共同研究・競争的資金等の研究課題 - 谷口　雅彦

神経回路形成及び高次脳機能におけるセマフォリンの機能解析

研究期間:

2016年

-

2018年

 

谷口 雅彦

担当区分： 研究代表者

免疫系と骨形成における軸索ガイダンス分子の機能解析

研究期間:

2015年

-

2016年

 

谷口 雅彦

担当区分： 研究代表者

神経回路形成におけるセマフォリンの機能

研究期間:

2012年

-

2014年

 

谷口 雅彦

担当区分： 研究代表者

神経回路形成におけるセマフォリンの機能

基盤研究(C)

研究期間:

2009年

-

2011年

 

谷口 雅彦

担当区分： 研究代表者

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複雑な脳神経系において脳が脳として機能するためには神経回路形成が正確に行われることが必須である。この形成過程には軸索ガイダンス分子が関与していて、セマフォリンはその中でも1番多い分子である。今回の研究では神経回路形成におけるセマフォリンの機能解析を行った。新規のセマフォリンを同定し、これらのセマフォリンは反発性の軸索ガイダンス分子として機能している可能性を明らかにした。

中枢神経系の神経回路形成におけるセマフォリンの機能解析

特定領域研究

研究期間:

2006年

-

2007年

 

谷口 雅彦

担当区分： 研究代表者

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複雑な脳神経系において機能的な神経回路を形成するために,回路形成過程を制御する軸索ガイダンス分子が存在する。軸索ガイダンス分子としては,スリット,エフリン,セマフォリン,ネトリンが報告されている。セマフォリンは現在までに20種類以上報告されている大きなファミリー分子で,主に反発因子として機能する。セマフオリンの新たな機能解析の目的で新規セマフォリンのクローニングを試みた。その結果,2種類のマウスセマフォリンのクローニングに成功した。Sema3GとSema6Dである。Sema3Gは脳特異的という発現様式ではないが,脳では小脳特異的に発現している。レセプターはニューロピリン-2だと考えられ,神経軸索に対する反発活性を持つ。生後,顆粒細胞層などに発現してくるので顆粒細胞の移動に関与していると考えている。Sema6Dは脳に高発現している。脳での発現は胎児から生体に至るまで同程度発現している。Sema3GとSema6Dのノックアウトマウスの作成を進めている。また,最近モデル動物としてゼブラフィッシュにも注目して解析している。このため先ずゼブラフィッシュSema6Dのクローニングを試みた。クローニングに成功したが,この課程において,Sema6EとSema6Fのクローニングにも成功した。Sema6EとSema6Fはゼブラフィッシュ特異的なセマフォリンである。Sema6DとSema6Eは神経...

神経回路形成におけるセマフォリンの機能

基盤研究(C)

研究期間:

2005年

-

2006年

 

谷口 雅彦

担当区分： 研究代表者

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複雑な脳神経系において機能的な神経回路を形成するために、回路形成過程を制御する軸索ガイダンス分子が存在する。軸索ガイダンス分子としては、スリット,エフリン,セマフォリン,ネトリンが報告されている。セマフォリンは現在までに20種類以上報告されている大きなファミリー分子で、主に反発因子として機能する。セマフォリンの新たな機能解析の目的で新規セマフォリンのクローニングを試みた。その結果、2種類のマウスセマフォリンのクローニングに成功した。Sema3GとSema6Dである。Sema3Gは脳特異的という発現様式ではないが、脳では小脳特異的に発現している。レセプターはニューロピリン-2だと考えられ、神経軸索に対する反発活性を持つ。生後、顆粒細胞層などに発現してくるので顆粒細胞の移動に関与していると考えている。Sema6Dは脳に高発現している。脳での発現は胎児から生体に至るまで同程度発現している。Sema6Dのノックアウトマウスの作成を計画している。また、最近モデル動物としてゼブラフィッシュにも注目して解析している。このため先ずゼブラフィッシュSema6Dのクローニングを試みた。クローニングに成功したが、この課程において、Sema6Eのクローニングにも成功した。Sema6Eはゼブラフィッシュ特異的なセマフォリンである。Sema6DとSema6Eは神経系特異的に発現している。Sema6Dは発...

中枢神経系の神経回路形成におけるセマフォリンの機能解析

特定領域研究

研究期間:

2005年

　

　

 

谷口 雅彦

担当区分： 研究代表者

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複雑な脳神経系において機能的な神経回路を形成するために、回路形成過程を制御する軸索ガイダンス分子が存在する。軸索ガイダンス分子としては、スリット,エフリン,セマフォリン,ネトリンが報告されている。セマフォリンは現在までに20種類以上報告されている大きなファミリー分子で、主に反発因子として機能する。セマフォリンの新たな機能解析の目的で新規セマフォリンのクローニングを試みた。その結果、2種類のマウスセマフォリンのクローニングに成功した。Sema3GとSema6Dである。Sema3Gは脳特異的という発現様式ではないが、脳では小脳特異的に発現している。レセプターはニューロピリン-2だと考えられ、神経軸索に対する反発活性を持つ。生後、顆粒細胞層などに発現してくるので顆粒細胞の移動に関与していると考えている。Sema6Dは脳に高発現している。脳での発現は胎児から生体に至るまで同程度発現している。Sema6Dのノックアウトマウスの作成を計画している。また、最近モデル動物としてゼブラフィッシュにも注目して解析している。このため先ずゼブラフィッシュSema6Dのクローニングを試みた。クローニングに成功したが、この課程において、Sema6Eのクローニングにも成功した。Sema6Eはゼブラフィッシュ特異的なセマフォリンである。Sema6DとSema6Eは神経系特異的に発現している。Sema6Dは発...

脂質メデイエーターと脂質メタボロームの総合的研究

特別推進研究

研究期間:

2003年

-

2007年

 

清水 孝雄

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ホスホリパーゼA2α欠損マウスで観察されている種々の表現型の分子機構を明らかにするため、下流分子の受容体欠損マウス(BLT1,BLT2,CysLT2,LPA4)などを樹立し、その表現形を解析し比較を進めている。 さらに、ホスホリパーゼA2αの下流でどの様な脂質メディエーターが病態のどの時期にあわせて産生されるかを明らかにするため、液体クロマトグラフィー・質量分析計(LC-MS)を用いた脂質メディエーターの一斉定量系を開発し、さらに感度の向上を行った。このシステムを用いると30種類の脂質メディエーターが10数分で同時微量定量が可能となった。 本方法を駆使して、カイニン酸刺激痙攣発作やアレルギー性脳脊髄膜炎などの各病態時期における脂質メディエータープロファイリングを行った(脂質メタボロミックス解析)。この結果、いくつかのターゲットとなるメディエーターが推定され、現在、この受容体欠損マウスの解析を進めている。 また、膜リン脂質合成に重要と思われるリゾホスファチジルコリンアシル転位酵素(LPCAT1,LPCAT2)を新たに発見し、その性質を解明した。LPCAT1は肺胞II型上皮細胞に存在し、肺サーファクタント脂質に関与しており、また、LPCAT2はマクロファージなどの炎症細胞に存在し、通常は膜脂質を作ると同時に、炎症刺激ではPAF(血小板活性化因子)を合成することが明らかとなった。さ...

嗅覚系の神経回路形成におけるセマフォリンの機能

基盤研究(C)

研究期間:

2003年

-

2004年

 

谷口 雅彦

担当区分： 研究代表者

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嗅覚系において、嗅上皮に存在する嗅細胞は約1000種類存在すると言われている嗅覚受容体の内1種類だけを発現しており、同種の嗅覚受容体を発現する嗅細胞の嗅神経は嗅球に存在する約1800個の糸球体の内わずか2〜数個の糸球体に正確に投射・収束する。糸球体の空間配置は嗅球における嗅覚系感覚地図(、いわゆる「匂い地図」を形成する。しかし、正確な匂い地図形成の分子メカニズムは現在ほとんど分かっていない。セマフォリンは神経軸索ガイダンスにおいて重要で、以前にセマフォリン分子のセマフォリン3A(Sema3A)のノックアウトマウスの解析により、初期発生中の末梢神経系の神経回路形成過程において重要な役割をしていることを明らかにした。しかし、Sema3Aは嗅覚系にも特異的な発現が認められる。現在は、嗅球にSema3Aの発現が認められる、嗅神経にSema3Aレセプターであるニューロピリン-1(NP-1)が発現している、嗅神経はSema3Aにより反発される、という理由等から嗅覚系、特に匂い地図形成におけるSema3Aの機能に注目をして研究を進めている。本研究では、抗OCAM(Zone II-IVに発現)抗体と抗NP-1抗体を匂い地図(糸球体地図)作製における分子マーカーとして使用し、成体Sema3Aノックアウトマウスの匂い地図形成を解析した。ワイルドマウスでは、NP-1を発現している嗅神経は嗅球の内側...

中枢神経系の神経回路形成におけるセマフォリンの機能解析

特定領域研究

研究期間:

2003年

　

　

 

谷口 雅彦

担当区分： 研究代表者

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嗅覚系において、嗅上皮に存在する嗅細胞は約1000種類存在すると言われている嗅覚受容体の内1種類だけを発現しており、同種の嗅覚受容体を発現する嗅細胞の嗅神経は嗅球に存在する約1800個の糸球体の内わずか2〜数個の糸球体に正確に投射・収束する。糸球体の空間配置は嗅球における嗅覚系感覚地図(いわゆる「匂い地図」を形成する。しかし、正確な匂い地図形成の分子メカニズムは現在ほとんど分かっていない。セマフォリンは神経軸索ガイダンスにおいて重要で、以前にセマフォリン分子のセマフォリン3A(Sema3A)のノックアウトマウスの解析により、初期発生中の末梢神経系の神経回路形成過程において重要な役割をしていることを明らかにした。しかし、Sema3Aは嗅覚系にも特異的な発現が認められる。現在は、嗅球にSema3Aの発現が認められる、嗅神経にSema3Aレセプターであるニューロピリン-1(NP-1)が発現している、嗅神経はSema3Aにより反発される、という理由等から嗅覚系、特に匂い地図形成におけるSema3Aの機能に注目をして研究を進めている。本研究では、抗OCAM(Zone II-IVに発現)抗体と抗NP-1抗体を匂い地図(糸球体地図)作製における分子マーカーとして使用し、成体Sema3Aノックアウトマウスの匂い地図形成を解析した。ワイルドマウスでは、NP-1を発現している嗅神経は嗅球の内側と...

中枢神経系の神経回路形成及び高次脳機能におけるセマフォリン3Aの分子機能解析

特定領域研究(A), 特定領域研究

研究期間:

2001年

-

2004年

 

谷口 雅彦

担当区分： 研究代表者

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嗅覚系において、嗅上皮に存在する嗅細胞は約1000種類存在すると言われている嗅覚受容体の内1種類だけを発現しており、同種の嗅覚受容体を発現する嗅細胞の嗅神経は嗅球に存在する約1800個の糸球体の内わずか2〜数個の糸球体に正確に投射・収束する。糸球体の空間配置は嗅球における嗅覚系感覚地図(、いわゆる「匂い地図」を形成する。しかし、正確な匂い地図形成の分子メカニズムは現在ほとんど分かっていない。セマフォリンは神経軸索ガイダンスにおいて重要で、以前にセマフォリン分子のセマフォリン3A(Sema3A)のノックアウトマウスの解析により、初期発生中の末梢神経系の神経回路形成過程において重要な役割をしていることを明らかにした。しかし、Sema3Aは嗅覚系にも特異的な発現が認められる。現在は、嗅球にSema3Aの発現が認められる、嗅神経にSema3Aレセプターであるニューロピリン-1(NP-1)が発現している、嗅神経はSema3Aにより反発される、という理由等から嗅覚系、特に匂い地図形成におけるSema3Aの機能に注目をして研究を進めている。本研究では、抗OCAM(Zone II-IVに発現)抗体と抗NP-1抗体を匂い地図(糸球体地図)作製における分子マーカーとして使用し、成体Sema3Aノックアウトマウスの匂い地図形成を解析した。ワイルドマウスでは、NP-1を発現している嗅神経は嗅球の内側...

中枢神経系の神経回路形成におけるセマフォリン3Aの分子機能解析

奨励研究(A), 若手研究(B)

研究期間:

2001年

-

2002年

 

谷口 雅彦

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嗅覚系において、嗅上皮に存在する嗅細胞は約1000種類存在すると言われている嗅覚受容体の内1種類だけを発現しており、同種の嗅覚受容体を発現する嗅細胞の嗅神経は嗅球に存在する約1800個の糸球体の内わずか2〜数個の糸球体に正確に投射・収束する。糸球体の空間配置は嗅球における嗅覚系感覚地図(、いわゆる「匂い地図」を形成する。しかし、正確な匂い地図形成の分子メカニズムは現在ほとんど分かっていない。セマフォリンは神経軸索ガイダンスにおいて重要で、以前にセマフォリン分子のセマフォリン3A(Sema3A)のノックアウトマウスの解析により、初期発生中の末梢神経系の神経回路形成過程において重要な役割をしていることを明らかにした。しかし、Sema3Aは嗅覚系にも特異的な発現が認められる。現在は、嗅球にSema3Aの発現が認められる、嗅神経にSema3Aレセプターであるニューロピリン-1(NP-1)が発現している、嗅神経はSema3Aにより反発される、という理由等から嗅覚系、特に匂い地図形成におけるSema3Aの機能に注目をして研究を進めている。本研究では、抗OCAM(Zone II-IVに発現)抗体と抗NP-1抗体を匂い地図(糸球体地図)作製における分子マーカーとして使用し、成体Sema3Aノックアウトマウスの匂い地図形成を解析した。ワイルドマウスでは、NP-1を発現している嗅神経は嗅球の内側...

中枢神経系の神経回路形成過程におけるセマフォリン3Aの分子機能解析

特定領域研究(C)

研究期間:

2001年

　

　

 

谷口 雅彦

担当区分： 研究代表者

脂質メディエーターの生体機能に関する総合的研究

基盤研究(A)

研究期間:

2000年

-

2002年

 

清水 孝雄, 谷口 雅彦, 横溝 岳彦, 和泉 孝志, 魚住 尚紀, 石井 聡

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細胞が刺激を受けるとホスホリパーゼA2が活性化され、各種の脂質メディエーターを産生する。脂質メディエーターは神経伝達物質やホルモンと協調作用を営みながら、生体の恒常性の維持や、防御に働いている。本研究課題では、これら脂質メディエーターの産生とその作用機序について細胞レベル、分子レベルから個体レベルに至る総合的な研究を推進した。これらの結果は、Nature Immunology, Nature Medicine, Journal of Experimental Medicineをはじめとする50を越える英文論文として公表した。 1.ホスホリパーゼA2α欠損マウスの解析と他のホスホリパーゼA2の研究 ホスホリパーゼA2α(以下cPLA2α)欠損マウスは生殖機能や神経可塑性に異常を認めた。このほか、急性肺損傷、気管支喘息間質性肺炎、炎症性骨疾患、自己免疫性骨疾患のいずれでも著明な症状の軽減化を認めた。さらに、プロトタイプのcPLA2阻害剤も効果を認めた。cPLA2α以外のホスホリパーゼA2(kids cPLA2,beta, gamma cPLA2)を単離し、そのin vitroにおける性質を解明している。 2.ロイコトリエン受容体の研究 ペプチド性ロイコトリエンに反応するマウスCysLT1,CysLT2、及びロイコトリエンB4に結合するBLT1,BLT2の4種の受容体を単離し、詳細...

中枢神経系の神経回路形成過程におけるセマフォリン3Aの分子機能解析

特定領域研究(C)

研究期間:

2000年

　

　

 

谷口 雅彦, 横溝 岳彦

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複雑な脳神経系において機能的な神経回路を形成する過程において軸索ガイダンス分子が重要な働きをしている。セマフォリン分子の中で、セマフォリン3Aは軸索の反発性ガイド分子であることが示唆されている。セマフォリン3Aノックアウトマウスを解析することにより、セマフォリン3Aの神経回路形成過程及び高次脳機能における機能を解明することを目的としている。現在までに、セマフォリン3Aは初期発生中の末梢神経系の神経回路形成過程に必須であること、セマフォリン3Aの機能的なレセプターがニューロピリン-1であることを共同研究により解明した。 本研究では成体のセマフォリン3Aノックアウトマウスにおける中枢神経系の神経回路形成及び高次脳機能の解析を行っている。セマフォリン3Aの発現は胎仔期だけではなく、成体の中枢神経系、特に、嗅球・副嗅球の神経投射路に発現が高く、嗅神経がセマフォリン3Aによりコラプスするので、先ず嗅神経の神経投射路を解析した。 嗅神経の特定の神経線維を染色する抗体(OCAM抗体とニューロピリン-1抗体)で免疫染色を行い、ワイルドマウスとノックアウトマウスを比較した。嗅上皮の嗅細胞から嗅神経は嗅球の僧帽細胞・房飾細胞とシナプスを形成する糸球体に投射している。嗅上皮はゾーンI〜IVに分けられ、OCAM抗体はゾーンII〜IVから投射する嗅神経を染色する。また、ニューロピリン-1はセマフォ...

中枢神経系の神経回路形成及び高次脳機能におけるセマフォリン3Aの分子機能解析

特定領域研究(A)

研究期間:

2000年

　

　

 

谷口 雅彦

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複雑な脳神経系において機能的な神経回路を形成する過程において軸索ガイダンス分子が重要な働きをしている。セマフォリン分子の中で、セマフォリン3Aは軸索の反発性ガイド分子であることが示唆されている。セマフォリン3Aノックアウトマウスを解析することにより、セマフォリン3Aの神経回路形成過程及び高次脳機能における機能を解明することを目的としている。現在までに、セマフォリン3Aは初期発生中の末梢神経系の神経回路形成過程に必須であること、セマフォリン3Aの機能的なレセプターがニューロピリン-1であることを共同研究により解明した。 本研究では成体のセマフォリン3Aノックアウトマウスにおける中枢神経系の神経回路形成及び高次脳機能の解析を行っている。セマフォリン3Aの発現は胎仔期だけではなく、成体の中枢神経系、特に、嗅球・副嗅球の神経投射路に発現が高く、嗅神経がセマフォリン3Aによりコラプスするので、先ず嗅神経の神経投射路を解析した。 嗅神経の特定の神経線維を染色する抗体(OCAM抗体とニューロピリン-1抗体)で免疫染色を行い、ワイルドマウスとノックアウトマウスを比較した。嗅上皮の嗅細胞から嗅神経は嗅球の僧帽細胞・房飾細胞とシナプスを形成する糸球体に投射している。嗅上皮はゾーンI〜IVに分けられ、OCAM抗体はゾーンII〜IVから投射する嗅神経を染色する。また、ニューロピリン-1はセマフォ...

ロイコトリエンB4受容体の生体内・細胞内における役割の解明

基盤研究(C)

研究期間:

1999年

-

2000年

 

横溝 岳彦, 谷口 雅彦, 和泉 孝志

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強力な生理活性脂質であるロイコトリエンB4の生体内における役割を解明する目的でロイコトリエンB4受容体(BLT1)を欠損するマウスを作成した。現在純系化を進めつつあり、今後表現形の解析を行う予定である。さらに、BLT1の好中球、マクロファージ特異的な発現の分子機構を解明し、転写因子Sp1とゲノムDNAのメチル化がBLT1の白血球特異的な発現に重要であることを明らかにした。 ヒトLTB4受容体のC末端のリン酸化部位や、細胞内のGタンパク質共役部位と推定されるアミノ酸を欠損した二種類の変異BLT発現ベクターを作成し、CHO細胞に発現させた。これらの細胞を用いて、LTB4による細胞内カルシウム上昇における脱感作現象、化学走化性の濃度依存性を測定したが、野生型受容体と違いは観察されなかった。またラット、モルモット、マウスからBLT1を単離した さらにBLT1の転写機構の解明を行う目的で単離したBLT1遺伝子の近傍に、BLT1と相同性を有する新規受容体遺伝子を発見し、これがロイコトリエンB4を認識して細胞内にシグナルを伝達する受容体であることを明らかにし、これをBLT2と命名した。BLT2に関して詳細な解析を行ったところ、ロイコトリエンB4以外にも12-ヒドロキシテトラエン酸によっても活性化されることを見いだした。またBLT1またはBLT2を過剰発現したCHO細胞を用いて、これまで...

炎症性疾患における生理活性脂質の関与

基盤研究(C)

研究期間:

1999年

-

2000年

 

和泉 孝志, 清水 孝雄, 大日方 英, 谷口 雅彦, 横溝 岳彦

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1.炎症モデル動物の作成と解析 PAF受容体トランスジェニックマウス、PAF受容体欠損マウス、cPLA2欠損マウスおよび正常マウスにおいて、酸気道投与およびLPS投与による成人呼吸逼迫症候群(ARDS)モデル解析し、これら病態における生理活性脂質の役割を解明した。 肝切除後のクッパー細胞におけるPAF受容体の増加を報告した。 2.LTB4受容体研究 プロモータ解析により、白血球特異的発現のメカニズムを明らかにした。本受容体を発現しているCHO細胞を用いて、急性腎炎症におけるLTB4の役割を解明した。さらに、第二受容体を発見した。欠損マウスの作成を行っており、germ line transmissionが確認されている。 3.LTD4受容体のシグナルの解析 LTD4受容体について解析した。特に単球・マクロファージにおけるLTD4受容体のシグナル解析を行った。 4.生理活性脂質産生酵素の細胞内局在 cPLA2,5-リポキシゲナーゼ、LTA4水解酵素の細胞内局在と、移行のメカニズムについて明らかにし、脂質メディエーター産生のメカニズムの一端を解明した。 これらの研究成果は、生理活性脂質の産生機構とその種々の病態における役割を明らかにしたものであり、新たな治療法や治療薬の開発に道を開くものである。

中枢神経系の神経回路形成過程におけるコラプシン-1の分子機構解析

奨励研究(A)

研究期間:

1999年

-

2000年

 

谷口 雅彦

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複雑な脳神経系において機能的な神経回路を形成する過程において軸索ガイダンス分子が重要な働きをしている。セマフォリン分子の中で、セマフォリン3Aは軸索の反発性ガイド分子であることが示唆されている。セマフォリン3Aノックアウトマウスを解析することにより、セマフォリン3Aの神経回路形成過程及び高次脳機能における機能を解明することを目的としている。現在までに、セマフォリン3Aは初期発生中の末梢神経系の神経回路形成過程に必須であること、セマフォリン3Aの機能的なレセプターがニューロピリン-1であることを共同研究により解明した。 本研究では成体のセマフォリン3Aノックアウトマウスにおける中枢神経系の神経回路形成及び高次脳機能の解析を行っている。セマフォリン3Aの発現は胎仔期だけではなく、成体の中枢神経系、特に、嗅球・副嗅球の神経投射路に発現が高く、嗅神経がセマフォリン3Aによりコラプスするので、先ず嗅神経の神経投射路を解析した。 嗅神経の特定の神経線維を染色する抗体(OCAM抗体とニューロピリン-1抗体)で免疫染色を行い、ワイルドマウスとノックアウトマウスを比較した。嗅上皮の嗅細胞から嗅神経は嗅球の僧帽細胞・房飾細胞とシナプスを形成する糸球体に投射している。嗅上皮はゾーンI〜IVに分けられ、OCAM抗体はゾーンII〜IVから投射する嗅神経を染色する。また、ニューロピリン-1はセマフォ...

神経細胞死と再生の機構解析

基盤研究(B)

研究期間:

1998年

-

1999年

 

清水 孝雄, 谷口 雅彦, 和泉 孝志, 粂 和彦

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神経細胞はシナプス活動に加えて、グリア細胞との相互作用により、その再生、あるいは障害からの防衛を行っている。これはてんかん発作や虚血再灌流の障害機構を考える上で非常に重要である。グリアとニューロンの間でどの様なシグナル伝達が行われているかは必ずしも明らかではなかった。本研究では種々の脂質メディエーターに注目し、神経細胞の再生や死へのグリア因子の関わり、あるいはグリアによる神経細胞の活性化機構を明らかにした。種々の細胞で産生されるリゾホスファチジン酸(LPA)は神経細胞の増殖や分化を促すだけでなく、アストロサイトに働き種々の神経栄養因子を放出することを明らかにした。また、成長時期の神経細胞の特有に発現すると思われる新規受容体を単離した。本受容体は嗅脳の僧帽細胞、大脳皮質や海馬の錐体細胞、さらに、小脳プルキニエ細胞に発現しており、その機能の解明を目指している。また、ロイコトリエンの受容体を単離し、これがミクログリアに多量に存在すること、ロイコトリエンに刺激されたミクログリアは化学走性を示すことを示した。従来ミクログリアの活性化因子として報告した血小板活性化因子(PAF)が神経細胞でグルタミン酸刺激で産生されることも明らかにした。さらに、PAF受容体欠損マウス、ホスホリパーゼA2欠損マウスの作成とその遺伝的純化に成功しており、詳細な表現型を調べている。