学歴 【 表示 ／ 非表示 】

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  1997年

  旭川医科大学   医学研究科  

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  1997年

  旭川医科大学  

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  1993年

  旭川医科大学   医学部   医学科  

学位 【 表示 ／ 非表示 】

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• 博士（医学）

所属学協会 【 表示 ／ 非表示 】

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  Japanese Society of Pathology

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  日本癌学会

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  日本病理学会

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  Japanese Cancer Association

研究分野 【 表示 ／ 非表示 】

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• ライフサイエンス   細胞生物学  

• ライフサイエンス   実験病理学  

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• 札幌医科大学   病理学第二講座   教授  

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• 細胞接着

• アポトーシス

• タイト結合

• 細胞極性

• ビタミンＤ

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論文 【 表示 ／ 非表示 】

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• Multilayered proteomics reveals that JAM-A promotes breast cancer progression via regulation of amino acid transporter LAT1.

  Kazufumi Magara, Akira Takasawa, Kumi Takasawa, Tomoyuki Aoyama, Misaki Ota, Daisuke Kyuno, Yusuke Ono, Taro Murakami, Soh Yamamoto, Yuna Nakamori, Naoya Nakahashi, Goro Kutomi, Ichiro Takemasa, Tadashi Hasegawa, Makoto Osanai

  Cancer science    2024年06月  [国際誌]

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  Recent studies have shown that transmembrane-type tight junction proteins are upregulated in various cancers compared with their levels in normal tissues and are involved in cancer progression, suggesting that they are potential therapeutic targets. Here, we demonstrated the expression profile and a novel role of junctional adhesion molecule-A (JAM-A) in breast cancer. Immunohistochemistry of surgical specimens showed that JAM-A was highly expressed from carcinoma in situ lesions, as in other adenocarcinomas, with higher expression in invasive carcinomas. High expression of JAM-A contributed to malignant aspects such as lymph node metastasis and lymphatic involvement positivity. In breast cancer cells, JAM-A expression status affects malignant potentials including proliferation and migration. Multilayered proteomics revealed that JAM-A interacts with the amino acid transporter LAT1 in breast cancer cells. JAM-A regulates the expression of LAT1 and interacts with it on the whole cell membrane, leading to enhanced amino acid uptake to promote tumor growth. Double high expression of JAM-A and LAT1 predicts poor prognosis in patients with breast cancer. Of note, an antibody against an extracellular domain of JAM-A suppressed the proliferation of breast cancer cells. Our findings indicate the possibility of JAM-A-targeted therapy ideally combined with LAT1-targeted therapy as a new therapeutic strategy against breast cancer.

  DOI PubMed

• Vitamin D-metabolizing enzyme CYP24A1 affects oncogenic behaviors of oral squamous cell carcinoma and its prognostic implication.

  Yuna Nakamori, Akira Takasawa, Kumi Takasawa, Daisuke Kyuno, Yusuke Ono, Kazufumi Magara, Naoya Nakahashi, Shohei Sekiguchi, Kei Tsuchihashi, Akihiro Miyazaki, Makoto Osanai

  Medical molecular morphology    2024年05月  [国内誌]

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  Vitamin D is an essential molecule for cellular homeostasis, playing a critical role in cell fate decisions including cell proliferation, differentiation, and viability. Accumulating evidence has revealed that expression of the vitamin D-metabolizing enzyme CYP24A1 is dysregulated in different types of human malignancy. CYP24A1 has been shown to be involved in the oncogenic property of a variety of carcinoma cells. However, the pathological relevance of CYP24A1 expression level in human oral malignancy remains to be clarified. In the present study, suppression of CYP24A1 expression in oral squamous cell carcinoma (OSCC) cells increased cell proliferation, invasive activity, colony formation efficacy, and tumor growth in vivo. In addition, knockout of CYP24A1 expression inhibited cell death induced by two different types of anticancer drugs, i.e., fluorouracil and cisplatin. Gene clustering by RNA-sequence analysis revealed that several signaling molecules associated with MYC are involved in CYP24A1-mediated oncogenic behaviors. Furthermore, decreased expression level of CYP24A1 was observed in 124/204 cases (61%) of OSCC and was shown to be associated with short relapse-free and overall survival periods. The results showed that a low expression level of CYP24A1 promotes the oncogenic activity of OSCC and is significantly associated with poor prognosis in patients with this malignancy.

  DOI PubMed

• MPNSTで異常発現するPVRはがん悪性化に寄与し,治療標的となりうる

  中橋 尚也, 江森 誠人, 高澤 久美, 太田 未咲, 真柄 和史, 小野 祐輔, 及能 大輔, 杉田 真太朗, 長谷川 匡, 小山内 誠, 高澤 啓

  日本整形外科学会雑誌 ( (公社)日本整形外科学会 )  98 ( 2 ) S194 - S194  2024年03月

• 乳癌患者における癌幹細胞マーカーに対する血中自己抗体価と術後予後の相関(Autoantibodies against breast cancer stem cells are associated with a poor prognosis in patients)

  奥村 礼央菜, 及能 大輔, 水江 由佳, 廣橋 良彦, 浅野 日南英, 真柄 和史, 小野 佑輔, 小山内 誠

  日本病理学会会誌 ( (一社)日本病理学会 )  113 ( 1 ) 475 - 475  2024年02月

• 胎盤FFPE組織を用いた比較プロテオーム解析による妊娠高血圧症候群のバイオマーカー探索(Biomarker analysis of hypertensive disorders of pregnancy by proteomics from placental FFPE tissues)

  太田 未咲, 高澤 啓, 高澤 久美, 真柄 和史, 小野 佑輔, 及能 大輔, 杉田 真太朗, 長谷川 匡, 小山内 誠

  日本病理学会会誌 ( (一社)日本病理学会 )  113 ( 1 ) 328 - 328  2024年02月

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書籍等出版物 【 表示 ／ 非表示 】

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• The tight junction, intercellular seal as a cell-signaling player; Protocols for examination for its status.

  Elsevier  2010年

• Tight junctions and cancer development, Encyclopedia of Cancer. M. Schwab Osanai M

  Springer  2008年

• Expression of carbohydrate antigens in pancreatic cancer: Handbook of immunohistochemistry and in situ hybridization of human carcinomas. MA. Hayat. Osanai M

  Elsevier  2006年

Misc 【 表示 ／ 非表示 】

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• 膵癌患者の予後と癌進展におけるJAM-Aの役割(Junctional Adhesion Molecule-A may play a role in the progression of pancreatic cancer)

  及能 大輔, 高澤 啓, 高澤 久美, 真柄 和史, 小山内 誠

  日本癌学会総会記事 ( (一社)日本癌学会 )  81回   J - 2053  2022年09月

• タイト結合分子JAM-Aの異常高発現が乳がんの悪性化に関与する(Elevated expression of JAM-A contributes malignant progression of breast cancer)

  真柄 和史, 高澤 啓, 高澤 久美, 及能 大輔, 小山内 誠

  日本癌学会総会記事 ( (一社)日本癌学会 )  81回   P - 3247  2022年09月

• 舌扁平上皮癌におけるPVR発現とその意義

  永井 佐和, 高澤 啓, 永井 美佐, 仲盛 優菜, 小野 佑輔, 真柄 和史, 及能 大輔, 高澤 久美, 村田 雅樹, 小山内 誠

  日本病理学会会誌 ( (一社)日本病理学会 )  111 ( 1 ) 354 - 354  2022年03月

• 子宮頸部腺癌におけるJAM-A高発現はPVR/CD155と関連して癌悪性化に寄与する

  村上 太郎, 高澤 啓, 青山 智志, 小野 佑輔, 高澤 久美, 村田 雅樹, 小山内 誠

  日本病理学会会誌 ( (一社)日本病理学会 )  111 ( 1 ) 250 - 250  2022年03月

• 免疫チェックポイント阻害薬による偽増悪および免疫関連有害事象を併発した肺多形癌の一剖検例

  多田 聡法, 真柄 和史, 高澤 啓, 久保田 雄策, 小野 佑輔, 及能 大輔, 高澤 久美, 廣橋 良彦, 小山内 誠

  日本病理学会会誌 ( (一社)日本病理学会 )  111 ( 1 ) 357 - 358  2022年03月

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産業財産権 【 表示 ／ 非表示 】

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• 糖尿病網膜症の予防治療薬. 澤田典均、小山内誠、錦織奈美

  特許権

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  2005-280166

• 白内障の予防及び/又は治療のための医薬. 澤田典均、小山内誠、錦織奈美

  特許権

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  2006-258252

共同研究・競争的資金等の研究課題 【 表示 ／ 非表示 】

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• レチノイン酸特異的代謝酵素CYP26のレチノイン酸非依存性がん悪性化機構の解明

  基盤研究(C)

  研究期間:

  2022年04月

  -

  2025年03月

   

  小野 佑輔, 高澤 啓, 小山内 誠

• レチノイン酸を枯渇する腎メサンギウム細胞を標的とする糖尿病性腎症の新しい治療戦略

  基盤研究(C)

  研究期間:

  2017年04月

  -

  2020年03月

   

  小山内 誠, 澤田 典均

  　研究概要を見る

  本研究では，腎糸球体メサンギウム細胞を起点として，糖尿病性腎症の発症や進行を制御する基盤的な病態理解をめざす．糖尿病では，レチノイン酸を枯渇する腎糸球体内で，活性化メサンギウム細胞が誕生する．その結果，血管内皮細胞と足細胞からなる機能ユニット内で，毛細血管にあるタイト結合のバリア機能異常がおこる．そのため，血管透過性が亢進し，滲出性病変を形成する．進行期では，メサンギウム細胞は，過剰な細胞外マトリックスを産生し，腎組織の線維化が進行し，最終的に糸球体硬化症に至る．同概念に立脚し，糖尿病におけるメサンギウム細胞の機能異常を明らかにし，全く新しい治療戦略と予防法を探索するための基盤的情報を得た．

• 大腸がん化学予防における核内受容体とその標的因子の分子メカニズムの解明

  基盤研究(C)

  研究期間:

  2011年

  -

  2013年

   

  増田 園子, 田中 卓二, 小山内 誠, 寺崎 将

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  大腸がん幹細胞は腫瘍の源であり、治療・予防の標的である。本研究は大腸がん幹細胞の機能を調節する核内受容体に着目し、大腸がん幹細胞に特異的に発現するマーカー分子の創出と、植物性食品に含まれる「がん予防成分」をスクリーニングし、複合効果による大腸がん化学予防法を探索した。CD44、EpCAM、プロテアソームを分子マーカーとするハイスループットスクリーニング分析は、大腸がん幹細胞検出に有用であった。フコキサンチンと活性型ビタミンD3の複合効果は、大腸がん幹細胞の増殖を調節し、大腸がん化学予防には特に有望で、核内受容体PPARγ、VDRに着目した食品の組合せは、重要ながん化学予防法となる可能性がある。

• レチノイン酸代謝酵素CYP26A1は、癌治療の新しい標的となり得るか?

  基盤研究(C)

  研究期間:

  2008年

  -

  2010年

   

  小山内 誠, 李 康弘

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  ビタミンA欠乏と癌化の関連性は疫学的に古くから指摘されているが、その分子機構の詳細は不明である。レチノイン酸はビタミンAの生理活性体であり、その代謝酵素であるCYP26A1は、乳癌をはじめとする広範な癌組織で高発現が見られ、CYP26A1の過剰発現に伴う腫瘍内微小環境でのレチノイン酸不足は、腫瘍細胞の悪性形質の獲得と密接に関連する。我々は、CYP26A1が新規の癌遺伝子であることを証明し、CYP26A1を分子標的とする創薬研究の基盤的情報を得た。

• 生体バリアとヒト疾患-細胞間隙における分子通過機構の機能分子病理学

  基盤研究(B)

  研究期間:

  2005年

  -

  2007年

   

  小島 隆, 小山内 誠, 千葉 英樹, 飛岡 弘敏, 村田 雅樹, 小島 隆

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  本研究では、タイト結合の分子制御機構を明らかにし、種々の疾患の病態解明を目指し研究した。 1.タイト結合の形成とその機能維持に重要な核内転写因子であるHNF-4αが、上皮細胞における微絨毛形成のモルフォゲンであるとの位置づけを確立した。 2.網膜における特異的な組織構築に着目し、グリア細胞由来のサイトカインが、網膜血管の透過性を調節している可能性を提案してきた。この概念を発展させ、レチノイン酸を用いたグリア細胞の形質修飾により、糖尿病網膜症の初期状態で起こる血管透過性の亢進を抑制することに成功した。 3.hTERTを感染させることにより、ヒト鼻粘膜上皮細胞を安定的に培養する技術を確立した。この細胞は、初代培養細胞と同様に、タイト結合蛋白claudin-1,-4,-7,occludinの発現が確認された。種々のサイトカインに対するタイト結合の反応や各種Toll-likeレセプター(TLR)のリガンドに対するタイト結合機能の変化を検討し、PKCによってタイト結合機能が充進すること、TLR-2刺激でTSLPの発現が充進することが明らかになった。またTSLPがヒトアレルギー性鼻炎で発現が上昇していることを明らかにした。一方、樹状細胞はヒト鼻粘膜にも存在しかつclaudin-7を発現し、TSLPで発現が上昇することが明らかになった。これらの結果は、タイト結合がアレル・ギー性鼻炎の発症機構に関与し、またその機能調節機構をアレルギー性鼻炎の治療に応用できる可能性を示している。 4.我々は、ビタミンD受容体欠損マウスの小腸のタイト結合蛋白発現の解析と、ビタミンD依存性にCaを吸収することが明らかになっているCaco-2細胞を用いて、タイト結合蛋白claudin-2と-12が、Caのパラセルラー経路による吸収に重要な役割を演じていることを明らかにした。このことは、Ca吸収不良や骨粗しょう症の治療に貢献する可能性がある。

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