：英語掲載種別：研究発表ペーパー・要旨（国際会議）

Web of Science

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Localization of apical membrane markers carcinoembryonic antigen (CEA) and dipeptidyl peptidase IV (CD26) depend on the expression of tight junction protein occludin in a polarized human intestinal epithelial cell line T84

Yuichi Tokunaga, Takashi Kojima, Hirotoshi Tobioka, Masaki Murata, Ken-ichi Takano, Hideki Chiba, Norimasa Sawada

CELL STRUCTURE AND FUNCTION 30 88 - 88 2005年6月

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記述言語：英語掲載種別：研究発表ペーパー・要旨（国際会議）

Web of Science

researchmap
Glyceraldehyde-derived advanced glycation end-products preferentially induce VEGF expression and reduce GDNF expression in human astrocytes

H Miyajima, M Osanai, H Chiba, N Nishikiori, T Kojima, K Ohtsuka, N Sawada

BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS 330 ( 2 ) 361 - 366 2005年5月

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記述言語：英語

DOI： 10.1016/j.bbrc.2005.03.001

PubMed

Web of Science

researchmap
p38 MAP-kinase regulates function of gap and tight junctions during regeneration of rat hepatocytes

T Yamamoto, T Kojima, M Murata, K Takano, M Go, N Hatakeyama, H Chiba, N Sawada

JOURNAL OF HEPATOLOGY 42 ( 5 ) 707 - 718 2005年5月

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記述言語：英語

DOI： 10.1016/j.jhep.2004.12.033

Web of Science

researchmap
HLA-DR- and CD11c-positive dendritic cells penetrate beyond well-developed epithelial tight junctions in human nasal mucosa of allergic rhinitis

K Takano, T Kojima, M Go, M Murata, S Ichimiya, T Himi, N Sawada

JOURNAL OF HISTOCHEMISTRY & CYTOCHEMISTRY 53 ( 5 ) 611 - 619 2005年5月

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記述言語：英語

DOI： 10.1369/4A6539.2005

Web of Science

researchmap
ヒトアデノイドにおける上皮内抗原提示細胞の分布と上皮タイト結合との関係

高野賢一, 小島隆, 郷充, 村田雅樹, 千葉英樹, 氷見徹夫, 澤田典均

日本病理学会会誌 94 ( 1 ) 376 - 376 2005年3月

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記述言語：日本語出版者・発行元：(一社)日本病理学会

医中誌

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骨芽細胞の分化過程におけるタイト結合蛋白の発現とその機能について

畠山尚子, 小島隆, 村田雅樹, 高野賢一, 千葉英樹, 澤田典均

日本病理学会会誌 94 ( 1 ) 277 - 277 2005年3月

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記述言語：日本語出版者・発行元：(一社)日本病理学会

医中誌

researchmap
タイト結合蛋白occludinは生存シグナルの伝達に重要な役割を有する

村田雅樹, 小島隆, 高野賢一, 畠山尚子, 山本敏誠, 千葉英樹, 澤田典均

日本病理学会会誌 94 ( 1 ) 348 - 348 2005年3月

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記述言語：日本語出版者・発行元：(一社)日本病理学会

医中誌

researchmap
Activation of p21 (CIP1/WAF1) gene expression and inhibition of cell proliferation by overexpression of hepatocyte nuclear factor-4 alpha

H Chiba, T Itoh, S Satohisa, N Sakai, H Noguchi, M Osanai, T Kojima, N Sawada

EXPERIMENTAL CELL RESEARCH 302 ( 1 ) 11 - 21 2005年1月

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記述言語：英語

DOI： 10.1016/Jj.yexer.2004.08.014

PubMed

Web of Science

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Expression and function of tight junctions in the crypt epithelium of human palatine tonsils

M Go, T Kojima, K Takano, M Murata, S Ichimiya, H Tsubota, T Himi, N Sawada

JOURNAL OF HISTOCHEMISTRY & CYTOCHEMISTRY 52 ( 12 ) 1627 - 1638 2004年12月

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記述言語：英語

DOI： 10.1369/jhc.4A6339.2004

Web of Science

researchmap
Oncogenic Raf-1 regulates epithelial to mesenchymal transition via distinct signal transduction pathways in an immortalized mouse hepatic cell line

MD Lan, T Kojima, M Osanai, H Chiba, N Sawada

CARCINOGENESIS 25 ( 12 ) 2385 - 2395 2004年12月

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記述言語：英語

DOI： 10.1093/carcin/bgh248

Web of Science

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IL-1 beta regulates expression of Cx32, occludin, and claudin-2 of rat hepatocytes via distinct signal transduction pathways

T Yamamoto, T Kojima, M Murata, K Takano, M Go, H Chiba, N Sawada

EXPERIMENTAL CELL RESEARCH 299 ( 2 ) 427 - 441 2004年10月

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記述言語：英語

DOI： 10.1016/j.yexcr.2004.06.011

PubMed

Web of Science

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Connexin26 によるタイト結合機能の制御 : 難聴解析モデルとしてのヒト気管支上皮細胞株の応用

郷充, 小島隆, 高野賢一, 澤田典均, 氷見徹夫

Otology Japan 14 ( 4 ) 2004年9月

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記述言語：日本語

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生体防御におけるヒト扁桃上皮のバリア機能の調節機構の解析

郷充, 小島隆, 高野賢一, 坪田大, 澤田典均, 氷見徹夫

口腔・咽頭科 = Stomato-pharyngology 17 ( 1 ) 2004年8月

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記述言語：日本語

DOI： 10.14821/stomatopharyngology1989.17.1_67

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骨芽細胞の分化過程におけるタイト結合蛋白の発現とその機能について

畠山尚子, 射場浩介, 小島隆, 高田潤一, 澤田典均, 山下敏彦

日本整形外科学会雑誌 78 ( 8 ) S878 - S878 2004年8月

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記述言語：日本語出版者・発行元：(公社)日本整形外科学会

医中誌

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ギャップ結合とタイト結合 : 形態学的関係から機能的関係へ

小島隆, 村田雅樹, 澤田典均

顕微鏡 39 ( 2 ) 110 - 115 2004年7月

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記述言語：日本語出版者・発行元：公益社団法人日本顕微鏡学会

DOI： 10.11410/kenbikyo2004.39.110

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Expression profiles and functional implications of p53-like transcription factors in thymic epithelial cell subtypes

T Kikuchi, S Ichimiya, T Kojima, L Crisa, S Koshiba, A Tonooka, N Kondo, PT van der Saag, S Yokoyama, N Sato

INTERNATIONAL IMMUNOLOGY 16 ( 6 ) 831 - 841 2004年6月

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記述言語：英語

DOI： 10.1093/intimm/dxh087

PubMed

Web of Science

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p38 MAP-kinase regulates function of gap and tight junctions during regeneration of rat hepatocytes

Takashi Kojima, Toshinobu Yamamoto, Masaki Murata, Ken-ichi Takano, Mitsuru Go, Hideki Chiba, Norimasa Sawada

CELL STRUCTURE AND FUNCTION 29 49 - 49 2004年5月

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記述言語：英語掲載種別：研究発表ペーパー・要旨（国際会議）

Web of Science

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ヒト鼻粘膜上皮及び咽頭扁桃上皮おけるタイト結合関連蛋白の発現とバリア機能

高野賢一, 小島隆, 郷充, 村田雅樹, 千葉英樹, 氷見徹夫, 澤田典均

日本病理学会会誌 93 ( 1 ) 369 - 369 2004年5月

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記述言語：日本語出版者・発行元：(一社)日本病理学会

医中誌

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The sinaling transduction pathways of TGF-beta plus EGF induced EMT in primary cultures of adult rat hepatocytes

Ken-ichi Takano, Takashi Kojima, Mitsuru Go, Masaki Murata, Hideki Chiba, Norimasa Sawada

CELL STRUCTURE AND FUNCTION 29 48 - 48 2004年5月

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記述言語：英語掲載種別：研究発表ペーパー・要旨（国際会議）

Web of Science

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Is occludin transducer for survival signal?

Masaki Murata, Takashi Kojima, Toshinobu Yamamoto, Kenichi Takano, Mitsuru Go, Hideki Chiba, Norimasa Sawada

CELL STRUCTURE AND FUNCTION 29 49 - 49 2004年5月

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記述言語：英語掲載種別：研究発表ペーパー・要旨（国際会議）

Web of Science

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Thr(203) of claudin-1, a putative phosphorylation site for MAP kinase, is required to promote the barrier function of tight junctions

M Fujibe, H Chiba, T Kojima, T Soma, T Wada, T Yamashita, N Sawada

EXPERIMENTAL CELL RESEARCH 295 ( 1 ) 36 - 47 2004年4月

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記述言語：英語

DOI： 10.1016/j.yexcr.2003.12.014

PubMed

Web of Science

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Inhibition of MAP kinase activity moderates changes in expression and function of Cx32 but not claudin-1 during DNA synthesis in primary cultures of rat hepatocytes

Takashi Kojima, Toshinobu Yamamoto, Mengdong Lan, Masaki Murata, Ken-Ichi Takano, Mitsuru Go, Shingo Ichimiya, Hideki Chiba, Norimasa Sawada

Medical Electron Microscopy 37 ( 2 ) 101 - 113 2004年

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記述言語：英語出版者・発行元：Springer Japan

DOI： 10.1007/s00795-003-0239-7

PubMed

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Thr(207) of claudin-5 is involved in size-selective loosening of the endothelial barrier by cyclic AMP.

Exp Cell Res 15 201 - 12 2004年

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Tight junction protein MAGI-1 is up-regulated by transfection with connexin 32 in an immortalized mouse hepatic cell line: cDNA microarray analysis.

Cell Tissue Res 19 0-0 2004年

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Cyclic AMP induces phosphorylation of claudin-5 immunoprecipitates and expression of claudin-5 gene in blood-brain-barrier endothelial cells via protein kinase A-dependent and -independent pathways

T Ishizaki, H Chiba, T Kojima, M Fujibe, T Soma, H Miyajima, K Nagasawa, Wada, I, N Sawada

EXPERIMENTAL CELL RESEARCH 290 ( 2 ) 275 - 288 2003年11月

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記述言語：英語

DOI： 10.1016/S0014-4827(03)00354-9

PubMed

Web of Science

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Regulation of the blood-biliary barrier: Interaction between gap and tight junctions in hepatocytes

Takashi Kojima, Toshinobu Yamamoto, Masaki Murata, Hideki Chiba, Yasuo Kokai, Norimasa Sawada

Medical Electron Microscopy 36 ( 3 ) 157 - 164 2003年9月

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記述言語：英語掲載種別：書評論文，書評，文献紹介等

DOI： 10.1007/s00795-003-0220-5

PubMed

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Tight junctions and human diseases

Norimasa Sawada, Masaki Murata, Keisuke Kikuchi, Makoto Osanai, Hirotoshi Tobioka, Takashi Kojima, Hideki Chiba

Medical Electron Microscopy 36 ( 3 ) 147 - 156 2003年9月

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記述言語：英語掲載種別：書評論文，書評，文献紹介等

DOI： 10.1007/s00795-003-0219-y

PubMed

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Role of the p38 MAP-kinase signaling pathway for Cx32 and claudin-1 in the rat liver

T Kojima, T Yamamoto, M Murata, M Lan, KI Takano, M Go, S Ichimiya, H Chiba, N Sawada

CELL COMMUNICATION AND ADHESION 10 ( 4-6 ) 437 - 443 2003年7月

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記述言語：英語

DOI： 10.1080/15419060390263047

Web of Science

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Hepatocyte nuclear factor (HNF)-4 alpha triggers formation of functional tight junctions and establishment of polarized epithelial morphology in F9 embryonal carcinoma cells

H Chiba, T Gotoh, T Kojima, S Satohisa, K Kikuchi, M Osanai, N Sawada

EXPERIMENTAL CELL RESEARCH 286 ( 2 ) 288 - 297 2003年6月

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記述言語：英語

DOI： 10.1016/S0014-4827(03)00116-2

PubMed

Web of Science

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IL-1βによる急性期反応時の肝ギャップ及びタイト結合の変化はMAP-,p38MAP-及びPI3-kinase経路を介して制御されている

山本敏誠, 小島隆, 高野賢一, 村田雅樹, 郷充, 千葉英樹, 小海康夫, 澤田典均

日本細胞生物学会大会講演要旨集 56回 32 - 32 2003年5月

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記述言語：日本語出版者・発行元：(一社)日本細胞生物学会

医中誌

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高カリウム培地とouabainによるヒト気管支上皮細胞(Calu-3)のタイト結合の変化

郷充, 小島隆, 村田雅樹, 高野賢一, 山本敏誠, 千葉英樹, 澤田典均

日本細胞生物学会大会講演要旨集 56回 34 - 34 2003年5月

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記述言語：日本語出版者・発行元：(一社)日本細胞生物学会

医中誌

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肝細胞におけるコネキシン32によるタイト結合誘導のメカニズム

小島隆, 村田雅樹, 山本敏誠, 郷充, 高野賢一, 千葉英樹, 澤田典均

日本細胞生物学会大会講演要旨集 56回 33 - 33 2003年5月

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記述言語：日本語出版者・発行元：(一社)日本細胞生物学会

医中誌

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肝細胞のタイト結合における膜貫通タイト結合蛋白occludin分子の役割

村田雅樹, 小島隆, 山本敏誠, 高野賢一, 郷充, 千葉英樹, 小海康夫, 澤田典均

日本細胞生物学会大会講演要旨集 56回 33 - 33 2003年5月

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記述言語：日本語出版者・発行元：(一社)日本細胞生物学会

医中誌

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細胞間の接着とシグナル Hepatocyte nuclear factor(HNF)-4αはタイト結合分子の発現を制御し,上皮の分化と極性形成を誘導する

千葉英樹, 郷久晴朗, 小島隆, 菊地慶介, 小山内誠, 澤田典均

日本細胞生物学会大会講演要旨集 56回 18 - 18 2003年5月

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記述言語：日本語出版者・発行元：(一社)日本細胞生物学会

医中誌

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ストレス応答MAPキナーゼ経路を介した肝細胞のギャップ及びタイト結合の発現調節機構

小島隆, 山本敏誠, 村田雅樹, 神原由季, 小海康夫, 千葉英樹, 澤田典均

日本病理学会会誌 92 ( 1 ) 336 - 336 2003年4月

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記述言語：日本語出版者・発行元：(一社)日本病理学会

医中誌

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"すきま"の細胞生物学細胞間接着装置タイト結合とヒト疾患

澤田典均, 小島隆, 飛岡弘敏, 小海康夫, 千葉英樹

札幌医学雑誌 72 ( 1～2 ) 1 - 7 2003年4月

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記述言語：日本語出版者・発行元：札幌医科大学

その他リンク:： https://search.jamas.or.jp/default/link?pub_year=2003&ichushi_jid=J00522&link_issn=&doc_id=20030625280001&doc_link_id=https%3A%2F%2Fsapmed.repo.nii.ac.jp%2Frecords%2F14500&url=https%3A%2F%2Fsapmed.repo.nii.ac.jp%2Frecords%2F14500&type=%E6%9C%AD%E5%B9%8C%E5%8C%BB%E7%A7%91%E5%A4%A7%E5%AD%A6%EF%BC%9A%E6%9C%AD%E5%B9%8C%E5%8C%BB%E7%A7%91%E5%A4%A7%E5%AD%A6%E5%AD%A6%E8%A1%93%E6%A9%9F%E9%96%A2%E3%83%AA%E3%83%9D%E3%82%B8%E3%83%88%E3%83%AA_ikor&icon=https%3A%2F%2Fjk04.jamas.or.jp%2Ficon%2F80183_3.gif

医中誌

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肝細胞のタイト結合におけるoccludinの役割

村田雅樹, 小島隆, 山本敏誠, 千葉英樹, 小海康夫, 澤田典均

日本病理学会会誌 92 ( 1 ) 335 - 335 2003年4月

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記述言語：日本語出版者・発行元：(一社)日本病理学会

医中誌

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Epigenetic inactivation of CHFR and sensitivity to microtubule inhibitors in gastric cancer.

Cancer Res 63 8606 - 13 2003年

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TGF-beta/Smadsシグナルによる肝細胞のギャップ及びタイト結合の変化

小島隆, 山本敏誠, 小海康夫, 千葉英樹, 澤田典均

日本癌学会総会記事 61回 135 - 135 2002年10月

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記述言語：日本語出版者・発行元：(一社)日本癌学会

医中誌

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IL-1βは肝細胞のギャップ及びタイト結合の発現を相反的に調節している

山本敏誠, 小島隆, 小海康夫, 千葉英樹, 澤田典均

日本癌学会総会記事 61回 134 - 134 2002年10月

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記述言語：日本語出版者・発行元：(一社)日本癌学会

医中誌

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Cx32 formation and/or Cx32-mediated intercellular communication induces expression and function of tight junctions in hepatocytic cell line

T Kojima, DC Spray, Y Kokai, H Chiba, Y Mochizuki, N Sawada

EXPERIMENTAL CELL RESEARCH 276 ( 1 ) 40 - 51 2002年5月

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記述言語：英語

DOI： 10.1006/excr.2002.5511

PubMed

Web of Science

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Hepatocyte nuclear factor (HNF)-4 alpha induces expression of endothelial Fas ligand (FasL) to prevent cancer cell transmigration: A novel defense mechanism of endothelium against cancer metastasis

M Osanai, H Chiba, T Kojima, M Fujibe, K Kuwahara, H Kimura, M Satoh, N Sawada

JAPANESE JOURNAL OF CANCER RESEARCH 93 ( 5 ) 532 - 541 2002年5月

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記述言語：英語

Web of Science

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p73 is expressed in human thymic epithelial cells

S Ichimiya, T Kojima, H Momota, N Kondo, T Ozaki, A Nakagawara, ML Toribio, M Imamura, N Sato

JOURNAL OF HISTOCHEMISTRY & CYTOCHEMISTRY 50 ( 4 ) 455 - 462 2002年4月

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記述言語：英語

Web of Science

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The p53 family member genes are involved in the notch signal pathway

Y Sasaki, S Ishida, Morimoto, I, T Yamashita, T Kojima, C Kihara, T Tanaka, K Imai, Y Nakamura, T Tokino

JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY 277 ( 1 ) 719 - 724 2002年1月

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記述言語：英語

DOI： 10.1074/jbc.M108080200

PubMed

Web of Science

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Growth-suppressive function of human connexin32 in a conditional immortalized mouse hepatocyte cell line

T Kojima, M Srinivas, A Fort, M Urban, GH Lee, N Sawada, DC Spray

IN VITRO CELLULAR & DEVELOPMENTAL BIOLOGY-ANIMAL 37 ( 9 ) 589 - 598 2001年10月

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記述言語：英語

DOI： 10.1290/1071-2690(2001)037<0589:GSFOHC>2.0.CO;2

Web of Science

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Gap junction expression and cell proliferation in differentiating cultures of Cx43 KO mouse hepatocytes

T Kojima, A Fort, MY Tao, M Yamamoto, DC Spray

AMERICAN JOURNAL OF PHYSIOLOGY-GASTROINTESTINAL AND LIVER PHYSIOLOGY 281 ( 4 ) G1004 - G1013 2001年10月

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記述言語：英語

Web of Science

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Global ischemia-induced increases in the gap junctional proteins connexin 32 (Cx32) and Cx36 in hippocampus and enhanced vulnerability of Cx32 knock-out mice

K Oguro, T Jover, H Tanaka, Y Lin, T Kojima, N Oguro, SY Grooms, MVL Bennett, RS Zukin

JOURNAL OF NEUROSCIENCE 21 ( 19 ) 7534 - 7542 2001年10月

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記述言語：英語

Web of Science

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肝細胞のギャップ及びタイト結合の発現調節におけるp38MAP-kinase pathwayの関与

小島隆, 小海康夫, 千葉英樹, 澤田典均

日本癌学会総会記事 60回 93 - 93 2001年9月

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記述言語：日本語出版者・発行元：(一社)日本癌学会

医中誌

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初代培養ラット肝細胞のギャップ及びタイト結合の発現調節に対するMAP kinase及びIP3 kinaseの抑制物質の影響

小島隆, 小海康夫, 千葉英樹, 桑原和英, 澤田典均

日本細胞生物学会大会講演要旨集 54回 94 - 94 2001年5月

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記述言語：日本語出版者・発行元：(一社)日本細胞生物学会

医中誌

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Occludin and claudin-1 concentrate in the midbody of immortalized mouse hepatocytes during cell division

T Kojima, Y Kokai, H Chiba, M Osanai, K Kuwahara, M Mori, Y Mochizuki, N Sawada

JOURNAL OF HISTOCHEMISTRY & CYTOCHEMISTRY 49 ( 3 ) 333 - 339 2001年3月

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記述言語：英語

Web of Science

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Cx32 but not Cx26 is associated with tight junctions in primary cultures of rat hepatocytes

T Kojima, Y Kokai, H Chiba, M Yamamoto, Y Mochizuki, N Sawada

EXPERIMENTAL CELL RESEARCH 263 ( 2 ) 193 - 201 2001年2月

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記述言語：英語

DOI： 10.1006/excr.2000.5103

PubMed

Web of Science

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慢性肝炎から肝癌へ：その分子生物学機序

日本臨床 59 89 - 94 2001年

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A close relation of occludin to actin cytoskeleton in endothelial cells

Cell struct. Funct 26 101 - 108 2001年

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Gap and tight junctions in liver: composition, regulation and function

In The Liver: Biology and Pathobiology, 4th ed 2001年

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[Development of hepatocellular carcinoma during chronic hepatitis]

Nippon Rinsho. 59 89 - 94 2001年

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Occludin regulates actin cytoskeleton in endothelial cells.

Cell Struct Funct 26 ( 2 ) 109 - 116 2001年

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DOI： 10.1247/csf.26.109

PubMed

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ギャップ結合と細胞分化：ギャップ結合蛋白（Cx32）によるタイト結合の誘導およびアクチン構築の変化

肝サイトスケルトン研究会誌 11 17 - 22 2001年

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Cx32 formation and/or Cx32 mediated intercellular communication induce tight junctions in hepatocytes

T Kojima, Y Kokai, H Chiba, M Yamamoto, D Spray, Y Mochizuki, N Sawada

MOLECULAR BIOLOGY OF THE CELL 11 330A - 330A 2000年12月

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記述言語：英語掲載種別：研究発表ペーパー・要旨（国際会議）

Web of Science

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ギャップ結合と細胞分化ギャップ結合によるタイト結合の誘導

小島隆, 千葉英樹, 小海康夫, 望月洋一, 澤田典均

日本癌学会総会記事 59回 36 - 36 2000年9月

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記述言語：日本語出版者・発行元：(一社)日本癌学会

医中誌

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ギャップ結合とタイト結合の形成過程における相互関係

山本正夫, 小島隆

日本臨床電子顕微鏡学会誌 33 ( 増刊 ) S81 - S81 2000年8月

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記述言語：日本語出版者・発行元：日本臨床分子形態学会

医中誌

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培養肝細胞におけるギャップ結合蛋白(C×32)によるタイト結合の誘導

小島隆, 望月洋一, 澤田典均, 小海康夫, 千葉英樹

日本病理学会会誌 89 ( 1 ) 174 - 174 2000年3月

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記述言語：日本語出版者・発行元：(一社)日本病理学会

医中誌

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Uncoupling of gate and fence functions of MDCK cells by the actin depolymerizing reagent mycalolide B

Exp. Cell Res 257 ( 2 ) 238 - 244 2000年

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DOI： 10.1006/excr.2000.4887

PubMed

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"Negative" physiology: What connexin-deficient mice reveal about the functional roles of individual gap junction proteins

DC Spray, T Kojima, E Scemes, SO Suadicani, Y Gao, S Zhao, A Fort

GAP JUNCTIONS 49 509 - 533 2000年

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記述言語：英語掲載種別：書評論文，書評，文献紹介等

DOI： 10.1016/S0070-2161(08)61027-8

Web of Science

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Induction of tight junctions in human connexin 32 (hCx32)-transfected mouse hepatocytes: Connexin 32 interacts with occludin

T Kojima, N Sawada, H Chiba, Y Kokai, M Yamamoto, M Urban, GH Lee, EL Hertzberg, Y Mochizuki, DC Spray

BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS 266 ( 1 ) 222 - 229 1999年12月

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記述言語：英語

DOI： 10.1006/bbrc.1999.1778

PubMed

Web of Science

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Knockdown of AMPA receptor GluR2 expression causes delayed neurodegeneration and increases damage by sublethal ischemia in hippocampal CA1 and CA3 neurons

K Oguro, N Oguro, T Kojima, SY Grooms, A Calderone, Zheng, X, MVL Bennett, RS Zukin

JOURNAL OF NEUROSCIENCE 19 ( 21 ) 9218 - 9227 1999年11月

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記述言語：英語

Web of Science

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Functional properties of channels formed by the neuronal gap junction protein connexin36

M Srinivas, R Rozental, T Kojima, R Dermietzel, M Mehler, DF Condorelli, JA Kessler, DC Spray

JOURNAL OF NEUROSCIENCE 19 ( 22 ) 9848 - 9855 1999年11月

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記述言語：英語

Web of Science

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肝ギャップ結合蛋白(Cx32)によるタイト結合の誘導

小島隆, 澤田典均, 森道夫, 望月洋一

日本臨床電子顕微鏡学会誌 32 ( 増刊 ) S110 - S110 1999年10月

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記述言語：日本語出版者・発行元：日本臨床分子形態学会

医中誌

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Disruption of circumferential actin filament causes disappearance of occludin from the cell borders of rat hepatocytes in primary culture without distinct changes of tight junction strands

T Kojima, N Sawada, M Yamamoto, Y Kokai, M Mori, Y Mochizuki

CELL STRUCTURE AND FUNCTION 24 ( 1 ) 11 - 17 1999年2月

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記述言語：英語

DOI： 10.1247/csf.24.11

PubMed

Web of Science

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細胞接着装置タイト結合とギャップ結合の機能測定法

新培養細胞実験法 1999年

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Spontaneous appearance of circular actin bands in cultured hepatocytes of adult rats

MINAMITSUJI-MOCHIZUKI Chihiro, MITAKA Toshihiro, KOJIMA Takashi, NIITSU Yoshiro, MOCHIZUKI Yohichi

Medical electron microscopy : official journal of the Clinical Electron Microscopy Society of Japan 32 ( 2 ) 114 - 121 1999年

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記述言語：英語

DOI： 10.1007/s007950050017

PubMed

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Gap junction expression and function in primary cultures of CX32 deficient (KO) mouse hepatocytes.

T Kojima, M Tao, A Fort, Z Huang, DC Spray

HEPATOLOGY 28 ( 4 ) 176A - 176A 1998年10月

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記述言語：英語掲載種別：研究発表ペーパー・要旨（国際会議）

Web of Science

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Expression and function of the human liver gap junction protein, Cx26 in transfected cells.

T Kojima, M Srinivas, A Fort, G Lee, DC Spray

HEPATOLOGY 28 ( 4 ) 594A - 594A 1998年10月

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記述言語：英語掲載種別：研究発表ペーパー・要旨（国際会議）

Web of Science

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Effects of the protein phosphatase inhibitors, okadaic acid and vanadate, on localization of occuludin in primary cultures of rat hepatocytes

Kojima, Takashi Sawada, Norimasa Takakuwa, Yasunari

Tumor research : experimental and clinical 33 15 - 26 1998年

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記述言語：英語出版者・発行元：札幌医科大学

To elucidate whether protein phosphorylation is associated with the loca-lization of the tight junction protein occludin, we determined the changes of occludin protein expression in primary cultures of rat hepatocytes after treat-ment with the protein phosphatase inhibitors okadaic acid and vanadate. After 2 h of treatment with 1myu M okadaic acid or 5 mM vanadate, occludin immunoreactivity showing continuous lines in non-treated cells changed to a few spots on the plasma membrane. In western blots, broad bands above the occludin protein (65 kD) became conspicuous after treatment with okadaic acid and vanadate. We treated the same samples with alkaline phosphatase to examine whether the broad bands depended on the changes in the phos-phorylation states of occludin protein. The broad bands disappeared and the occludin was observed as a narrow band corresponding to 65 kD. Neither a significant change in the mRNA of occludin nor a change in the immunoreac-tivity of the tight junction associated protein, ZO-1, was observed after treatment with okadaic acid or vanadate. These results suggested that the phosphorylation of occludin is closely associated with localization of the protein in cultured hepatocytes and that protein phosphatase inhibitors affect the loca-lization of occludin but not ZO-1 on the plasma membrane.

その他リンク:： http://search.jamas.or.jp/link/ui/1999181057

DOI： 10.15114/tr.33.15

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Occludin expression and tight junction strand formation during replicative DNA synthesis in primary cultures of rat hepatocytes

KOJIMA T

Med Electron Microsc 31 ( 4 ) 169 - 176 1998年

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DOI： 10.1007/BF01545698

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Different changes in expression and function of connexin 26 and connexin 32 during DNA synthesis and redifferentiation in primary rat hepatocytes using a DMSO culture system

TL Kojima, M Yamamoto, C Mochizuki, T Mitaka, N Sawada, Y Mochizuki

HEPATOLOGY 26 ( 3 ) 585 - 597 1997年9月

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記述言語：英語

DOI： 10.1053/jhep.1997.v26.pm0009303487

PubMed

Web of Science

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Effects of melatonin on proliferation, oxidative stress and Cx32 gap junction protein expression in primary cultures of adult rat hepatocytes

T Kojima, C Mochizuki, T Mitaka, Y Mochizuki

CELL STRUCTURE AND FUNCTION 22 ( 3 ) 347 - 356 1997年6月

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記述言語：英語

DOI： 10.1247/csf.22.347

PubMed

Web of Science

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Formation of actin filament networks in cultured rat hepatocytes treated with DMSO and glucagon

T Kojima, C Mochizuki, H Tobioka, M Saitoh, S Takahashi, T Mitaka, Y Mochizuki

CELL STRUCTURE AND FUNCTION 22 ( 2 ) 269 - 278 1997年4月

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記述言語：英語

DOI： 10.1247/csf.22.269

PubMed

Web of Science

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Expression of p21wafl/cipl Is Induced in the Rat Liver by Feeding of 2-Acetylaminofluorene

Watanabe Tomoyuki, Ozaki Masakazu, Kawasaki Hajime, Kojima Takashi, Sawada Norimasa

ＪｏｕｒｎａｌｏｆＴｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃＰａｔｈｏｌｏｇｙ 11 ( 3 ) 191 - 196 1997年

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記述言語：英語出版者・発行元：日本毒性病理学会

The cyclin-dependent kinase inhibitor p21wafl/cipl plays major role in regulation of the cell cycle arrest following DNA damage in a p53-dependent and -independent manner. To elucidate the roles of p21wafl/cipl in selective growth of preneoplastic lesions during chemical hepatocarcinogenesis, p21wafl/cipl expression was examined in the livers of rats fed a 0.02% 2-acetylaminofluorene (2-AAF)-containing diet for 4 weeks or subjected to the protocol of Solt and Farber consisting of a single dose of diethylnitrosamine (DEN) followed 2 weeks later by 2-AAF feeding with two-thirds hepatectomy. By feeding of 2-AAF having a strong mitoinhibitory effect, p21wafl/cipl expression was significantly induced in rat hepatocytes. The proliferating cell nuclear antigen (PCNA) labeling index of hepatocytes was consistently and significantly decreased by 2-AAF feeding. Immunohistochemically, both p21wafl/cipl and p53 were detected in the livers of 2-AAF-fed rats more intensely than in those of control rats. In the livers of rats subjected to the protocol of Solt and Farber, most enzyme-altered foci (EAF) were immunohistochemically negative for p21wafl/cipl, while hepatocytes surrounding the foci were positive. These results clearly show that 2-AAF acts on hepatocytes as a mitoinhibitor by inducing p21wafl/cipl expression, presumably in a p53-dependent manner. Furthermore, the marked difference in p21wafl/cipl expression between non-neoplastic and preneoplastic hepatocytes led to selective growth of preneoplastic lesions during 2-AFF feeding using the protocol of Solt and Farber.

DOI： 10.1293/tox.11.191

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受賞

日本臨床分子形態学会論文賞

2005年

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秋山財団一般助成

2005年

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日本臨床電子顕微鏡学会奨励賞

2004年

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共同研究・競争的資金等の研究課題

唾液腺免疫性疾患における腺機能障害に対する基礎的研究

研究課題/領域番号：21K09610 2021年4月 - 2024年3月

日本学術振興会科学研究費助成事業基盤研究(C)

高野賢一, 小島隆, 一宮慎吾, 亀倉隆太

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配分額：4030000円（直接経費：3100000円、間接経費：930000円）

すでに確立しているヒト唾液腺腺管上皮細胞の培養系を用いて、タイト結合分子の中でも特にcutokinesisにおけるlipolysis-stimulated lipoprotein receptor (LSR)およびtricellulinに着目した。現在のところ、
2細胞間タイト結合分子であるoccludin, claudin-7, zonula occludens-1 cingulinや極性に関与するPAR3が、cytokinesisにおいて発現増強し、上皮バリア機能も保たれ、LSRやtricellulin がアセチル化チューブリン陽性中央体やガンマチューブリン陽性中心体にHook2とともに認められた。Hook2をノックダウンすると上皮バリア機能低下や関連分子の発現が中心体から消失した。LSRの多様な機能が示唆されている。

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多機能新規３細胞間局在分子異常による癌の悪性化のメカニズム解明

研究課題/領域番号：19K07464 2019年4月 - 2022年3月

日本学術振興会科学研究費助成事業基盤研究(C)

小島隆, 幸野貴之

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配分額：4290000円（直接経費：3300000円、間接経費：990000円）

多機能３細胞間タイト結合分子angulin-1/LSRは、上皮バリアの維持および細胞集団の安定化に重要な役割を持つと考えられている。さらにangulin-1/LSRは、３細胞間において様々な機能分子と相互作用をし、その発現変化は様々な癌の悪性化への関与が考えられる。そこで我々が確立したヒト正常上皮細胞およびLSRを高発現している癌細胞株を用いて、LSR/ASPP2/PAR3/YAP蛋白複合体の正常および癌細胞における役割および発現調節メカニズムを多面的に解析した。結果、angulin-1/LSRは、様々な癌細胞において多種の細胞内シグナルを介して調節され、悪性化抑制に関与していると考えられた。

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膵管内乳頭粘液性腫瘍の新規マウスモデルで発見された病態分子の臨床応用的機能解明

研究課題/領域番号：18K08711 2018年4月 - 2022年3月

日本学術振興会科学研究費助成事業基盤研究(C)

山口洋志, 小島隆, 竹政伊知朗, 木村康利, 今村将史, 永山稔, 及能大輔

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配分額：4420000円（直接経費：3400000円、間接経費：1020000円）

膵管内乳頭粘液性腫瘍（Intraductal papillary mucinous neoplasm: IPMN）は膵腫瘍性嚢胞の最多を占める疾患であり、経時的に腺腫から非浸潤癌、浸潤癌と進行し、浸潤癌まで進行すると予後不良となる。しかし、その正確な悪性度や進行度の評価は困難であり、現状では画像所見や臨床徴候から予測しているが、治療方針を決定する上で大きな問題となる場合がある。そのため、IPMNの病態を反映する新規診断・治療標的分子の同定が急務であると考えられる。
本研究は、IPMNの発生に密接に関与する変異GNAS遺伝子を、任意のタイミングで膵臓特異的に発現させることができ、IPMNが発生する新規遺伝子改変マウスから得られた知見を基盤としている。この変異GNAS遺伝子によって発現誘導される病態関連分子に関して、ヒトIPMNにおける機能を明らかにし、新規診断・治療標的分子となり得るのか、その臨床応用的意義を明らかにすることを最終目的としている。これまでの研究活動スタート支援(16H07095)の成果から、主にIL(インターロイキン)-1ファミリーとSOX転写因子等に注目した解析を行っている。
当科におけるIPMN切除例のデータベースを作成し、臨床・病理学的特徴や手術成績、長期予後を明らかにした。さらに、術後死亡、疾患特異的死亡と関連する因子を同定し解析を進めている。腺腫病変と浸潤癌病変では切除後の予後が有意に異なることから、腺腫病変と浸潤癌病変を選んで、上記病態関連分子を中心に免疫染色を進め、病態分子発現状態の違いを解明している。In vitro解析として、IL-1ファミリーとSOX転写因子の発現調節機構に関して、GNAS遺伝子下流のシグナル伝達経路に注目し、薬理学的刺激や阻害による病態分子の変化をリアルタイムPCRや蛍光免疫染色で解析している。

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線維化機序に着目したIgG4関連疾患の病態解明

研究課題/領域番号：18K09324 2018年4月 - 2021年3月

日本学術振興会科学研究費助成事業基盤研究(C)

高野賢一, 亀倉隆太, 矢島諒人, 山本圭佑, 小島隆, 一宮慎吾

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配分額：4290000円（直接経費：3300000円、間接経費：990000円）

IgG4関連硬化性唾液腺炎において顎下腺に高度線維化をもたらすメカニズムの解析に焦点を当て，本疾患におけるヒト顎下腺組織およびヒト顎下腺組織由来の線維芽細胞の解析を行った。本研究から，IgG4関連硬化性唾液腺炎においてもたらされる腺組織の線維化は，炎症性サイトカインによるNF-κB を介した IL-6および WISP1 誘導の線維芽細胞の増殖に密接に関連することが明らかとなり，IL-6, WISP1 は IgG4 関連疾患における新規バイオマーカーのみならず，治療標的となり得る可能性が示唆された。

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末梢肺上皮幹細胞の基礎的研究

研究課題/領域番号：17K16053 2017年4月 - 2019年3月

日本学術振興会科学研究費助成事業若手研究(B)

田中悠祐, 平井幸恵, 山口美樹, 角俊行, 多田周, 斎藤充史, 千葉弘文, 小島隆, 渡辺敦, 高橋弘毅, 佐久間裕司

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配分額：4160000円（直接経費：3200000円、間接経費：960000円）

本研究ではヒト正常末梢肺組織から分離・培養した上皮細胞をHuman Lung (HuL)細胞と命名しその解析を行った．HuL細胞はdelta Np63+, KRT5+（基底細胞マーカー）, TTF-1+, KRT7+（肺胞上皮マーカー）と両方の性質を持つ未熟な上皮細胞であり，3次元培養及びマウスへの移植実験によりHuL細胞が細気管支だけでなく肺胞へ分化することを示した．さらにヒト肺組織では末梢気道領域にHuL細胞と同様の表現型を示す細胞の存在を確認した．

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３細胞間局在ASPP2/LSR/AMOT/Merlin/YAP蛋白複合体の役割

研究課題/領域番号：16K11146 2016年4月 - 2019年3月

日本学術振興会科学研究費助成事業基盤研究(C)

郷久晴朗, 小島隆, 斉藤豪

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配分額：4680000円（直接経費：3600000円、間接経費：1080000円）

子宮内膜癌悪性化における３細胞間局在ASPP2/LSR/AMOT/Merlin/YAP蛋白複合体の役割について解明した。LSR、ASPP2は内膜癌組織で悪性度とともに発現低下がみられた。癌細胞株では、LSR発現低下によりTEAD1/AREGを介し癌細胞遊走浸潤を亢進した。このメカニズムは1)Hippo pathway、２）AMOT/Merlin経路が考えられた。ASPP発現低下によりLSR発現低下、YAPリン酸化亢進、癌細胞遊走浸潤を亢進した。正常ヒト子宮内膜上皮細胞では、LSRとASPP2は同様の局在、発現調節がみられた。以上より３細胞間蛋白複合体は子宮内膜癌の悪性化を抑制すると考えられた。

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新規3細胞間タイト結合分子LSRの癌の診断・治療への応用

研究課題/領域番号：15K08350 2015年4月 - 2018年3月

日本学術振興会科学研究費助成事業基盤研究(C)

小島隆, 幸野貴之, 近藤昌夫, 澤田典均

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配分額：4940000円（直接経費：3800000円、間接経費：1140000円）

本研究は、子宮内膜癌および膵管癌の悪性化における新規３細胞間タイト結合分子LSRの役割および調節メカニズムを、癌細胞株および正常ヒト上皮細胞を用いて解明した。癌細胞株においては、LSRの発現低下によりTEAD1/AREGを介して、癌細胞の遊走、浸潤を亢進していた。このメカニズムとしては、1)Hippo pathwayを介した経路、２）タイト結合分子claudin-1を介してMMP１を増加させる経路があることを見出した。正常上皮細胞においても、siRNAによるLSRの発現低下によりclaudin-1が誘導された。このことは、LSRは複雑なメカニズムで癌細胞の悪性化に関与していることが考えられた。

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上皮細胞極性と器官形成シグナル制御による咽頭がん浸潤・転移抑制因子の探索

研究課題/領域番号：26462613 2014年4月 - 2017年3月

日本学術振興会科学研究費助成事業基盤研究(C)

近藤敦, 小島隆, 高野賢一

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配分額：4940000円（直接経費：3800000円、間接経費：1140000円）

YAPを咽頭扁平上皮がんでみたところ全ての癌細胞の核が陽性であった。YAPを介して調節されている３細胞間タイト結合分子LSRを検索したところ、LSRの発現・局在はがんの悪性度ともに変化がみられた。次に上皮細胞極性分子であるPar3およびASPP2の発現をみたところ、一部のがん組織において異形組織より高発現がみられた。さらにHDAC阻害剤を処置した結果Par3およびASPP2の発現増加がん細胞の浸潤および遊走の抑制がみられた。以上のことより咽頭扁平上皮がんの浸潤・転移を抑制には上皮細胞極性分子であるLSR,PAR3, ASPP2および器官形成シグナルのYAP分子を制御する必要があると考えられた。

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タイト結合の機能病理学－ヒト正常上皮を中心に

研究課題/領域番号：24390089 2012年4月 - 2015年3月

日本学術振興会科学研究費助成事業基盤研究(B)

澤田典均, 小島隆, 田中敏, 村田雅樹, 髙澤啓, 郷充, 今村将史

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配分額：18460000円（直接経費：14200000円、間接経費：4260000円）

タイト結合は、体の内外を境し、外界刺激に対するバリアで、細胞にとっては極性を維持する細胞接着装置である。本研究ではヒト正常上皮細胞を用いて、以下を明らかにした。タイト結合機能の可逆的な変化は、あたらしい薬物投与法の開発につながることが示唆された。タイト結合タンパクががん治療の標的分子となる可能性が示唆された。タイト結合タンパクの免疫組織染色は、病理発生学や病理診断学に有用であることが示唆された。

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III型インターフェロン遺伝子多型解析を用いた上気道疾患制御戦略個別化の試み

研究課題/領域番号：24659750 2012年4月 - 2014年3月

日本学術振興会科学研究費助成事業挑戦的萌芽研究

氷見徹夫, 小島隆, 堤裕幸

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配分額：3770000円（直接経費：2900000円、間接経費：870000円）

RSVの鼻粘膜上皮で感染作用機序について検討した．RSVの鼻鼻粘膜上皮への感染様式は上皮細胞の頂部に付着し細胞内へ侵入する．続いて，鼻粘膜上皮細胞内で複製され，再び細胞頂部に移動し鼻腔方向へ出芽した．また，鼻粘膜での抗ウイルス作用の主体はIII型IFNである．従来のI型IFNの誘導は少なかった．NF-κB経路はRSV複製と関係があり，この抑制作用を持つクルクミン，フムロンにつき検討した．鼻粘膜上皮細胞を用いた検討では，クルクミンの処置によりRSV複製，炎症性物質の抑制が認められた．フムロンのRSVの増殖抑制効果も確認した．副作用の少ない生理活性物質もRSV感染を抑制作用を持つことがわかった．

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ヒト鼻粘膜における粘膜上皮―免疫細胞相互作用のＥＰＩＭＭＵＮＯＭＥ解析

研究課題/領域番号：23390398 2011年4月 - 2014年3月

日本学術振興会科学研究費助成事業基盤研究(B)

氷見徹夫, 高野賢一, 大國毅, 関伸彦, 堤裕幸, 小島隆

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配分額：18850000円（直接経費：14500000円、間接経費：4350000円）

鼻粘膜は気道では外界からの侵入門戸であり，各種抗原や病原体からの防御機構として重要な役目を持っている．上皮特有の機能としてのタイト結合，Ｍ細胞を持つなどの特徴があるが，特に樹状細胞などの免疫機構との関連は重要である．本研究では，バリア機能としての鼻粘膜上皮のタイト結合を初代培養を用いて検討するとともに，アレルギー性疾患とウイルス感染症での上皮の役割を追求し，その中から新しい治療戦略を模索した．この結果，上皮由来のアレルギー誘導サイトカインの関与，ＲＳＶの鼻粘膜上皮での複製・出芽メカニズムを明らかにした．さらに，アレルギーやウイルス感染を抑制する活性物質の同定を行い，新たな治療戦略を提唱した．

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新規培養ヒト正常膵管上皮細胞を用いた膵癌タイト結合分子標的治療の基礎的研究

研究課題/領域番号：23590404 2011年 - 2013年

日本学術振興会科学研究費助成事業基盤研究(C)

小島隆, 村田雅樹, 高澤啓

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配分額：5200000円（直接経費：4000000円、間接経費：1200000円）

本研究は、我々が確立した新規培養ヒト正常膵管上皮細胞と膵癌細胞株を用いて、膵癌において高発現しているタイト結合蛋白claudin(CL)-4、CL-18およびPKCを標的とした膵癌分子標的治療の基礎的研究を実施した。結果、ヒト正常膵管上皮細胞と膵癌細胞株のCL-4およびCL-18ともにPKC特にPKCαシグナル伝達経路により調節されていることが分かった。膵癌分子標的治療の候補であるCL-4を介した細菌毒素CPEは、膵癌細胞株においては用量依存性に細胞毒性効果がみられたが、ヒト正常膵管上皮細胞には毒性を示さなかった。そして、膵癌細胞へのCPEの効果は、PKCα阻害剤により調節可能であった。

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肝修復・肝再生における肝組織幹細胞の臨床的・基礎的役割に関する基盤的研究

研究課題/領域番号：22390259 2010年 - 2012年

日本学術振興会科学研究費助成事業基盤研究(B)

平田公一, 三高俊広, 水口徹, 中村幸雄, 目黒誠, 川本雅樹, 今村将史, 山口洋志, 山直也, 巽博臣, 太田盛道, 小島隆, 澤田典均

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配分額：19240000円（直接経費：14800000円、間接経費：4440000円）

以下の基礎的研究、臨床的研究の成果を得られた。【研究1】NASH関連肝硬変に対する2/3肝切除を急性肝不全モデル(CDAA授与モデル)に対し行ない、そこに肝細胞移植(HT)の効果を検討したところ、術前HTによる急性肝不全防止効果が証明された。【研究2】肝切除前後の周術期肝機能評価について、GSAを用いたABC曲線が構成する結果の統計学的処理を、慢性肝炎(CH)、肝硬変(LC)等を合併した肝切除例についてその有用性をAUCにより比較検討したところGSAのHH15とLHL15の双方因子について有用性が示唆され、ABCの優秀性が伺われ、ABCは新規機能評価因子と考えられた。

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自然免疫を介したタイト結合によるヒト鼻粘膜バリア調節機構の解明

研究課題/領域番号：20590346 2008年 - 2010年

日本学術振興会科学研究費助成事業基盤研究(C)

小島隆, 田中敏, 村田雅樹, 正木智之, 小笠原徳子, 山口洋志

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配分額：4680000円（直接経費：3600000円、間接経費：1080000円）

本研究は、感染アレルギーの予防と治療を最終目的として、自然免疫を介した鼻粘膜上皮細胞および樹状細胞のタイト結合によるヒト鼻粘膜バリア調節機構の解明を行った。結果、アレルギー性鼻炎患者に発現亢進がみられるthymic stromal lymphopoietin(TSLP)、自然免疫に関与が知られているToll-like receptor(TLR)3、核内受容体PPAR-gammaおよびヒト気道感染が知られているrespiratory syncytial virus (RSV) において、PKC経路を含めた様々なシグナル伝達経路を介してタイト結合によるヒト鼻粘膜バリアに影響を与えていることが分かった。

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アレルギー性鼻炎における樹状細胞活性化因子TSLPの役割

研究課題/領域番号：20791207 2008年 - 2009年

日本学術振興会科学研究費助成事業若手研究(B)

亀倉隆太, 氷見徹夫, 郷充, 高野賢一, 澤田典均, 小島隆

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配分額：4290000円（直接経費：3300000円、間接経費：990000円）

我々は今回,樹状細胞の機能調節に関与が知られ,アレルギー疾患の発症の起点になると考えられているIL-7様サイトカインのThymic stromal lymphopoietin (TSLP)に焦点を当て検討を行い,アレルギー性鼻炎(AR)患者の鼻粘膜では,正常鼻粘膜と比較して,TSLPの発現がmRNAおよび蛋白レベルで亢進していること,炎症性サイトカインやToll-like receptorリガンドの処置により鼻粘膜上皮細胞からTSLPの産生が誘導されること,TSLP処理した培養鼻粘膜上皮細胞とマウス樹状細胞株XS-52では,タイト結合分子の発現が増加することを示した.

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タイト結合の機能細胞病理学-すきまの細胞生物学から治療への応用をめざして

研究課題/領域番号：19390103 2007年 - 2009年

日本学術振興会科学研究費助成事業基盤研究(B)

澤田典均, 小島隆, 千葉英樹, 田中敏, 村田雅樹

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配分額：18720000円（直接経費：14400000円、間接経費：4320000円）

タイト結合は、上皮および内皮細胞間をシールする細胞間接着装置で、物質の細胞間通過や細胞極性を制御している。そのため多くの疾患に関与している。本研究では、糖尿病網膜症における血液網膜関門のタイト結合機能変化、ビタミンDによるタイト結合調節、鼻粘膜におけるタイト結合、種々のサイトカインによるヒト鼻粘膜上皮や樹状細胞におけるタイト結合蛋白発現調節、サイトカインによる肝細胞のタイト結合蛋白発現調節を明らかにした。

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鼻咽腔上皮細胞と樹状細胞のクロストークによる炎症調節機構の解析

研究課題/領域番号：19390436 2007年 - 2009年

日本学術振興会科学研究費助成事業基盤研究(B)

氷見徹夫, 小島隆, 郷充, 一宮慎吾, 高野賢一

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配分額：16120000円（直接経費：12400000円、間接経費：3720000円）

ヒト鼻粘膜の免疫学的バリア機能の検討に手術的に得られたヒトの初代培養細胞を用いることは,上気道での炎症調節機構を解析するための重要な方法論である。タイト結合は,粘膜からの物質の透過性や抗原の取り込み調節に重要な働きをしている。粘膜にも抗原提示のための樹状細胞がある。近年,上皮細胞は疾患の発症に重要であることが分かってきた。すなわち,抗原提示細胞である上皮内の樹状細胞との相互作用を検討することは上気道でのアレルギー性炎症や感染症の病態を解明するために重要であり,この研究からその基礎的意義が解析できた。

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肝に局在する新規分子マーカーを用いた高質な肝予備能評価を目指した基礎的研究

研究課題/領域番号：19390353 2007年 - 2009年

日本学術振興会科学研究費助成事業基盤研究(B)

平田公一, 澤田典均, 三高俊広, 小島隆, 水口徹, 今村将史, 信岡隆幸, 川本雅樹, 中村幸雄, 孫誠一, 柴田稔人, 梶晋輔

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配分額：18720000円（直接経費：14400000円、間接経費：4320000円）

研究計画の主軸は、(1)肝予備能評価を目的とした肝に局在する適切分子の探索、(2)肝再生時に消長しうる肝幹細胞の分離・同定・増殖とその制御、(3)肝組織への肝(幹)細胞移植による治療法の探索、の3種であった。(1)では、特定蛋白を用いた定量的評価法の理論的有用性に対する接着分子とくにclaudin局在の意義、(2)ではラットおよびヒト肝における肝幹細胞の移植による成功的制御、(3)では、遺伝子導入細胞あるいは新鮮幹細胞による移植治療の可能性であり、それらの可能性・有用性を示唆する成果を得た。

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生体バリアとヒト疾患-細胞間隙における分子通過機構の機能分子病理学

研究課題/領域番号：17390117 2005年 - 2007年

日本学術振興会科学研究費助成事業基盤研究(B)

小島隆, 小山内誠, 千葉英樹, 飛岡弘敏, 村田雅樹, 小島隆

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配分額：15660000円（直接経費：14400000円、間接経費：1260000円）

本研究では、タイト結合の分子制御機構を明らかにし、種々の疾患の病態解明を目指し研究した。
1.タイト結合の形成とその機能維持に重要な核内転写因子であるHNF-4αが、上皮細胞における微絨毛形成のモルフォゲンであるとの位置づけを確立した。
2.網膜における特異的な組織構築に着目し、グリア細胞由来のサイトカインが、網膜血管の透過性を調節している可能性を提案してきた。この概念を発展させ、レチノイン酸を用いたグリア細胞の形質修飾により、糖尿病網膜症の初期状態で起こる血管透過性の亢進を抑制することに成功した。
3.hTERTを感染させることにより、ヒト鼻粘膜上皮細胞を安定的に培養する技術を確立した。この細胞は、初代培養細胞と同様に、タイト結合蛋白claudin-1,-4,-7,occludinの発現が確認された。種々のサイトカインに対するタイト結合の反応や各種Toll-likeレセプター(TLR)のリガンドに対するタイト結合機能の変化を検討し、PKCによってタイト結合機能が充進すること、TLR-2刺激でTSLPの発現が充進することが明らかになった。またTSLPがヒトアレルギー性鼻炎で発現が上昇していることを明らかにした。一方、樹状細胞はヒト鼻粘膜にも存在しかつclaudin-7を発現し、TSLPで発現が上昇することが明らかになった。これらの結果は、タイト結合がアレル・ギー性鼻炎の発症機構に関与し、またその機能調節機構をアレルギー性鼻炎の治療に応用できる可能性を示している。
4.我々は、ビタミンD受容体欠損マウスの小腸のタイト結合蛋白発現の解析と、ビタミンD依存性にCaを吸収することが明らかになっているCaco-2細胞を用いて、タイト結合蛋白claudin-2と-12が、Caのパラセルラー経路による吸収に重要な役割を演じていることを明らかにした。このことは、Ca吸収不良や骨粗しょう症の治療に貢献する可能性がある。

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黄疸と新規タイト結合蛋白claudin-2による毛細胆管バリア制御機構

研究課題/領域番号：17590308 2005年 - 2006年

日本学術振興会科学研究費助成事業基盤研究(C)

小島隆, 小山内誠

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配分額：3600000円（直接経費：3600000円）

肝細胞の毛細胆管をシールしているタイト結合は、有毒な胆汁が胆道から大循環に漏出し黄疸が発症するのを防いでいる血液胆汁関門(blood-biliary barrier)を形成している。肝臓には、膜貫通タイト結合蛋白であるclaudin(CL)-1,-2,-3,-5,-14の発現がみられ、CL-1,-3は肝小葉内全体に発現しているのに対して、CL-2は小葉中心性に局在が認められる。また、CL-2は、陽イオン選択的透過性機能を有すると報告されているが、肝細胞においては、その生理的機能・発現調節に関しては未だ不明である。今回我々は,肝細胞におけるCL-2の役割の解析を目的として、まずIL-6 familyに属する多機能性のサイトカインであり、肝細胞の成熟・肝組織再生に重要な役割を果たすoncostatinM(OSM)を処置したマウス肝細胞株および初代培養ラット肝細胞におけるCL-2の発現およびその機能変化について検索した。さらに、肝細胞極性を有するWIF-B9肝細胞株を用いて、CL-2の毛細胆管形成への関与をRNAiを処置して検索した。結果、OSMによりマウスおよびラット肝細胞のCL-2の発現誘導がmRNAレベルからみられ、著しいタイト結合構造の変化を伴い、分子量依存性のバリア機能を亢進させた。さらに、OSMによるCL-2の発現調節は、PKC経路を含んだ様々なシグナル伝達を介して行われていた。WIF-B9肝細胞株においては、in vitroで毛細胆管の増加および拡張を誘導するphenobarbital処置により、CL-2の発現増加がみられた。さらに、RNAi処置によるCL-2の発現低下により、その毛細胆管形成が抑制された。以上の結果は、CL-2は、肝細胞において毛細胆管のシール機能だけでなく毛細胆管形成にも重要な役割を果たしていると考えられた。

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生体バリアの機能分子病理学-細胞間隙における分子通過の制御機構

研究課題/領域番号：14370080 2002年 - 2004年

日本学術振興会科学研究費助成事業基盤研究(B)

澤田典均, 小島隆, 千葉英樹, 飛岡弘敏

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配分額：13100000円（直接経費：13100000円）

タイト結合とヒト疾患の関係を検討し,以下の点を明らかにした.
1.タイト結合の転写レベルの制御
マウステラトーマF9細胞に転写因子HNF-4αを発現させると,occludin, claudin-6,claudin-7のタイト結合蛋白の発現が誘導され,タイト結合機能が上昇した.しかしアドヘレンス結合蛋白E-cadherinとnectinの発現は変化しなかった.一方,HNF-4αの発現によりF9細胞にCDKs阻害因子p21が誘導され,細胞の分裂が抑制された.
2.血管内皮細胞のタイト結合
血管内皮細胞にclaudin-5の発現を誘導すると,機能的なタイト結合が再構成された.さらにPKAが,claudin-5タンパクを標的分子としてタイト結合のバリア機能を増強し,claudin-5配列内のThr^<207>がTriton-X100非可溶性claudin-5の量やタイト結合の機能に深く関与していた.
3.肝細胞のタイト結合
肝再生過程では,ギャップ結合とタイト結合がダイナミックに変化する.部分肝切除と初代培養肝細胞を用いて検討したところ,この変化は,おもにp38MAPキナーゼシグナルによって制御されていた.タイト結合蛋白occludinを欠損したマウスから肝細胞を分離し,occludinの機能を検討したところ,この肝細胞では生存シグナルの伝達が低下し,アポトーシス刺激に感受性が高かった.
4.その他
活性化raf-1は,タイト結合蛋白の発現を低下させ上皮細胞を線維芽細胞様形態へと変化させること,ヒト子宮内膜癌が脱分化するに従い,occludinの発現が低下すること,ヒト口蓋扁桃のタイト結合発現を調べたところ,陰窩上皮に特有なclaudin種を発現していた.

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肝再生におけるギャップおよびタイト結合の役割

研究課題/領域番号：13670224 2001年 - 2002年

日本学術振興会科学研究費助成事業基盤研究(C)

小島隆

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配分額：3600000円（直接経費：3600000円）

ギャップ結合は、細胞間コミュニケーションに重要な役割を果たし、細胞の増殖および分化に密接に関係していると考えられている。そして、部分肝切除後及び肝傷害後などの肝再生時においては、肝細胞のギャップ結合蛋白の発現及びその機能は、一過性に低下することが知られているが、詳細なメカニズム及びその意義については未だ不明である。さらに肝再生時におけるタイト結合の変化については、タイト結合構造物を構成する主な蛋白であるclaudinが、最近発見されたため、その詳細な変化はよく分かっていない。一方、肝細胞の増殖あるいは増殖抑制にMAPK, PI3K, p38MAPK経路によるシグナル伝達が重要な役割を果たしていることも明らかとなってきた。そこで今回我々は、肝再生時におけるギャップおよびタイト結合の発現調節及びその役割を解析する目的で、培養肝細胞を用いて解析した。ギャップ及びタイト結合高発現初代培養ラット肝細胞を用いて、増殖刺激のオンオフによるin vitro再生肝モデルを作製し、シグナル伝達経路であるMAPK, PI3K, p38MAPK経路の各インヒビター(PD98059,LY294002,SB23850)を処置した結果、培養肝細胞の増殖はPI3K経路に非常に依存し、増殖刺激によるギャップおよびタイト結合の発現およびその機能の変化は、MAPKおよびp38MAPK経路で複雑に調節されていた。次に、内在性のタイト結合蛋白を高発現しているマウス肝細胞株を用いて、細胞周期のM期にみられるmidbodyを詳細に検索した結果、肝細胞のタイト結合構造物を構成する膜貫通蛋白であるoccludin及びclaudin-1のmidbodyへの濃縮がみられた。以上の培養肝細胞に認められたギャップおよびタイト結合の発現変化及びその調節機構は、肝再生においてもみられる可能性が高いと考えられた。

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ギャップ結合による肝がん発生の抑制メカニズム

研究課題/領域番号：13216083 2001年

日本学術振興会科学研究費助成事業特定領域研究(C)

小島隆, 澤田典均

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配分額：3800000円（直接経費：3800000円）

ギャップ結合とくにCx32が肝がん発生を抑制するメカニズムを解明するために,今回我々は,培養肝細胞を用いて、Cx32と肝細胞の増殖および分化に焦点を絞って検討した。さらに肝細胞の増殖あるいは増殖抑制に重要な役割をもち、ギャップ結合蛋白の発現調節にも関与する可能性があるMAPK,PI3K,p38MAPKによるシグナル伝達経路においても同様にin vitroで検討した。
1.ギャップ結合の肝細胞の増殖および分化への関与の解析
Cx32ノックアウトマウスから作製した初代培養肝細胞、さらにその細胞を継代により不死化させ、ヒトCx32を遺伝子導入した肝細胞株を用いて解析した結果、Cx32ノックアウトマウスの初代培養肝細胞では、正常マウスと比較してstress actinおよび細胞増殖度の増加がみられた。Cx32遺伝子導入肝細胞株では、増殖抑制はみられないものの、上皮分化の指標であるタイト結合蛋白およびその機能の増加、circumfential actin形成の増強も認められた。このタイト結合の発現誘導は、Cx32変異遺伝子、Cx26およびCx43遺伝子の導入ではみられず、コミュニケーション阻害薬剤でも抑制が認められた。以上の結果は、Cx32の発現およびそのコミュニケーション能は、正常肝細胞では増殖よりむしろ分化に密接に関与している可能性が考えられた。
2.シグナル伝達によるギャップ結合の発現調節機構の解析
ギャップ結合高発現初代培養ラット肝細胞を用いて,増殖刺激のオンオフによるin vitro再生肝モデルを作製し,シグナル伝達経路であるMAPK,PI3K,p38MAPKの各inhibiter(PD98059,LY294002,SB23850)を処置した結果、増殖刺激によるギャップ結合の発現および機能の変化は、MAPKおよびp38MAPK経路で調節されていることが明らかになった。

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体外肝組織再構築と組織移植による肝不全治療法の研究

研究課題/領域番号：12470243 2000年 - 2001年

日本学術振興会科学研究費助成事業基盤研究(B)

望月洋一, 小島隆, 三高俊広, 平田公一, 竹田寛

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配分額：11700000円（直接経費：11700000円）

我々は、成熟ラット肝臓より肝幹細胞の一種と考えられる小型肝細胞を分離培養し、増殖と成熟肝細胞への分化を調節する方法を見いだした。小型肝細胞は増殖しコロニーを形成し、非実質細胞、特に星細胞の分泌する細胞外基質が小型肝細胞の周りに蓄積することによって成熟化し、3次元的な類肝組織を形成する。立体構造構築には、基底膜の形成が必要であり、小型肝細胞の成熟化は、非実質細胞などが分泌している増殖因子によるというよりも分泌された細胞外基質による誘導と考えられた。このことは、非実質細胞の増殖が抑制されると小型肝細胞の増殖が促進されるという結果とも一致する。分化誘導を受けた小型肝細胞は、培養後、数週間経過しているにも関わらず、成熟肝細胞が豊富に発現している転写因子のHNF4,HNF6,C/EBPalphaなどを強く発現するようになり、それら転写因子によって発現調節されているアルブミン、トランスフェリンばかりではなく、尿素合成に必要carbamoylphosphate synthetase Iやアンモニア代謝に必要なglutamine synthetaseが発現するようになり、薬物代謝のcytochrome P450の誘導がかかるようになる。この結果は、成熟化した小型肝細胞が生体内の肝細胞と同等な機能を発揮できるということである。小型肝細胞はコロニーの状態での長期間の凍結保存(液体窒素を使うことなく-80℃で良い)が可能で、最長90週凍結保存した小型肝細胞を増殖させることに成功した。平均60%の生着率で生着した小型肝細胞は増殖する。2週間でコロニーの面積にして約7倍に、アルブミンの産生は約5倍になる。凍結保存した小型肝細胞も成熟化を誘導することが可能であった。
ヒト肝細胞を分離し、小型肝細胞の増殖を認め、一部にラットで見られるような立体構造をとる可能性を認めた。また、ヒト肝細胞をコラーゲンからなるscaffoldの中で培養すると胆管上皮の形成が誘導され、その下で成熟肝細胞が3次元的構造を形成しつつ長期間生存した。scaffoldの中では、胆管や毛細血管の形成が認められた。
また、ラット骨髄から間葉系細胞を分離培養し、初代培養肝細胞と共培養すると小型肝細胞の増殖が促進され、成熟肝細胞の分化能の維持に良いことが分かった。

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ギャップ結合による肝がん発生の抑制メカニズム

研究課題/領域番号：12215124 2000年

日本学術振興会科学研究費助成事業特定領域研究(C)

小島隆, 澤田典均

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配分額：3900000円（直接経費：3900000円）

我々は,ギャップ結合とくにCx32が肝がん発生を抑制するメカニズムを解明するために,Cx32欠損マウスを用いて,Cx32と肝細胞の増殖および分化に焦点を絞ってin vivoおよびin vitroで検討した。In vivoの実験では,部分肝切除後,Cx32欠損マウスではwild typeマウス(C57BL/6)と比較して肝細胞の増殖抑制がみられた。Cx32欠損マウスの発がん物質投与実験より,Cx32欠損マウスはwild typeマウスと比較して肝腫瘍の増加がみられた。In vitroの実験では,まず初代培養ラット肝細胞の解析結果から,肝細胞に発現しているギャップ結合蛋白であるCx32とCx26のうち,Cx32が上皮の分化の指標のひとつであり細胞の極性に関与しているタイト結合と密接な関係があることが分かった。次に,Cx32欠損マウスの初代培養肝細胞の解析結果から,Cx32欠損マウスの肝細胞の増殖度の明らかな増加がみられた。さらに,Cx32欠損マウスの初代培養肝細胞から継代培養により肝細胞株を樹立し,この細胞株にCx32遺伝子を再導入した結果,タイト結合の誘導およびアクチン形成の増強がみられ,分化の亢進が認められた。以上のことより,Cx32が肝がん発生を抑制するメカニズムとしては,Cx32の発現およびそれを介した細胞間コミュニケーションが,肝細胞の増殖だけでなく分化をも調節している可能性が考えられた。

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遅発性神経細胞死におけるグルタミン酸受容体・gap結合の細胞生理学的研究

研究課題/領域番号：11671383 1999年 - 2000年

日本学術振興会科学研究費助成事業基盤研究(C)

小黒恵司, 増沢紀男, 川合述史, 小島隆

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配分額：3600000円（直接経費：3600000円）

1)Antisense GluR2を用いたGluR2仮説の検証
ラット脳室内にGluR2 antisense oligodeoxynucleotide(ODN)を定位的に脳室内に投与し、組織化学的に細胞死誘導の有無を検討した。10nM、5μlのGluR2 antisense ODNを12時間毎に4回の注入を行った結果、最終注入2日後より海馬CA1およびCA3領域に部分的神経細胞死を認めた。antisenseの有効性の確認の為行った、in situ hybridization及びWestern blotにより、GluR2 mRNA/蛋白の減少が経時的確認された。NMDA型受容体(AP5,MK-801)およびAMPA型受容体(CNQX,Naspm)拮抗薬を同時投与したところ、後者でのみ細胞死の誘導が抑制され、本現象にCa^<2+>透過型AMPA型受容体が強く関与していることを明らかにした。さらに,通常では細胞死の得られない2分間の閾値下前脳虚血を与えた砂ネズミにおいて、事前に脳室内にGluR2 antisenseを投与した動物では、海馬CA1領域に遅発性神経細胞死が得られ、antisenseによる人為的なGluR2 knock downによって誘導される細胞死が、虚血による遅発性神経細胞死と共通のメカニズムを持つものであることが強く示唆された。以上の実験結果は遅発性神経細胞死におけるGluR2仮説を強く支持するものである。本研究結果の概要はJ Neuroscience 19:9218-9227,1999等に発表した。
2)新たなAMPA受容体拮抗薬の開発およびAMPA受容体拮抗薬脳室内投与によるtherapeutic windowの決定
5分間前脳虚血0,6,24時間後の砂ネズミー側脳室内に、AMPA拮抗薬Naspm(naphtyl acetyl spermine)を投与した所、10mMの濃度で、0&6時間後に虚血保護効果が認められた。NaspmはGluR2を欠いたAMPA受容体の特異的拮抗薬であり遅発性神経細胞死におけるGluR2の重要性を示唆するとともに、虚血保護の為には、早い時間帯から同受容体をブロックする必要性のあることが示唆された。
3)脳虚血におけるgap junctionの役割
これまで全く報告のなかった前脳虚血(20分)における海馬gap junction(connexin32,36,43)の経時的な変化を後述のknock-out mouseの背景strainであるC57BL/6マウスを用い、in situ hybridization,Northern blottingおよびWestern blottingによりmRNA/蛋白レベルで観察した。この結果、いずれのconnexinもmRNAレベル、蛋白レベル共に変化がないかわずかに増加することが分かった。
さらに、虚血におけるgap junctionの機能的役割を知るため、Cx32 knock-out mouseおよびwild type mouseの両側頚動脈を10分間遮断し、3日後、海馬の組織学的変化の違いをを観察した。その結果、Cx32 knock-out mouseでは虚血に対するsusceptibilityがwild typeより高いことが明らかになった。このことは、gap junctionに虚血保護効果のあることを示唆するものである。
本研究結果の概要は1999年8月及び10月のinternational gap junction meeting(スイス)、米国神経科学会(マイアミビーチ)、2000年10月の日本脳神経外科学会総会にて発表し、J Neuroscienceに投稿中である。

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肝細胞の増殖および分化におけるgap junctionの発現調節機構の解明

研究課題/領域番号：08770162 1996年 - 1997年

日本学術振興会科学研究費助成事業奨励研究(A)

小島隆

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配分額：1000000円（直接経費：1000000円）

、細胞間のcommunicationに重要は役割を果たしているgap junctionは、細胞の増殖および分化に密接に関係している。肝臓のgap junctionは発生、再生時或いは発癌過程に著しい変化がみられることが知られているが、その時のgap junctionの発現調節機構についてはよくわかっていない点が多い。最近我々は、初代培養ラット肝細胞計に於いて、分化誘導物質である2%dimethylsulfoxide(DMSO)および生理的濃度のglucagonを投与することにより肝細胞のgap junctionの構成蛋白であるconnexin32(Cx32)およびconnexin26(Cx26)を高度に再発現させ、且つ長期にその発現を維持させることに成功した。さらにこの培養系を用いて、gap junctionを高度に発現維持し増殖が抑制されている細胞をepidermal growth factor(EGF)刺激により60%以上の細胞をDNA合成に入れ、DMSO投与により再び増殖抑制させる系、いわゆるin vitroにおける再生肝-モデル系を確立した。今回は、このin vitro再生肝モデル系を用いて、培養肝細胞の増殖および分化におけるgap junctionの発現の変化を詳細に観察した。結果、gap JunctionのmRNAはG1期に一過性の増加後、S期直前に著しく減少し、細胞の増殖中は低レベルであった。増殖抑制刺激により早期にCx32 mRNAは元のレベルまで回復したが、Cx26 mRNAにおいては低レベルのままであった。蛋白、形態および機能レベルにおいてもほぼ同様の変化がみられた。また増殖抑制時においてfreeze fracture的にgap junction plaqueの細胞分化の指標であるcell poralityとの密接な関係もみられた。

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肝細胞におけるギャップおよびタイト結合蛋白の発現調節機構の解析

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資金種別：競争的資金

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耳鼻科領域におけるギャップおよびタイト結合と疾患

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資金種別：競争的資金

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