記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

Galanin, one of the most inducible neuropeptides, is widely present in developing brains, and its expression is altered by pathologic events (e.g., epilepsy, ischemia, and axotomy). The roles of galanin in brain development under both normal and pathologic conditions have been hypothesized, but the question of how galanin is involved in fetal and early postnatal brain development remains largely unanswered. In this study, using granule cell migration in the cerebellum of early postnatal mice (both sexes) as a model system, we examined the role of galanin in neuronal cell migration during normal development and after brain injury. Here we show that, during normal development, endogenous galanin participates in accelerating granule cell migration via altering the Ca2+ and cAMP signaling pathways. Upon brain injury induced by the application of cold insults, galanin levels decrease at the lesion sites, but increase in the surroundings of lesion sites. Granule cells exhibit the following corresponding changes in migration: (1) slowing down migration at the lesion sites; and (2) accelerating migration in the surroundings of lesion sites. Experimental manipulations of galanin signaling reduce the lesion site-specific changes in granule cell migration, indicating that galanin plays a role in such deficits in neuronal cell migration. The present study suggests that manipulating galanin signaling may be a potential therapeutic target for acutely injured brains during development.SIGNIFICANCE STATEMENT Deficits in neuronal cell migration caused by brain injury result in abnormal development of cortical layers, but the underlying mechanisms remain to be determined. Here, we report that on brain injury, endogenous levels of galanin, a neuropeptide, are altered in a lesion site-specific manner, decreasing at the lesion sites but increasing in the surroundings of lesion sites. The changes in galanin levels positively correlate with the migration rate of immature neurons. Manipulations of galanin signaling ameliorate the effects of injury on neuronal migration and cortical layer development. These results shed a light on galanin as a potential therapeutic target for acutely injured brains during development.

DOI： 10.1523/JNEUROSCI.0900-15.2021

PubMed

researchmap

記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

Airway and intestinal epithelial permeability barriers are crucial in epithelial homeostasis. High mobility group box 1 (HMGB1), increased by various stimuli, is involved in the induction of airway inflammation, as well as the pathogenesis of inflammatory bowel disease. HMGB1 enhances epithelial hyperpermeability. Two-and-a-half dimensional (2.5D) culture assays are experimentally convenient and induce cells to form a more physiological tissue architecture than 2D culture assays for molecular transfer mechanism analysis. In 2.5D culture, treatment with HMGB1 induced permeability of FITC-dextran into the lumen formed by human lung, nasal and intestinal epithelial cells. The tricellular tight junction molecule angulin-1/LSR is responsible for the epithelial permeability barrier at tricellular contacts and contributes to various human airway and intestinal inflammatory diseases. In this review, we indicate the mechanisms including angulin-1/LSR and multiple signaling in dysfunction of the epithelial permeability barrier induced by HMGB1 in 2.5D culture of human airway and intestinal epithelial cells.

DOI： 10.1080/21688370.2021.1972760

PubMed

researchmap

記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）   出版者・発行元：Wiley  

Withdrawal from contact inhibition is necessary for epithelial cancer precursor cells to initiate cell growth and motility. Nevertheless, little is understood about the mechanism for the sudden initiation of cell growth under static conditions. We focused on cellular junctions as one region where breaking out of contact inhibition occurs. In well-differentiated endometrial cancer cells, Sawano, the ligand administration for tricellular tight junction protein LSR, which transiently decreased the robust junction property, caused an abrupt increase in cell motility and consequent excessive multilayered cell growth despite being under contact inhibition conditions. We observed that macropinocytosis essentially and temporarily occurred as an antecedent event for the above process at intercellular junctions without disruption of the junction apparatus but not at the apical plasma membrane. Collectively, we concluded that the formation of macropinocytosis, which is derived from tight junction-mediated signaling, was triggered for the initiation of cell growth in static precancerous epithelium.

その他リンク： https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full-xml/10.1096/fj.202100299R

DOI： 10.1096/fj.202100299R

PubMed

researchmap

記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

This study aimed to examine the effects of voluntary wheel running on cancer cachexia-induced mitochondrial alterations in mouse skeletal muscle. Mice bearing colon 26 adenocarcinoma (C26) were used as a model of cancer cachexia. C26 mice showed a lower gastrocnemius and plantaris muscle weight, but 4 weeks of voluntary exercise rescued these changes. Further, voluntary exercise attenuated observed declines in the levels of oxidative phosphorylation proteins and activities of citrate synthase and cytochrome c oxidase in the skeletal muscle of C26 mice. Among mitochondrial morphology regulatory proteins, mitofusin 2 (Mfn2) and dynamin-related protein 1 (Drp1) were decreased in the skeletal muscle of C26 mice, but exercise resulted in similar improvements as seen in markers of mitochondrial content. In isolated mitochondria, 4-hydroxynonenal and protein carbonyls were elevated in C26 mice, but exercise blunted the increases in these markers of oxidative stress. In addition, electron microscopy revealed that exercise alleviated the observed increase in the percentage of damaged mitochondria in C26 mice. These results suggest that voluntary exercise effectively counteracts mitochondrial dysfunction to mitigate muscle loss in cachexia.

DOI： 10.14814/phy2.15016

PubMed

researchmap

記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

The epithelial-mesenchymal transition (EMT) is an essential step in cancer progression. Epithelial cells possess several types of cell-cell junctions, and tight junctions are known to play important roles in maintaining the epithelial program. EMT is characterized by a loss of epithelial markers, including E-cadherin and tight junction proteins. Somewhat surprisingly, the evidence is accumulating that upregulated expression of tight junction proteins plays an important role in the EMT of cancer cells. Tight junctions have distinct tissue-specific and cancer-specific regulatory mechanisms, enabling them to play different roles in EMT. Tight junctions and related signaling pathways are attractive targets for cancer treatments; signal transduction inhibitors and monoclonal antibodies for tight junction proteins may be used to suppress EMT, invasion, and metastasis. Here we review the role of bicellular and tricellular tight junction proteins during EMT. Further investigation of regulatory mechanisms of tight junctions during EMT in cancer cells will inform the development of biomarkers for predicting prognosis as well as novel therapies.

DOI： 10.1016/j.bbamem.2020.183503

PubMed

researchmap

記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

The force-length relation of the skeletal muscles is an important factor influencing the joint torque at a given joint angle. We aimed to clarify the relationship between the resting sarcomere length and knee joint angle in the vastus intermedius (VI) and to compare it with that of the vastus lateralis (VL). The left and right legs were fixed at knee joint angles of 0° and 90°, respectively, in seven cadavers (age at the time of death: 70-91 years). Muscle tissues were dissected by necropsy of the VL and the VI, and electron microscopy images were obtained to calculate the sarcomere length. At knee joint angles of 0° and 90°, the VL sarcomere length was 2.28 ± 0.49 μm and 2.30 ± 0.48 μm, respectively, and the VI sarcomere length was 2.19 ± 0.35 μm and 2.46 ± 0.53 μm, respectively, with a significant difference between the two (p = 0.028). The magnitude of sarcomere length changes with knee joint angle changes was significantly greater for the VI (0.27 ± 0.20 μm) than for the VL (0.02 ± 0.09 μm) (p = 0.009). Thus, knee joint angle changes may affect the passive and active tension produced by the VI more than those produced by the VL.

DOI： 10.14814/phy2.14771

PubMed

researchmap

記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

High mobility group box 1 protein (HMGB1) is involved in the pathogenesis of inflammatory bowel disease (IBD). Patients with IBD develop zinc deficiency. However, the detailed roles of HMGB1 and zinc deficiency in the intestinal epithelial barrier and cellular metabolism of IBD remain unknown. In the present study, Caco-2 cells in 2D culture and 2.5D Matrigel culture were pretreated with transforming growth factor-β (TGF-β) type 1 receptor kinase inhibitor EW-7197, epidermal growth factor receptor (EGFR) kinase inhibitor AG-1478 and a TNFα antibody before treatment with HMGB1 and inflammatory cytokines (TNFα and IFNγ). EW-7197, AG-1478 and the TNFα antibody prevented hyperpermeability induced by HMGB1 and inflammatory cytokines in 2.5D culture. HMGB1 affected cilia formation in 2.5D culture. EW-7197, AG-1478 and the TNFα antibody prevented the increase in cell metabolism induced by HMGB1 and inflammatory cytokines in 2D culture. Furthermore, ZnSO4 prevented the hyperpermeability induced by zinc chelator TPEN in 2.5D culture. ZnSO4 and TPEN induced cellular metabolism in 2D culture. The disruption of the epithelial barrier induced by HMGB1 and inflammatory cytokines contributed to TGF-β/EGF signaling in Caco-2 cells. The TNFα antibody and ZnSO4 as well as EW-7197 and AG-1478 may have potential for use in therapy for IBD.

DOI： 10.3390/ijms21228434

PubMed

researchmap

記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

Apoptosis-stimulating p53 protein 2 (ASPP2) is an apoptosis inducer that acts via binding with p53 and epithelial polarity molecule PAR3. Lipolysis-stimulated lipoprotein receptor (LSR) is an important molecule at tricellular contacts, and loss of LSR promotes cell migration and invasion via Yes-associated protein (YAP) in human endometrial cancer cells. In the present study, to find how ASPP2 suppression promotes malignancy in human endometrial cancer, we investigated its mechanisms including the relationship with LSR. In endometriosis and endometrial cancers (G1 and G2), ASPP2 was observed as well as PAR3 and LSR in the subapical region. ASPP2 decreased in G3 endometrial cancer compared to G1. In human endometrial cancer cell line Sawano, ASPP2 was colocalized with LSR and tricellulin at tricellular contacts and binding to PAR3, LSR, and tricellulin in the confluent state. ASPP2 suppression promoted cell migration and invasion, decreased LSR expression, and induced expression of phosphorylated YAP, claudin-1, -4, and -7 as effectively as the loss of LSR. Knockdown of YAP prevented the upregulation of pYAP, cell migration and invasion induced by the ASPP2 suppression. Treatment with a specific antibody against ASPP2 downregulated ASPP2 and LSR, affected F-actin at tricellular contacts, upregulated expression of pYAP and claudin-1, and induced cell migration and invasion via YAP. In normal human endometrial epithelial cells, ASPP2 was in part colocalized with LSR at tricellular contacts and knockdown of ASPP2 or LSR induced expression of claudin-1 and claudin-4. ASPP2 suppression promoted cell invasion and migration via LSR and YAP in human endometrial cancer cells.

DOI： 10.1007/s00418-020-01876-8

PubMed

researchmap

記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

Epithelial integrity and barrier function are maintained during cytokinesis in vertebrate epithelial tissues. The changes in localization and the roles of tricellular tight junction molecule lipolysis-stimulated lipoprotein receptor (LSR) during cytokinesis are not well known, although new tricellular tight junctions form at the flank of the midbody during cytokinesis. In this study, we investigated the changes in localization and the role of LSR at the midbody and centrosome during cytokinesis using human endometrial carcinoma cell line Sawano, comparing the tricellular tight junction molecule tricellulin; bicellular tight junction molecules occludin, claudin-7, zonula occludens-1, and cingulin; and the epithelial polarized related molecules apoptosis-stimulating of p53 protein 2, PAR3, and yes-associated protein. During cytokinesis induced by treatment with taxol, the epithelial barrier was maintained and the tricellular tight junction molecules LSR and tricellulin were concentrated at the flank of the acetylated tubulin-positive midbody and in γ-tubulin-positive centrosomes with the dynein adaptor Hook2, whereas the other molecules were localized there as well. All the molecules disappeared by knockdown using small interfering RNAs. Furthermore, by the knockdown of Hook2, the epithelial barrier was maintained and most of the molecules disappeared from the centrosome. These findings suggest that LSR may play crucial roles not only in barrier function but also in cytokinesis.

DOI： 10.1369/0022155419886263

PubMed

researchmap

記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

Lipolysis-stimulated lipoprotein receptor (LSR)/angulin-1 is a crucial molecule of tricellular contacts in the epithelial barrier of normal cells and the malignancy of cancer cells. To investigate whether LSR/angulin-1 affects the epithelial barrier and malignancy in human pancreatic cancer, human pancreatic cancer cell line HPAC was used. Treatment with EGF or TGF-β increased the expression of LSR, but not tricellulin (TRIC), and induced the localization of LSR and TRIC to bicellular tight junctions from tricellular tight junctions. TGF-β receptor type-1 inhibitor EW-7197 prevented changes of the distribution and the barrier function of LSR by TGF-β. Knockdown of LSR increased cell migration, invasion, proliferation and EGF ligand amphiregulin expression and decreased the epithelial barrier. Treatment with amphiregulin induced cell migration and invasion and knockdown of amphiregulin prevented the increases of cell migration, invasion and proliferation caused by knockdown of LSR. Treatment with LSR ligand peptide angubindin-1 decreased the epithelial barrier and the expression of LSR, but not TRIC, and increased cell invasion. Knockdown of TRIC decreased cell migration and the epithelial barrier. In immunohistochemical analysis of human pancreatic cancer tissues, LSR and TRIC were found to be localized at the cell membranes of normal pancreatic ducts and well-differentiated pancreatic ductal adenocarcinomas (PDAC), whereas in poorly differentiated PDAC, LSR was weakly detected in the cytoplasm. Amphiregulin was highly expressed in the cytoplasm of well- and poorly differentiated PDAC. In pancreatic cancer, LSR contributes to the epithelial barrier and malignancy via growth factors and may be a potential targeting molecule in the therapy.

DOI： 10.1007/s00418-019-01821-4

PubMed

researchmap

記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

Angulin-1/LSR is a tricellular tight junction molecule, that plays an important role in maintaining the epithelial and endothelial barriers. The actin cytoskeleton at tricellular contacts also contributes to the maintenance of the epithelial barrier. Loss of angulin-1/LSR enhances the migration of various cancer cells. Angubindin-1 is a novel binder to angulin-1/LSR and angulin-3. It is a peptide generated from the angulin-1 binding site of Clostridium perfringens iota toxin, which affects the actin cytoskeleton and decreases the epithelial and endothelial barrier functions. However, its regulatory mechanisms are not well understood. To investigate the regulatory mechanisms of the epithelial barrier dysfunction and cell migration induction by angubindin-1, we used human endometrial cancer cell line Sawano, which has high LSR expression and the epithelial barrier function. Angubindin-1 decreased LSR expression and the epithelial barrier function and increased cell migration. It inhibited the recovery of the epithelial barrier function in a Ca-switch model. At tricellular contacts, sinking of the membrane and an increase of actin fibers near the junctions were caused by angubindin-1. It dynamically changed F-actin from lines to dot-like structures at tricellular contacts. Angubindin-1 transiently increased the phosphorylation of cofilin and JNK, which are involved in the regulation of the intracellular actin cytoskeleton. Furthermore, knockdown of JNK and the JNK inhibitor SP600125 prevented the decrease of the epithelial barrier function and the increase of cell migration induced by angubindin-1. These findings suggest that angubindin-1 might reversibly regulate the epithelial barrier and cell migration at tricellular contacts via JNK/cofilin/actin cytoskeleton dynamics.

DOI： 10.1080/21688370.2019.1695475

PubMed

researchmap

記述言語：日本語   出版者・発行元：東北連合産科婦人科学会・北日本産科婦人科学会  

医中誌

researchmap

記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

DOI： 10.1369/0022155419841013

PubMed

researchmap

記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

The underlying therapeutic mechanism of renal tubular epithelium repair of diabetic nephropathy (DN) by bone marrow-derived mesenchymal stem cells (BM-MSCs) has not been fully elucidated. Recently, mitochondria (Mt) transfer was reported as a novel action of BM-MSCs to rescue injured cells. We investigated Mt transfer from systemically administered BM-MSCs to renal proximal tubular epithelial cells (PTECs) in streptozotocin (STZ)-induced diabetic animals. BM-MSCs also transferred their Mt to impaired PTECs when co-cultured in vitro, which suppressed apoptosis of impaired PTECs. Additionally, BM-MSC-derived isolated Mt enhanced the expression of mitochondrial superoxide dismutase 2 and Bcl-2 expression and inhibited reactive oxygen species (ROS) production in vitro. Isolated Mt also inhibited nuclear translocation of PGC-1α and restored the expression of megalin and SGLT2 under high glucose condition (HG) in PTECs. Moreover, isolated Mt directly injected under the renal capsule of STZ rats improved the cellular morphology of STZ-PTECs, and the structure of the tubular basement membrane and brush border in vivo. This study is the first to show Mt transfer from systemically administered BM-MSCs to damaged PTECs in vivo, and the first to investigate mechanisms underlying the potential therapeutic effects of Mt transfer from BM-MSCs in DN.

DOI： 10.1038/s41598-019-40163-y

PubMed

researchmap

記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

Cobalt is a trace element that localizes in the human body as cobalamin, also known as vitamin B12. Excessive cobalt exposure induces a peripheral neuropathy, the mechanisms of which are yet to be elucidated. We investigated how cobalt may affect mitochondrial motility in primary cultures of rat dorsal root ganglion (DRG). We observed mitochondrial motility by time-lapse imaging after DsRed2 tagging via lentivirus, mitochondrial structure using transmission electron microscopy (TEM), and axonal swelling using immunocytochemical staining. The concentration of cobaltous ion (Co2+) required to significantly suppress mitochondrial motility is lower than that required to induce axonal swelling following a 24-h treatment. Exposure to relatively low concentrations of Co2+ for 48 h suppressed mitochondrial motility without leading to axonal swelling. TEM images indicated that Co2+ induces mitochondrial destruction. Our results show that destruction of the axonal mitochondria precedes the axonal degeneration induced by Co2+ exposure.

DOI： 10.1007/s10565-017-9402-0

PubMed

researchmap

記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

DOI： 10.1038/s41598-017-11481-w

PubMed

Web of Science

researchmap

記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

DOI： 10.1371/journal.pone.0182291

PubMed

Web of Science

researchmap

記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

DOI： 10.1111/nyas.13362

PubMed

Web of Science

researchmap

記述言語：日本語   出版者・発行元：公益社団法人 日本皮膚科学会  

<p>クラウドを流れる情報を，どの様に活用するかが重要である．そこで，原点に戻り，情報の定義を「人の心を動かすもの」とすると，分子生物学的に「細胞を動かすもの」といえ，医療に活用できるところから「情報薬」という発想に辿り着いた．例えば，医療情報の氾濫による弊害は一種の社会病であり，「情報薬」により予防できる．そこでクラウド活用のためのワイドスペクトラムな「情報薬」について説明し，その応用について述べる．</p>

DOI： 10.14924/dermatol.127.2455

researchmap

記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

DOI： 10.1007/s00418-014-1300-4

PubMed

Web of Science

researchmap

記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

DOI： 10.1124/mol.114.096982

PubMed

Web of Science

researchmap

記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

DOI： 10.1007/s00401-014-1354-3

PubMed

Web of Science

researchmap

記述言語：日本語   出版者・発行元：(一社)日本解剖学会  

医中誌

researchmap

記述言語：日本語   掲載種別：研究論文（大学，研究機関等紀要）  

researchmap

記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

DOI： 10.1369/jhc.2010.956326

PubMed

Web of Science

researchmap

記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

DOI： 10.1002/jcp.22273

PubMed

Web of Science

researchmap

記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

DOI： 10.1679/aohc.73.81

PubMed

Web of Science

researchmap

記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

DOI： 10.1007/s00795-009-0470-y

PubMed

Web of Science

researchmap

記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

DOI： 10.1007/s00441-008-0635-3

PubMed

Web of Science

researchmap

記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

DOI： 10.1007/s10735-008-9162-5

PubMed

Web of Science

researchmap

記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）   出版者・発行元：1  

DOI： 10.1298/jjpta.11.23

PubMed

researchmap

記述言語：日本語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

researchmap

記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

DOI： 10.1016/j.pediatrneurol.2004.1

PubMed

Web of Science

researchmap

記述言語：日本語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

researchmap

記述言語：日本語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

researchmap

記述言語：日本語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

researchmap

記述言語：日本語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）   出版者・発行元：5  

DOI： 10.11251/ojjscn1969.35.380

PubMed

researchmap

J-GLOBAL

researchmap

記述言語：日本語   出版者・発行元：全日本鍼灸学会  

その他リンク:： http://search.jamas.or.jp/link/ui/2017085857

researchmap

J-GLOBAL

researchmap

記述言語：日本語   出版者・発行元：一般社団法人電子情報通信学会  

46億年ものノウハウを蓄えている生命の基本単位である細胞や人体の研究から,知的環境を支えるリアルセンサネットワークとして,ユビキタスゼロクリックセンサネットワーク(Ubiquitous Zero-Click Sensor Network)を提案し実証実験を行ってきた.そこから情報が薬として作用していることを見いだし,「情報薬」(Info-Medicine)という新しい概念を作り出した.また,細胞生物学・情報社会科学的観点から「情報」を定義することにより,「情報薬」の可能性が更に広がった.身体はすばらしいリアルセンサネットワークそのもので,あらゆるTo-Brain Type(II型)情報薬を得て生命活動に活用している.多くの情報薬の中から取捨選択し,あるものはIn-Brain Type(III型)情報薬として作用している.これらはIn-Social Type(I型)情報薬の影響を受け,更に意識と無意識によりTo-Cellular Type(IV型),そしてIn-Cellular Type(V型)情報薬が産生され,健康を保っている.特に意識に上らない自動コントロールの破綻,あるいは,意識されても適切な対策がなされないことが病気につながる.そこで,ユビキタスゼロクリックセンサネットワークにより察知し,それを事前に防ごうとするのが,戦略的防衛医療構想(SDMCI : Strategic Defensive Medical Care Initiative)で,その強力な武器は「情報薬」である.

その他リンク:： http://search.jamas.or.jp/link/ui/2014391796

researchmap

記述言語：日本語   出版者・発行元：バイオメカニズム学会  

戦略防衛構想(SDI : Strategic Defense Initiative) では，IT をフル利活用しミサイルが飛んで来るのを逸早く察知して，その軌道を綿密にすばやく計算し，タイミングよく空中で破壊する。このことにより積極的な攻撃は行わず，究極の防衛を実現している。このことにヒントを得て，医療系で実現しようというものが，我々の提案している戦略的防衛医療構想(SDMCI :Strategic Defensive Medica1-Care Initiative) である。 超予防医療としてのこの構想は，Ver.1.0 から始まり，現在では，Ver.3.0 に達している。これらを推進し実現する為の強力な武器は「情報薬」で，IT 及び情報科学との融合が，これからの21 世紀の医療には必須のものとなる。その要素としてのゼロクリック，どこでも逆ナースコール，そして，ユビキタスセンサーネットワークの解説と、その応用例を示した。

DOI： 10.3951/sobim.35.113

researchmap

記述言語：日本語   出版者・発行元：札幌医科大学保健医療学部  

眼球運動失行を伴う失調症（AOA1）はaprataxin遺伝子の変異により起こる疾患である。本研究では、アデノウイルスを用いて野生型 aprataxin cDNA、689insT変異型aprataxin cDNA、LacZを発現するcDNAのそれぞれを培養ラット末梢髄鞘に導入したもの（Wild, Mt, LacZ）と導入しない培養ラット末梢髄鞘（NC）を作製・培養し、絞輪間距離の計測を行った。遺伝子導入後、Wild、Mt、LacZ、NCの4群間における絞輪間距離の比較ではNCとWildの間（P<0.O1）、LacZとWildの間（P<0.001）に有意差を認め、Mtは他の3群と有意差を認めなかった。この結果から、末梢神経細胞に対してMtの機能は優性阻害の影響はなく機能の喪失であり、Wildで起こるaprataxinの過剰な発現は、Schwann細胞の配列後に起こる伸長や、髄鞘化の開始、軸索の伸長に何らかの影響を及ぼす可能性が推測された。

DOI： 10.15114/bshs.13.21

researchmap

記述言語：日本語   出版者・発行元：札幌医科大学保健医療学部  

Myelin Protein Zero(MPZ)遺伝子の変異はCharcot-Marie-Tooth病を引き起こす．今回，我々は，ラット後根神経節細胞由来の培養細胞に389A>G(130Lys>Arg)の点変異を有するMPZ cDNAを導入し，その形態学的観察を行った．培養後，2週間の時点で、アデノウイルスベクターを用い，野生型MPz cDNA(wild)，点変異MPZ cDNA(Mt)，LacZ cDNA(LacZ)のそれぞれを導入した．同時に，何も導入しない群(NC)も作成した．cDNA導入後，さらに2週間の培養を継続し，合計4週間の培養を行った．解析は免疫組織化学染色法と髄節長の計測，および電子顕微鏡による微細構造の観察を行った．結果，アデノウイルスベクターを用いて，培養細胞にMPZ cDNAの導入が可能であった．また，全ての群間において髄節長に違いはみられなかった．また，電子顕微鏡による観察でも違いはみられなかった．これらのことから，389A>G(130Lys>Arg)の点変異をもつMPZ遺伝子は2週間の培養では髄鞘の形態に作用しないことが考えられた．しかし，今後，髄鞘の病理学的変化がいつの時点であらわれるかについて，DRGの長期培養も含めた更なる実験が必要であると考えられた。

DOI： 10.15114/bshs.13.13

researchmap

記述言語：英語   掲載種別：研究発表ペーパー・要旨（国際会議）  

DOI： 10.1016/j.neures.2011.07.1007

Web of Science

researchmap

記述言語：英語   掲載種別：研究発表ペーパー・要旨（国際会議）  

Web of Science

researchmap

記述言語：英語   掲載種別：研究発表ペーパー・要旨（国際会議）  

DOI： 10.1016/j.neures.2010.07.1069

Web of Science

researchmap

記述言語：日本語   出版者・発行元：公益社団法人日本理学療法士協会  

【目的】常染色体劣性遺伝性脊髄小脳変性症のひとつである眼球運動失行を伴う失調症(Ataxia-oculomotor apraxia; AOA1)はaprataxin遺伝子の変異により起こる疾患である。AOA1患者の理学療法を行う上で,小脳症状の重症度は進行初期に決定されるが,末梢神経障害は進行とともに経年的に悪化することを考慮すると,末梢神経障害の変性状態の臨床症状を知ることは重要である。【方法】慢性期のAOA1患者2名(44歳,48歳)の臨床症状を定性的,定量的評価スケールを用いて評価した。【結果】神経伝導速度が20歳代から40歳代の約15年で約20m/sの低下が認められ,運動機能の特徴として,重度の小脳失調と,特に末梢部・下肢に強い末梢神経症状が認められた。【結論】AOA1患者に対しては,小脳症状に対する理学療法のみでなく,末梢神経障害を考慮した予防的運動療法も行うことが重要になると考えられた。

researchmap

記述言語：日本語   出版者・発行元：札幌医科大学  

Proper synaptic organization contributes crucial role in generating proper neuronal output. This article reviews a series of experiments aimed at investigating mechanism of formation of proper synaptic organization in cerebellar Purkinje cell (PC). Maturated PC receives two types of excitatory inputs, parallel fibers (PF) and climbing fiber, in segregated dendritic domain. During developing period, PF synapses induce elongation of PC dendrites and move to the elongated portion, and CF translocates along PC dendrite after PF synapses. PF and CF compete for spine to form synaptic contact and newly formed synapse is likely to be stabilized if it is to be proper. Furthermore, occupation of spines by PF synapses prevents from multiply CF innervation on PC dendrites. At adult, CF acts to maintain completed synaptic organization. In addition, the molecular that involve in the stabilization of excitatory synapses on PC have been reported.

DOI： 10.15114/smj.77.1

researchmap

記述言語：日本語   出版者・発行元：公益社団法人日本理学療法士協会  

【諸言】常染色体劣性遺伝性脊髄小脳変性症のひとつである、眼球運動失行を伴う失調症（AOA1）はaprataxin遺伝子の変異により起こる疾患である。この遺伝子の翻訳するタンパクは一本鎖遺伝子損傷修復機能を有することが確認されている。疾患の発症時期は10歳以前であり、発症早期より失調症状が認められ、その後、疾患の進行とともに末梢神経障害が著明となる。成人期AOA1患者の小脳症状と末梢神経障害の臨床症状を知ることは、予後を予測した理学療法を行うために重要である。また、一過性の過負荷の運動は遺伝子やタンパクの損傷を引き起こし、逆に規則的で適度な運動は損傷を一定に保つか減少させることが知られており、AOA1患者の臨床症状における遺伝子損傷レベルを知ることは適切な運動量・強度の処方の上で重要な指標となる。<BR>【方法】対象はAOA1患者（689insT）の姉妹（44歳、48歳）であった。末梢神経症状の量的評価として運動神経伝導速度の計測を行った。対象神経は、上肢は尺骨神経、下肢は腓骨神経とした。重症度は厚生省運動失調調査研究班によるSCDの重症度分類、小脳症状はInternational Cooperative Ataxia Rating Scale、末梢神経症状はNeuropathy Disability Score、筋力評価はMedical Research Council sum score（MRCS）を用い、質的評価を行った。遺伝子損傷レベルの測定は平常時の尿中8-ヒドロキシデオキシグアノシン（以下8-OHdG）濃度測定を行い、40代女性10名（43.3±2.1歳；41～46歳）を対照群とした。各被検者に対し、本研究の説明を行い、書面にて同意を得た。<BR>【結果】神経伝導速度は、尺骨神経では21.2m/s、20.5 m/s、腓骨神経では計測不能で、尺骨神経では20歳代から40歳代の約15年で20m/s程度の低下が認められた。質的評価により、重度の小脳失調と、特に末梢部・下肢に強い筋力低下が認められることが明らかとなった。尿中8-OHdGでは、対照群は3.7±1.2ng/mg、AOA1患者はそれぞれ4.0ng/mg、7.3ng/mgであり、対照群との差は認められなかった。<BR>【考察】成人期AOA1患者の臨床症状の評価により、より早期に小脳症状に対する理学療法のみでなく、末梢神経障害を考慮した身体局所の選択的筋力強化、関節変形・拘縮の予防的運動療法などの理学療法を行うことが重要になると考えられた。平常時の尿中8-OHdGは対照群との差が認められなかったが、過負荷な運動はAOA1患者の病状の進行を助長してしまう可能性があることを考慮すると、今後、理学療法前後の尿中8-OHdGの測定を行う必要があると考える。

DOI： 10.14900/cjpt.2007.0.B1567.0

researchmap

記述言語：日本語   出版者・発行元：文光堂  

researchmap

記述言語：英語  

DOI： 10.1298/jjpta.11.23

researchmap

記述言語：日本語  

researchmap

記述言語：英語   掲載種別：研究発表ペーパー・要旨（国際会議）  

Web of Science

researchmap

記述言語：日本語   出版者・発行元：日本重症心身障害学会  

医中誌

researchmap

記述言語：日本語   出版者・発行元：公益社団法人日本理学療法士協会  

DOI： 10.14900/cjpt.2005.0.B0212.0

researchmap

記述言語：日本語   出版者・発行元：公益社団法人 日本理学療法士協会  

【はじめに】&lt;BR&gt; 先天性筋強直性ジストロフィー症（congenital myotonic dystrophy;以下CDM）は常染色体優性遺伝疾患で、生下時のリスクと尖足もしばしば指摘される。しかし、新生児期を乗り越えた後は、緩やかに運動発達し歩行を獲得する症例が多い。そのため足部に対しての治療は重要となってくる。今回、足部変形が運動発達を阻害していた為、手術が施行されたCDM児2例の理学療法経過を報告する。&lt;BR&gt;【症例1】&lt;BR&gt; 39週5日3270gで出生、男児。母親は成人型筋強直性ジストロフィー（myotonic dystrophy;以下DM）を発症。生下時より両側内反尖足を認めていたが、全身状態不良にて殆ど未治療。生後8ヶ月よりPT介入を開始、運動発達は進み掴まり立ちを意欲的に行うも、変形は進行し足関節背屈角度は右-30°左-60°、足背接地する様になる。2歳6ヶ月で、足関節周囲筋解離術を施行、術後療法の後3歳で独歩獲得。その後、足部背屈角度は、右30°左25°迄拡大しているが、外反扁平足を呈する。その後走行、ジャンプも可能となる。&lt;BR&gt;【症例2】&lt;BR&gt; 31週1866gで出生、男児。母親はDMを発症。呼吸窮迫症候群により74日間人工換気。生後8か月 PT介入を開始、足背屈角度は右15°左30°であった。4歳で独歩獲得するも、右足部は外反尖足に移行し、右足背屈角度は-30°で踵接地不能、膝反張して歩行。4才9ヶ月時に、右足関節周囲筋解離術を施行した。術後療法の後、右足背屈角度は5°、装具装着で歩容の改善を見る。&lt;BR&gt;【考察】&lt;BR&gt;CDM児の足部変形においては、早期の装具・徒手的アプローチは有効とされるが、生下時リスクにより介入が遅れた場合、変形は進行していく。今回一側足部と両足部の違いはあったが、機能的なアライメントの獲得に向けて最小限の筋解離術及び術後療法へと転換し、良好な経過が得られた。いかなる場合でも、介入開始からの可動域管理と体幹機能を含む粗大運動全般の発達支援の継続は必須である。&lt;BR&gt; 2症例とも、発達指標の時期については類似が見られ、手術の時期に関わらず独歩を獲得した。しかし、手術時期が遅い例の方が、早い例に比べ、約1年の遅れが見られた。運動発達は独歩を目標として積極的に行い、足部の状態に応じて手術も選択肢に入れ適宜方向修正していくことが望ましい。&lt;BR&gt; CDMは、第19染色体長腕にある3塩基対反復配列数が増加しており、これに発症年齢・重症度は関連するとされている。親から子に伝わった場合のリピート数が増加する（anticipation効果）傾向にあり、本2症例も母親はDM患者である。母親の症状の程度によっては、養育環境での運動発達支援が非常に大変になる事があるので、家族状況を含めて、身体・精神面両方に考慮したアプローチが重要になると考える。

DOI： 10.14900/cjpt.2005.0.B0212.0

researchmap

記述言語：英語   掲載種別：研究発表ペーパー・要旨（国際会議）  

Web of Science

researchmap

記述言語：日本語   出版者・発行元：日本重症心身障害学会  

医中誌

researchmap

記述言語：日本語   出版者・発行元：札幌医科大学  

Formalin is a main fixative in the field of pathology. Molecular biological analysis of formalin-fixed samples was difficult because formalin fixation decreased the quality of isolated DNA. Therefore, we compared the quality of DNA obtained by using DNA extraction kit (Sepa GeneR) to that using proteinase K. Using proteinase K, it was possible to extract high quality DNA, and obtain DNA from samples of 3 months fixative. Moreover, by proteinase K method, it was also possible to analyze aprataxin gene exon 5 in DNA extraction from formalin-fixed human brain tissues from a suspected case of early-onset ataxia with ocular motor apraxia and hypoalbuminemia (EAOH). The aprataxin gene exon 5 DNA sequences were obtained following in vitro gene amplification using nested-PCR. Mutation on aprataxin gene exon5 was not observed in the suspected case of EAOH; however, it was possible to perform sequence analysis of aprataxin gene exon5. This method was more useful for DNA extraction and direct sequencing of formalin-fixation samples than the kit method.

DOI： 10.15114/smj.74.39

researchmap

記述言語：日本語   出版者・発行元：公益社団法人日本理学療法士協会  

researchmap

記述言語：日本語   出版者・発行元：公益社団法人日本理学療法士協会  

DOI： 10.14900/cjpt.2004.0.B0261.0

researchmap

記述言語：英語  

DOI： 10.1016/j.pediatrneurol.2004.1

Web of Science

researchmap

記述言語：日本語   出版者・発行元：医学書院  

DOI： 10.11477/mf.1552100047

researchmap

記述言語：日本語   出版者・発行元：札幌医科大学  

筋強直性ジストロトロフィー症（DM）は成人発症筋ジストロフィーの中で最も多い疾患であり、19q13.3に存在するCTGリピートが異常増大することによって発症する。DMが全身多臓器疾患であり、様々な臨床症状がみられる。最も重篤なタイプは先天型DM（CDM）である。CDMは患者である母親から遺伝することがほとんどである。しかし、父親由来CDMの報告もみられ、臨床症状とCTGリピートの増大に父親由来または母親由来の影響についても報告されている。そこで、我々は父親由来CDMの５家系と母親由来CDMの２家系を対象に臨床症状とCTGリピート数の比較を行なった。CTGリピート数の決定にはnon RI-PCRサザンブロット法を用い、臨床症状については13項目について調査した。親の相違によりCTGリピートと臨床症状に違いはみられなかった。また、父親由来CDMは母親由来CDMと比較して、CTGリピートが小さく、臨床症状も軽度であった。保因者が母親であった場合、子宮内あるいは他の母親由来の因子がDMの子に影響しているものと思われる。Myotonic Dystrophy (DM), the most common muscular atrophy in adult, is caused by abnormal expansion CTG repeats in 19q13.3. DM is a multisystemic disorder with a high phenotypic variability. The most severe type of DM is Congenital DM (CDM). CDM is transmitted from the affected mother. However, some cases of paternally transmitted CDM have been reported. The intergenerational increase in severity is influenced by the sex. Here, we compared five paternal CDM families with two maternal DM families in terms of the clinical symptoms and the size of CTG repeat expansion. The detection of the number of CTG repeats was performed by non RI-PCR Southern blot hybridization. The clinical features of 13 items were discussed. There was no difference in CTG repeat length and clinical features between the fathers and mothers. Paternal CDM resulted in shorter CTG repeat length and lighter severity of the clinical symptoms in the affected offspring than maternal CDM. When the carrier was the mother, intrauterine or other maternal factors might have been involved in the transmission of the DM.

DOI： 10.15114/bshs.6.43

researchmap

記述言語：日本語   出版者・発行元：札幌医科大学  

The purposes of this study are to establish the effective and efficient screening protocol identifying the gene mutation, and to clarify the relationship between genotype and phenotype of Xlinked myotubular myopathy (XLMTM) using the molecular genetic method. Five male patients in five families with XLMTM based on clinical features and muscle biopsy were analyzed according to the screening protocol. Three types of abnormal band were identified by SSCP and HD analysis using genomic DNA from patients. In the direct sequence analysis, two frameshift mutations in exon 4 and 10 and one nonsense mutation in exon 3 were found. Frameshift mutation in exon 10 was a novel mutation. RT-PCR method was performed to the other patients who showed no abnormal bands by SSCP and HD. In the direct sequence analysis, one missense mutation was found in exon 9. This mutation was a novel mutation. The relationship between phenotype and genotype was not clarified. The screening protocol employed in this study detected the three mutations in genomic DNA and the one mutation in cDNA. The patient whom the mutation was not found was supposed to have the mutation in non-coding region of MTM1 gene. Present protocol is considered to be suitable to detect the mutations in XLMTM. 本研究は遺伝性筋疾患であるX-linked myotubular myopathy（XLMTM）における遺伝子解析において、遺伝子変異を検出する効果的かつ効率的なスクリーニング方法を規定すること、および本疾患の表現型と遺伝子型の関連を明らかにすることを目的とした。対象は臨床症状および筋生検によって重症のXLMTMと診断された５家系５名の男児とし、スクリーニングプロトコルにしたがって解析を行った。その結果、ゲノムDNAを用いたSSCPおよびHD解析において５名の患者のうち、３名について泳動変異を検出した。これらの直接塩基配列決定の結果、２名のフレームシフト変異（エクソン４および10）と１名のナンセンス変異（エクソン３）が確認された。エクソン10におけるフレームシフト変異はこれまで報告例のない新しい変異であった。ゲノムDNAを用いたスクリーニングで泳動変異が観察されなかった２名の患者に対してはRT?PCR法を用いたcDNAの直接塩基配列決定を行った。その結果、１名のミスセンス変異（エクソン９）を同定し、これまで報告例のない新しい変異であることを確認した。残り１名については変異が確認できなかった。表現型と遺伝子型の関係については、すべての患者が重症例であったこと、症例数が少なかったことから明らかにできなかった。本研究ではゲノムDNAで３名、cDNAで１名の遺伝子変異を確認したが、変異を確認できなかった患者は非翻訳領域に変異が存在する可能性が考えられた。これらの結果から、本研究で実施したスクリーニングプロトコルはXLMTMにおける遺伝子変異検出に対し十分適切であることが考えられる。

DOI： 10.15114/bshs.6.49

researchmap

記述言語：日本語  

DOI： 10.11251/ojjscn1969.35.380

PubMed

researchmap

記述言語：日本語  

DOI： 10.11251/ojjscn1969.35.380

PubMed

researchmap