学歴 【 表示 ／ 非表示 】

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  1989年

  大阪大学  

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  1989年

  大阪大学  

学位 【 表示 ／ 非表示 】

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• 博士（医学）

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  Molecular Biology Society of Japan

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  米国癌学会

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  日本癌学会

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  日本分子生物学会

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  Japanese Cancer Association

研究分野 【 表示 ／ 非表示 】

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• ライフサイエンス   腫瘍生物学  

• ライフサイエンス   ゲノム生物学  

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• 札幌医科大学   医学部附属フロンティア医学研究所 ゲノム医科学部門   教授  

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• 分子生物学

• がんゲノム

論文 【 表示 ／ 非表示 】

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• The frequency and pathogenicity of BRCA1 and BRCA2 variants in the general Japanese population.

  Masashi Idogawa, Tasuku Mariya, Yumi Tanaka, Tsuyoshi Saito, Hiroshi Nakase, Takashi Tokino, Akihiro Sakurai

  Journal of human genetics    2024年02月  [国際誌]

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  Hereditary breast and ovarian cancer syndrome (HBOC) resulting from pathogenic variants of BRCA1 or BRCA2 is the most common and well-documented hereditary tumor. Although founder variants have been identified in population-based surveys in various countries, the types of variants are not uniform across races and regions. Recently, the Tohoku Medical Megabank Organization (ToMMo) released whole-genome sequence data including approximately 54,000 individuals from the general population of the Tohoku area in Japan. We analyzed these data and comprehensively identified the prevalence of BRCA1/2 pathogenic and truncating variants. We believe that an accurate understanding of the unique distribution and characteristics of pathogenic BRCA1/2 variants in Japan through this analysis will enable better surveillance and intervention for HBOC patients, not only in Japan but also worldwide.

  DOI PubMed

• Effects of temozolomide on tumor mutation burden and microsatellite instability in melanoma cells.

  Masahide Sawada, Tokimasa Hida, Takafumi Kamiya, Tomoyuki Minowa, Junji Kato, Masae Okura, Masashi Idogawa, Takashi Tokino, Hisashi Uhara

  The Journal of dermatology    2023年09月  [国際誌]

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  The efficacy of combination therapy with an immune checkpoint inhibitor (ICI) and cytotoxic chemotherapeutic agents has been investigated in cancer, including melanoma. Before ICIs were introduced, dacarbazine or temozolomide (TMZ) were used to treat melanoma. Several studies using glioma or colorectal cancer cells showed that TMZ can increase the tumor mutation burden (TMB) and induce mismatch repair (MMR) deficiency associated with microsatellite instability (MSI). These could increase immunoreactivity to an ICI, but this has not been evaluated in melanoma cells. We investigated the effects of TMZ on MSI status and TMB in melanoma cells. To evaluate the TMB, we performed whole-exome sequencing using genomic DNA from the human melanoma cell lines Mel18, A375, WM266-4, G361, and TXM18 before and after TMZ treatment. Polymerase chain reaction amplification of five mononucleotide repeat markers, BAT25, BAT26, NR21, NR24, and MONO27, was performed, and we analyzed changes in the MSI status. In all cell lines, the TMB was increased after TMZ treatment (the change amount of TMB with ≤ 5% variant allele frequency [VAF] was 18.0-38.3 mutations per megabase) even in the condition without obvious cytological damage. MSI after TMZ treatment was not observed in any cells. TMZ increased TMB but did not change MSI status in melanoma cells.

  DOI PubMed

• TM4SF1-AS1 inhibits apoptosis by promoting stress granule formation in cancer cells

  Hiroshi Kitajima, Reo Maruyama, Takeshi Niinuma, Eiichiro Yamamoto, Akira Takasawa, Kumi Takasawa, Kazuya Ishiguro, Akihiro Tsuyada, Ryo Suzuki, Gota Sudo, Toshiyuki Kubo, Kei Mitsuhashi, Masashi Idogawa, Shoichiro Tange, Mutsumi Toyota, Ayano Yoshido, Kohei Kumegawa, Masahiro Kai, Kazuyoshi Yanagihara, Takashi Tokino, Makoto Osanai, Hiroshi Nakase, Hiromu Suzuki

  Cell Death & Disease ( Springer Science and Business Media LLC )  14 ( 7 )  2023年07月

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  Abstract Long noncoding RNAs (lncRNAs) play pivotal roles in tumor development. To identify dysregulated lncRNAs in gastric cancer (GC), we analyzed genome-wide trimethylation of histone H3 lysine 4 (H3K4me3) to screen for transcriptionally active lncRNA genes in the non-tumorous gastric mucosa of patients with GC and healthy individuals. We found that H3K4me3 at TM4SF1-AS1 was specifically upregulated in GC patients and that the expression of TM4SF1-AS1 was significantly elevated in primary and cultured GC cells. TM4SF1-AS1 contributes to GC cell growth in vitro and in vivo, and its oncogenic function is mediated, at least in part, through interactions with purine-rich element-binding protein α (Pur-α) and Y-box binding protein 1 (YB-1). TM4SF1-AS1 also activates interferon signaling in GC cells, which is dependent on Pur-α and RIG-I. Chromatin isolation by RNA purification (ChIRP)-mass spectrometry demonstrated that TM4SF1-AS1 was associated with several stress granule (SG)-related proteins, including G3BP2, RACK1, and DDX3. Notably, TM4SF1-AS1 promoted SG formation and inhibited apoptosis in GC cells by sequestering RACK1, an activator of the stress-responsive MAPK pathway, within SGs. TM4SF1-AS1-induced SG formation and apoptosis inhibition are dependent on Pur-α and YB-1. These findings suggested that TM4SF1-AS1 contributes to tumorigenesis by enhancing SG-mediated stress adaptation.

  DOI

• MYEOV overexpression induced by demethylation of its promoter contributes to pancreatic cancer progression via activation of the folate cycle/c-Myc/mTORC1 pathway.

  Shoichiro Tange, Tomomi Hirano, Masashi Idogawa, Eishu Hirata, Issei Imoto, Takashi Tokino

  BMC cancer   23 ( 1 ) 85 - 85  2023年01月  [国際誌]

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  BACKGROUND: While molecular targeted drugs and other therapies are being developed for many tumors, pancreatic cancer is still considered to be the malignant tumor with the worst prognosis. We started this study to identify prognostic genes and therapeutic targets of pancreatic cancer. METHODS: To comprehensively identify prognostic genes in pancreatic cancer, we investigated the correlation between gene expression and cancer-specific prognosis using transcriptome and clinical information datasets from The Cancer Genome Atlas (TCGA). In addition, we examined the effects of the suppression of candidate prognostic genes in pancreatic cancer cell lines. RESULT: We found that patients with high expression levels of MYEOV, a primate-specific gene with unknown function, had significantly shorter disease-specific survival times than those with low expression levels. Cox proportional hazards analysis revealed that high expression of MYEOV was significantly associated with poor survival and was an independent prognostic factor for disease-specific survival in pancreatic cancer patients. Analysis of multiple cancer samples revealed that the MYEOV promoter region is methylated in noncancer tissues but is demethylated in tumors, causing MYEOV overexpression in tumors. Notably, the knockdown of MYEOV suppressed the expression of MTHFD2 and other folate metabolism-related enzyme genes required for the synthesis of amino acids and nucleic acids and also restored the expression of c-Myc and mTORC1 repressors. CONCLUSION: There is a significant correlation between elevated MYEOV expression and poor disease-specific survival in pancreatic cancer patients. MYEOV enhances the activation of several oncogenic pathways, resulting in the induction of pancreatic cancer cell proliferation. Overall, MYEOV acts as an oncogene in pancreatic cancer. Furthermore, MYEOV may be a prognostic biomarker and serve as an 'actionable' therapeutic target for pancreatic cancers.

  DOI PubMed

• Multiomics identifies the link between intratumor steatosis and the exhausted tumor immune microenvironment in hepatocellular carcinoma.

  Hiroki Murai, Takahiro Kodama, Kazuki Maesaka, Shoichiro Tange, Daisuke Motooka, Yutaka Suzuki, Yasuyuki Shigematsu, Kentaro Inamura, Yoshihiro Mise, Akio Saiura, Yoshihiro Ono, Yu Takahashi, Yota Kawasaki, Satoshi Iino, Shogo Kobayashi, Masashi Idogawa, Takashi Tokino, Tomomi Hashidate-Yoshida, Hideo Shindou, Masanori Miyazaki, Yasuharu Imai, Satoshi Tanaka, Eiji Mita, Kazuyoshi Ohkawa, Hayato Hikita, Ryotaro Sakamori, Tomohide Tatsumi, Hidetoshi Eguchi, Eiichi Morii, Tetsuo Takehara

  Hepatology (Baltimore, Md.)   77 ( 1 ) 77 - 91  2022年05月  [国際誌]

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  BACKGROUND&AIMS: Immunotherapy has become the standard-of-care treatment for hepatocellular carcinoma (HCC), but its efficacy remains limited. To identify immunotherapy-susceptible HCC, we profiled the molecular abnormalities and tumor immune microenvironment (TIME) of rapidly increasing nonviral HCC. APPROACHES&RESULTS: We performed RNA-seq of tumor tissues in 113 nonviral HCC patients and cancer genome sequencing of 69 genes with recurrent genetic alterations reported in HCC. Unsupervised hierarchical clustering classified nonviral HCCs into 3 molecular classes (Class I, II, III), which stratified patient prognosis. Class I, with the poorest prognosis, was associated with TP53 mutations, whereas class III, with the best prognosis, was associated with CTNNB1 mutations. Thirty-eight percent of nonviral HCC was defined as an immune class characterized by a high frequency of intratumoral steatosis and a low frequency of CTNNB1 mutations. Steatotic HCC, which accounts for 23% of nonviral HCC cases, presented an immune-enriched but immune-exhausted TIME characterized by T-cell exhaustion, M2 macrophage and cancer-associated fibroblast (CAF) infiltration, high PD-L1 expression, and TGF-β signaling activation. Spatial transcriptome analysis suggested that M2 macrophages and CAFs may be in close proximity to exhausted CD8+ T cells in steatotic HCC. An in vitro study showed that palmitic acid-induced lipid accumulation in HCC cells upregulated PD-L1 expression and promoted immunosuppressive phenotypes of cocultured macrophages and fibroblasts. Steatotic HCC patients, confirmed by chemical-shift MR imaging, had significantly longer PFS with combined immunotherapy using anti-PD-L1 and anti-VEGF antibodies. CONCLUSIONS: Multiomics stratified nonviral HCCs according to prognosis or TIME. We identified the link between intratumoral steatosis and immune-exhausted immunotherapy-susceptible TIME.

  DOI PubMed

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• Identification of novel prognosticator gene in malignant pancreatic cancer

  Shoichiro Tange, Tomomi Hirano, Masashi Idogawa, Eishu Hirata, Issei Imoto, Takashi Tokino

  CANCER SCIENCE ( WILEY )  113  2022年02月

  研究発表ペーパー・要旨（国際会議）  

• 長鎖非コードRNA lncAC1は大腸癌の進行を促進する

  小泉 昌代, 井戸川 雅史, 丹下 正一朗, 時野 隆至

  日本癌学会総会記事 ( (一社)日本癌学会 )  80回   [P14 - 5]  2021年09月

• 症例特異的変異を用いた頭頸部扁平上皮癌におけるctDNAモニタリング

  古後 龍之介, 真子 知美, 岩谷 岳, 西塚 哲, 佐々木 泰史, 井戸川 雅史, 時野 隆至, 中川 尚志

  日本癌学会総会記事 ( (一社)日本癌学会 )  80回   [J14 - 6]  2021年09月

• 膵臓がんにおける新規予後予測遺伝子の機能解析

  丹下 正一朗, 平野 朋美, 井戸川 雅史, 平田 英周, 井本 逸勢, 時野 隆至

  日本癌学会総会記事 ( (一社)日本癌学会 )  80回   [J15 - 6]  2021年09月

• RAS野生型転移性大腸癌患者における循環腫瘍DNA中のRAS、BRAF、PIK3CA変異の同定と腫瘍組織の変異との比較

  澤田 武, 久保田 英嗣, 中村 慶史, 高橋 直樹, 太田 亮介, 井戸川 雅史, 佐々木 泰史, 時野 隆至, 源 利成, 片岡 洋望

  日本癌学会総会記事 ( (一社)日本癌学会 )  80回   [P15 - 6]  2021年09月

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受賞 【 表示 ／ 非表示 】

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• 寿原記念財団研究助成金

  1999年  

• 日本癌学会奨励賞

  1998年  

• 財団法人ノバルティス科学振興財団研究助成金

  1998年  

• 高松宮妃癌研究基金研究助成金

  1996年  

• 原口記念癌研究助成基金

  1995年  

共同研究・競争的資金等の研究課題 【 表示 ／ 非表示 】

共同研究・競争的資金等の研究課題 【 表示 ／ 非表示 】

• 新規がん治療法の開発をめざしたp53との合成致死に関与する遺伝子群の探索

  基盤研究(C)

  研究期間:

  2022年04月

  -

  2025年03月

   

  時野 隆至

• p53経路の破綻による腫瘍悪性化の解明と分子標的治療への応用

  基盤研究(C)

  研究期間:

  2019年04月

  -

  2023年03月

   

  時野 隆至

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  p53はヒト悪性腫瘍で最も高頻度に変異している遺伝子であるが，「がん抑制遺伝子」であるためp53経路をターゲットとした抗がん剤の開発は遅れている．そのためp53転写ネットワークの全貌を解明することは，がんゲノム情報にもとづいたがん治療に有望な分子標的治療薬の開発につながることが期待できる． 本年度は，p53の活性化に関与する長鎖非コードRNA (long non-coding RNA; lncRNA) を探索した．本研究では，TCGA (The Cancer Genome Atlas)のがんゲノムデータを利用して，正常大腸上皮細胞と比較して大腸がん細胞で高発現し，かつ高発現群で予後不良と相関するlncRNAを10個同定した．このうちの1つのlncRNAに注目し，正常型p53遺伝子をもつ大腸がん細胞株HCT116(p53+/+)においてこのlncRNAをノックダウンし，次にRNAシーケンス (RNA-seq) により発現変動遺伝子を網羅的に解析した． その結果，コントロールHCT116(p53+/+)細胞と比較してこのlncRNAノックダウンHCT116(p53+/+)細胞で，p53の代表的標的遺伝子遺伝子CDKN1A（p21タンパク質をコード）の発現が最も有意に上昇していた．そこで，第16番染色体に位置するこの長鎖非コードRNAをlnc53AC（仮称）と名付けた．p53遺伝子をノックアウトしたHCT116(p53-/-)細胞ではCDKN1A遺伝子の発現上昇は見られず，lnc53ACはp53依存的にCDKN1A遺伝子の転写活性化することを確認した．ボルケーノプロット分析とウエスタンブロット解析により，lnc53ACノックダウンはp53遺伝子を翻訳レベルあるいは翻訳後修飾に影響を及ぼしp53を活性化することがわかった．

• p53ネットワークの理解と分子標的候補の探索

  基盤研究(C)

  研究期間:

  2016年04月

  -

  2020年03月

   

  時野 隆至

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  p53遺伝子はヒト悪性腫瘍で最も高頻度に変異や欠失が検出される遺伝子であり，分子標的として注目されている．p53転写制御ネットワークの全貌を解明するために，新規p53標的遺伝子としてBRMS1L，ARVCFを同定し，その機能を解析した．p21転写誘導やsurvivin転写抑制などのp53経路制御において，BRMS1Lがp53の腫瘍抑制の機能を補強する可能性を示した．またp53変異によりARVCF発現が低下し，その結果，数100遺伝子の選択的スプライシングおよびp53標的分子の選択性を変化させることを明らかにした．

• 先進ゲノム解析研究推進プラットフォーム

  新学術領域研究（研究領域提案型）『学術研究支援基盤形成』

  研究期間:

  2016年

  -

  2021年

   

  小原 雄治, 加藤 和人, 川嶋 実苗, 豊田 敦, 鈴木 穣, 三井 純, 林 哲也, 時野 隆至, 黒川 顕, 中村 保一, 野口 英樹, 高木 利久, 岩崎 渉, 森下 真一, 浅井 潔, 笠原 雅弘, 伊藤 武彦, 山田 拓司, 小椋 義俊, 久原 哲, 高橋 弘喜, 瀬々 潤, 榊原 康文

  　研究概要を見る

  ①総括支援活動では、応募の機会増加の要望に応えるため今年度から年2回の公募とした。その結果、合計466の応募課題があり、207課題(44%)を採択した。コロナ禍の影響の中、昨年度より応募数は100件近く増加したが、支援内容の精査や支援経費の限度額設定等により、40%超の採択率を維持した。審査委員はすべてプラットフォーム外の専門家とし、評価が同程度の場合は若手、女性、少額科研費からの課題、初めての応募課題を優先した。支援課題は科研費生物系のほぼすべての分野に渡っており、支援の成果を含む論文として2020年度に161報が発表された。この中には「単核貪食細胞系の分化における遺伝子発現制御機構の包括的解明」(Nature Immunol.)、「キンギョの変異体の表現型多様性を作り上げる分子機構の理解」(Current Biol.)、「植物二次代謝経路のゲノム進化に学ぶ生合成デザイン」(Nature Comm.)など広い分野でのレベルの高い成果が含まれている。拡大班会議や情報解析講習会はオンサイト開催が必要なためにコロナ禍の中で見送ったが、WEB開催としたヒトゲノム研究倫理を考える会は5回開催し、各回約500名が参加した。 ②大規模配列解析拠点ネットワーク支援活動においては、最先端技術を支援に提供するとともに、染色体レベルの高精度ゲノム配列決定、シングルセル・空間遺伝子発現解析等の支援技術高度化を進めた。 ③高度情報解析支援ネットワーク活動では、支援から浮かび上がった課題を解決するソフトウェアの開発を進め、実際の課題への適用を進めた。2020年度には、超高速相同性検索ソフトウェアPZLASTの開発、Hi-Cデータを使ったゲノムアセンブリソフトウエア、ロングリードシミュレータPBSIM2の開発などを進め、②と合わせて24報の論文を発表した。

• p53経路の破綻による腫瘍悪性化の分子基盤の解明とその制御への応用

  基盤研究(C)

  研究期間:

  2013年04月

  -

  2017年03月

   

  時野 隆至

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  新規p53標的遺伝子FOXF1およびICAM2についての機能解析を行った。この２つの標的遺伝子は細胞運動・浸潤を阻害し、発現抑制は細胞運動・浸潤を活性化した。p53ががん細胞の浸潤・転移に関与する標的遺伝子を転写制御していることを示唆している。 p53はmiR-200ファミリーを介してがん遺伝子CRKLの発現を抑制した。CRKL強制発現は腫瘍細胞の増殖・浸潤能を促進した。p53がmiRNA転写制御を介して腫瘍細胞の増殖・浸潤に関与するがん遺伝子の発現を抑制することを明らかにした。したがって、p53経路に異常のあるがんに対してCRKLを分子標的とした治療薬が有効なことを示唆する研究成果を得た。

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