下濱　俊 (シモハマ　シュン)

写真a

所属

医学部 神経内科学講座

職名

教授
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学歴 【 表示 ／ 非表示 】

  • 　
    -
    1987年

    京都大学   Graduate School, Division of Medicine  

  • 　
    -
    1987年

    京都大学   医学研究科   内科  

  • 　
    -
    1981年

    京都大学   Faculty of Medicine  

  • 　
    -
    1981年

    京都大学   医学部   医学  

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学位 【 表示 ／ 非表示 】

  • 医学博士

  • 京都大学   医学博士

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経歴 【 表示 ／ 非表示 】

  • 2009年
    -
    2013年

    札幌医科大学   医学部   教授

    教授

  • 1987年
    -
    1989年

    ポストドクトラルフェロー  

  • 1987年
    -
    1989年

    Postdoctoral Fellow  

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所属学協会 【 表示 ／ 非表示 】

  • 　
    　
    　

    日本自律神経学会

  • 　
    　
    　

    日本生化学会

  • 　
    　
    　

    日本分子生物学会

  • 　
    　
    　

    遺伝子診療研究会

  • 　
    　
    　

    日本神経科学会

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研究分野 【 表示 ／ 非表示 】

  • ライフサイエンス   内科学一般  

  • ライフサイエンス   病態医化学  

  • ライフサイエンス   神経内科学  

  • ライフサイエンス   医療管理学、医療系社会学  

  • ライフサイエンス   脳神経外科学  

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researchmapの所属 【 表示 ／ 非表示 】

  • 札幌医科大学   医学部   教授  

  • 京都大学   非常勤講師  

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研究キーワード 【 表示 ／ 非表示 】

  • 神経保護

  • 治療

  • 神経細胞死

  • 酸化ストレス

  • 細胞死

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論文 【 表示 ／ 非表示 】

  • Latitude and HLA-DRB1 alleles independently affect the emergence of cerebrospinal fluid IgG abnormality in multiple sclerosis

    Masaaki Niino, Shinya Sato, Toshiyuki Fukazawa, Satoshi Yoshimura, Shin Hisahara, Takuya Matsushita, Noriko Isobe, Kazuto Yoshida, Hideki Houzen, Yusei Miyazaki, Shun Shimohama, Seiji Kikuchi, Jun-ichi Kira

    MULTIPLE SCLEROSIS JOURNAL ( SAGE PUBLICATIONS LTD )  21 ( 9 ) 1112 - 1120  2015年08月  [査読有り]

    　概要を見る

    Background: It is unclear whether the prevalence of oligoclonal IgG bands (OCBs) in multiple sclerosis (MS) is different between northern and southern regions of Asia. Objective: This study aimed to compare the prevalence of OCBs and positive cerebrospinal fluid (CSF) findings between northern and southern regions of Japan and to investigate the association of these CSF findings with HLA-DRB1 alleles. Methods: The study included 180 MS patients from Hokkaido (northern Japan) and 184 patients from Kyushu (southern Japan). The IgG index was defined as increased if it was >0.658. Presence of CSF OCBs and/or increased IgG index was defined as positive CSF findings. Results: Positive CSF findings and OCB positivity were significantly higher in MS patients from Hokkaido than in those from Kyushu (p < 0.0001 for both). Logistic regression analysis revealed that after adjusting for covariates that can be related to abnormal CSF IgG production, the geographic region (Hokkaido) showed odds ratios (ORs) of 4.08 and 2.57, whereas the HLA-DRB1*04:05 allele showed ORs of 0.36 and 0.30 for positive CSF findings and OCB positivity, respectively. Conclusions: The results indicate that latitude and HLA-DRB1 alleles independently affect the emergence of CSF IgG abnormalities in Japanese patients with MS.

    DOI PubMed

  • Intravenous mesenchymal stem cell administration exhibits therapeutic effects against 6-hydroxydopamine-induced dopaminergic neurodegeneration and glial activation in rats

    Syuuichirou Suzuki, Jun Kawamata, Naoyuki Iwahara, Akihiro Matsumura, Shin Hisahara, Takashi Matsushita, Masanori Sasaki, Osamu Honmou, Shun Shimohama

    NEUROSCIENCE LETTERS ( ELSEVIER IRELAND LTD )  584   276 - 281  2015年01月  [査読有り]

    　概要を見る

    To explore a novel therapy against Parkinson's disease (PD), we evaluated the therapeutic effects of human bone marrow-derived mesenchymal stem cells (hBM-MSCs), pluripotent stromal cells with secretory potential of various neurotrophic and anti-inflammatory factors, in a hemi-parkinsonian rat model. The unilateral intrastriatal 6-hydroxydopamine (6-OHDA)-lesioned rats were injected hBM-MSCs (1.0 x 10(7) cells) or PBS intravenously 16 days after lesioning. Administration of hBM-MSCs inhibited methamphetamine-stimulated rotational behavior at 7, 14, 21 and 28 days after transplantation. Immunohistochemical analysis also showed that number of TH-positive neurons in the substantia nigra pars compacta was significantly preserved in hBM-MSCs-transplanted rats compared to sham-operated rats, whereas the immunoreactivity of ionized calcium binding adaptor molecule 1 was markedly inhibited. In this study, we demonstrated the therapeutic effects of intravenous hBM-MSCs administration in parkinsonian model rats presenting distinct parkinsonian phenotype at 16 days after 6-OHDA lesioning. The favorable findings raise the possibility that hBM-MSCs could be a novel therapeutic option to promote survival of dopaminergic neurons in PD. (C) 2014 Elsevier Ireland Ltd. All rights reserved.

    DOI PubMed

  • Idiopathic Normal Pressure Hydrocephalus has a Different Cerebrospinal Fluid Biomarker Profile from Alzheimer's Disease

    Naoto Jingami, Megumi Asada-Utsugi, Kengo Uemura, Rio Noto, Makio Takahashi, Akihiko Ozaki, Takeshi Kihara, Takashi Kageyama, Ryosuke Takahashi, Shun Shimohama, Ayae Kinoshita

    JOURNAL OF ALZHEIMERS DISEASE ( IOS PRESS )  45 ( 1 ) 109 - 115  2015年  [査読有り]

    　概要を見る

    The diagnosis of idiopathic normal pressure hydrocephalus (iNPH) is sometimes complicated by concomitant Alzheimer's disease (AD) pathology. The purpose of the present study is to identify an iNPH-specific cerebrospinal fluid (CSF) biomarker dynamics and to assess its ability to differentiate iNPH from AD. Total tau (t-tau), tau phosphorylated at threonine 181 (p-tau), amyloid-beta (A beta) 42 and 40, and leucine-rich alpha-2-glycoprotein (LRG) were measured in 93 consecutive CSF samples consisting of 55 iNPH (46 tap test responders), 20 AD, 11 corticobasal syndrome, and 7 spinocerebeller disease. Levels of t-tau and p-tau were significantly decreased in iNPH patients especially in tap test responders compared to AD. Correlation was observed between Mini-Mental State Examination scores and A beta(42) in AD (R = 0.44) and mildly in iNPH (R = 0.28). Although A beta(42/40) ratio showed no significant difference between iNPH and AD (p = 0.08), the levels of A beta(40) and A beta(42) correlated positively with each other in iNPH (R = 0.73) but much less in AD (R = 0.26), suggesting that they have discrete amyloid clearance and pathology. LRG levels did not differ between the two. Thus, our study shows that although CSF biomarkers of iNPH patients can be affected by concomitant tau and/or amyloid pathology, CSF t-tau and p-tau are highly useful for differentiation of iNPH and AD.

    DOI PubMed

  • Temporal Changes of CD68 and α7 Nicotinic Acetylcholine Receptor Expression in Microglia in Alzheimer's Disease-Like Mouse Models.

    Matsumura A, Suzuki S, Iwahara N, Hisahara S, Kawamata J, Suzuki H, Yamauchi A, Takata K, Kitamura Y, Shimohama S

    Journal of Alzheimer's disease : JAD ( 2 )  44 ( 2 ) 409 - 423  2015年  [査読有り]

    　概要を見る

    We previously reported that activated microglia are involved in amyloid-beta (A beta) clearance and that stimulation of alpha 7 nicotinic acetylcholine receptors ( nAChR) in microglia enhances A beta clearance. Nevertheless, how microglia and alpha 7 nAChR in microglia are affected in Alzheimer's disease ( AD) remains unknown. The present study aimed to collect fundamental data for considering whether microglia are potential targets for AD treatment and the appropriate timing of therapeutic intervention, by evaluating the temporal changes of A beta, microglia, neurons, presynapses, and alpha 7 nAChR by immunohistochemical studies in mouse models of AD. In an A beta-injected AD mouse model, we observed early accumulation of CD68-positive microglia at A beta deposition sites and gradual reduction of A beta. Microglia were closely associated with A beta deposits, and were confirmed to participate in clearing A beta. In a transgenic mouse model of AD, we observed an increase in A beta deposition from 6 months of age, followed by a gradual increase in microglial accumulation at A beta deposit sites. Activated microglia in APdE9 mice showed two-step transition: a CD68-negative activated form at 6-9 months and a CD68-positive form from 12 months of age. In addition, alpha 7 nAChR in microglia increased markedly at 6 months of age when activated microglia appeared for the first time, and decreased gradually coinciding with the increase of A beta deposition. These findings suggest that early microglial activation is associated with alpha 7 nAChR upregulation in microglia in APdE9 mice. These novel findings are important for the development of new therapeutic strategy for AD.

    DOI PubMed

  • Long-term clinical and radiological improvement of chronic acquired hepatocerebral degeneration after obliteration of portosystemic shunt: Report of a case

    Shin Hisahara, Takashi Matsushita, Mizuki Kitamura, Shinichi Mezawa, Michio Nonaka, Tomihiro Imai, Shun Shimohama

    JOURNAL OF THE NEUROLOGICAL SCIENCES ( ELSEVIER SCIENCE BV )  346 ( 1-2 ) 303 - 306  2014年11月  [査読有り]

    　概要を見る

    Neurological manifestations are common in patients with decompensated cirrhosis. The majority of these patients show hepatic encephalopathy or chronic acquired (non-Wilsonian) hepatocerebral degeneration (CAHD). They characteristically present with dysarthria, ataxia, involuntary movements, and altered mental status. Neuroradiological examination in patients with hepatic encephalopathy often shows abnormal signals in multiple regions of the brain, such as the pallidum, putamen, caudate nucleus, hemispheric white matter, and ventral midbrain. The pathogenesis of hepatic encephalopathy and CAHD is poorly understood and the response to conventional therapies is often poor. We report a male patient with cirrhosis of unknown cause, who developed slowly progressive cerebellar truncal and limb ataxia and slurred speech. Magnetic resonance imaging (MRI) showed focal T2 hyperintensity in bilateral dentate nuclei and middle cerebellar peduncles (MCPs). After treatment by obliteration of the portosystemic shunt, clinical manifestations and MM abnormalities were dramatically improved. He was followed for six years until he died of uncontrollable bleeding due to hepatocellular carcinoma. At the last examination 9 months before death, he showed no apparent aggravation of neurological symptoms, and no abnormal signal intensities in the MCPs and supratentorial compartment. The clinical course and changes of brain MM findings of this case are extremely rare, suggesting that obliteration of the portosystemic shunt may be effective for CAHD over long term. (C) 2014 Elsevier B.V. All rights reserved.

    DOI PubMed

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書籍等出版物 【 表示 ／ 非表示 】

  • Nicotinic receptor stimulation protects neurons against glutamate-and β-amyloid-induced cytotoxicity

    In"Alzheimer's Disease and Related Disorders : Etiology, Pathagenesis and therapeutitics"John Wiley & Sons, Ltd.  1999年

  • Intracerebral grafting of genetically modified cells : application to a rat model of Parkinson's disease

    Raven Press, "Advances in Neurology"  1993年

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Misc 【 表示 ／ 非表示 】

  • High mobility group box protein-1 inhibits microglial A beta clearance and enhances A beta neurotoxicity

    K Takata, Y Kitamura, D Tsuchiya, T Kawasaki, T Taniguchi, S Shimohama

    JOURNAL OF NEUROSCIENCE RESEARCH ( WILEY-LISS )  78 ( 6 ) 880 - 891  2004年12月

    　概要を見る

    One pathogenic characteristic of Alzheimer's disease (AD) is the formation of extracellular senile plaques with accumulated microglia. According to the amyloid hypothesis, the increase or accumulation of amyloid-beta (Abeta) peptides in the brain parenchyma is the primary event that influences AD pathology. Although the role of microglia in AD pathology has not been clarified, their involvement in Abeta clearance has been noted. High mobility group box protein-1 (HMGB1) is an abundant nonhistone chromosomal protein. We reported recently that HMGB1 was associated with senile plaques and the total protein level significantly increased in AD brain. In this study, diffuse HMGB1 immunoreactivity was observed around dying neurons in the kainic acid- and Abeta1-42 (Abeta42)injected rat hippocampi. HMGB1 also colocalized with Abeta in the Abeta42-injected rats but not in transgenic mice, which show massive Abeta production without neuronal loss in their brains. Furthermore, coinjection of HMGB1 delayed the clearance of Abeta42 and accelerated neurodegeneration in Abeta42-injected rats. These results suggest that HMGB1 released from dying neurons may inhibit microglial Abeta42 clearance and enhance the neurotoxicity of Abeta42. HMGB1 may thus be another target in the investigation of a therapeutic strategy for AD. (C) 2004 Wiley-Liss, Inc.

    DOI

  • Galantamine modulates nicotinic receptor and blocks A beta-enhanced glutamate toxicity

    T Kihara, H Sawada, T Nakamizo, R Kanki, H Yamashita, A Maelicke, S Shimohama

    BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS ( ACADEMIC PRESS INC ELSEVIER SCIENCE )  325 ( 3 ) 976 - 982  2004年12月

    　概要を見る

    Galantamine is a plant alkaloid that is used in the treatment of Alzheimer's disease. We have studied the effects of galantamine on beta-amyloid-enhanced glutamate toxicity using primary rat cultured cortical neurons. Nicotine and galantamine alone, and in combination, protected neurons against this neurotoxicity. The protection was not blocked by alpha4beta2 nicotinic acetylcholine receptor (nAChR) antagonists, but was partially blocked by 0 nAChR antagonists. Galantamine induced phosphorylation of Akt, an effector of phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K), while PI3K inhibitors blocked the protective effect and Akt phosphorylation. The antibody FK1, which selectively blocks the allosterically potentiating ligand site on nAChR, significantly reduced the galantamine-induced protection and Akt phosphorylation. Furthermore, suppression of 0 nAChR using an RNA interference technique reduced Akt phosphorylation induced by galantamine. Our data suggest that neuroprotection by galantamine is mediated, at least in part, by alpha7 nAChR-PI3K cascade. (C) 2004 Elsevier Inc. All rights reserved.

    DOI

  • A new form of congenital proprioceptive sensory neuropathy associated with arthrogryposis multiplex

    H Shibasaki, T Hitomi, T Mezaki, T Kihara, H Tomimoto, A Ikeda, S Shimohama, M Ito, N Oka

    JOURNAL OF NEUROLOGY ( DR DIETRICH STEINKOPFF VERLAG )  251 ( 11 ) 1340 - 1344  2004年11月

    　概要を見る

    We report two siblings who presented with non-progressive marked sensory ataxia associated with arthrogryposis multiplex congenita (AMC). Deep tendon reflexes and H reflex were completely absent, but F waves were preserved. The sensory nerve conduction studies indicated the presence of relatively mild sensory polyneuropathy. The conventional somatosensory evoked potentials (SEPs) showed mildly prolonged latency for both the peripheral and cortical responses, suggesting a slowed conduction through the peripheral as well as central pathway. However, the 'proprioceptive SEPs' were absent, in conformity with complete loss of joint sense. Sural nerve biopsy revealed only mild thinning of myelin in the younger sister but was entirely normal in her brother. Taken together with the characteristic electrophysiological findings, the symptoms were considered to be due to predominant involvement of a selective population of somatosensory ganglions. The present cases showed no progression of the neurological deficit what-so-ever since birth, which strongly suggests a developmental anomaly or aplasia of a limited population of peripheral sensory neurons.

    DOI

  • Differential expression profiles of PLC-beta 1 and -delta 1 in primary cultured rat cortical neurons treated with N-methyl-D-aspartate and peroxynitrite

    K Nagasawa, K Nishida, K Nagai, S Shimohama, S Fujimoto

    NEUROSCIENCE LETTERS ( ELSEVIER SCI IRELAND LTD )  367 ( 2 ) 246 - 249  2004年09月

    　概要を見る

    Phospholipase C (PLC)-delta1 protein appears to accumulate aberrantly in Alzheimer's disease brains and its expression is reported to be induced by overstimulation of N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor, but there is little knowledge on its physiological role. To clarify this, we examined the expression profile of PLC-delta1 in primary cultured rat cortical neurons treated with NMDA or peroxynitrite, in comparison with those of PLC-delta1 and -gamma1, the overexpression of both of which protects cells from oxidative stress. Overstimulation of NMDA receptor decreased and increased the expression of PLC-beta1 and -delta1, respectively, but did not affect that of PLC-gamma1, in the neurons. The viability of neurons decreased depending on the period of treatment with S-nitroso-N-acetyl D,L-penicillamine (SNAP), there being a significant decrease on 9 h treatment. On examination of the expression profiles of PLC isozymes after treatment of neurons with SNAP, PLC-P I was found to be increased after 1 h treatment and decreased after 9 h treatment, while PLC-delta1 was significantly increased, especially after 5 h treatment. Peroxynitrite treatment caused a dose-dependent decrease in the viability of neurons, and expression of PLC-beta1 was increased by a nontoxic level of peroxynitrite and decreased by a toxic level of it, while that of PLC-delta1 was increased by a sublethal level of it. These findings suggested that induction of PLC-beta1 might protect neurons from oxidative stress, but that of PLC-delta1 might have the opposite role, although both isozymes responded to oxidative stress. (C) 2004 Published by Elsevier Ireland Ltd.

    DOI

  • Effects of mitochondrial dysfunction on glutamate receptor-mediated neurotoxicity in cultured rat spinal motor neurons

    R Kanki, T Nakamizo, H Yamashita, T Kihara, H Sawada, K Uemura, J Kawamata, H Shibasaki, A Akaike, S Shimohama

    BRAIN RESEARCH ( ELSEVIER SCIENCE BV )  1015 ( 1-2 ) 73 - 81  2004年07月

    　概要を見る

    Glutamate-induced excitotoxicity is implicated as playing a key role in the pathogenesis of amyotrophic lateral sclerosis (ALS), and mitochondrial dysfunction is also found in ALS patients. We investigated the relationship between glutamate excitotoxicity and mitochondrial dysfunction elicited by rotenone (a complex I inhibitor), malonate (a complex II inhibitor), or antimycin (a complex III inhibitor), in primary cultures of the embryonic rat spinal cord. Rotenone and malonate induced relatively selective toxicity against motor neurons as compared to non-motor neurons, whereas antimycin caused non-selective toxicity. The toxicity of rotenone was prevented by a non-N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor antagonist, 6-cyano-7-nitroquinoxaline-2,3-dione (CNQX) but not by an NMDA receptor antagonist, 5-methyl-10, 11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imine hydrogen maleate (MK-801). The toxicity of malonate was blocked by both CNQX and MK-801. The toxicity of antimycin was affected by neither CNQX nor MK-801. When mitochondrial complex I was mildly inhibited by a sub-lethal concentration of rotenone, AMPA-induced motor neuron death was significantly exacerbated. A sub-lethal concentration of malonate exacerbated both NMDA- and AMPA-induced motor neuron death. These data suggest that mitochondrial dysfunction predisposes motor neurons to ionotropic glutamate receptor-mediated excitotoxicity. (C) 2004 Elsevier B.V. All rights reserved.

    DOI

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産業財産権 【 表示 ／ 非表示 】

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Works(作品等) 【 表示 ／ 非表示 】

  • アルツハイマー病におけるプロテオーム解析

    2001年
    　
    　
     

  • Proteome analysis in Alzheimer's disease

    2001年
    　
    　
     

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受賞 【 表示 ／ 非表示 】

  • 公益信託加藤記念難病研究助成賞受賞

    1995年  

  • 日本医師会医学研究助成費受賞

    1994年  

  • 財団法人サンド老化および老年医学研究基金研究助成賞受賞

    1992年  

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共同研究・競争的資金等の研究課題 【 表示 ／ 非表示 】

  • 脳卒中医療と福祉従事者への卒前・卒後教育の地域間格差を克服する生涯教育の開発

    基盤研究(C)

    研究期間:

    2011年
    -
    2013年
     

    齊藤 正樹, 下濱 俊

    担当区分： 連携研究者

    　研究概要を見る

    介護福祉従事者への卒後教育の問題点の調査とその結果を考慮しての研修は継続中である。中学校のほか高校でも、地域の介護福祉スタッフの卒後教育プログラム終了者が教育にあたったほか、地元の高齢者を対象にした研修会にもスタッフとして参加するなど、成果が目に見える形となってきた。全道では本研究結果をもとにして主任研究者の執筆した「脳卒中あんしん連携ノート」の登録が進んでいる。第38回日本脳卒中学会総会では，介護福祉スタッフの卒後教育現場での調査結果を踏まえ人材を育成して地域の中学生及び高校生の教育に講師として参加させその結果を解析。一方的な卒後教育から「世代を超えた相互教育」に発展させたことが会場でも評価された。また，卒後教育を充実させ教育を受けた社会人（看護師 OT ST 医師）が医学部卒前教育に講師となり行う脳卒中NIHSS教育は全国初めてであり報告して注目されている．5年間継続しており，追跡調査の結果を報告してほしいなど座長からの依頼など学術的な場で，研究の継続性に肯定的な評価を得た．第31回日本認知症学会総会では，介護スタッフ卒後教育の調査を行い、同じ資格習得者でも卒後の職場の勤務体制によって教育の違い 知識の違いがあることが明らかにして報告した．座長からも医師の参加のもと介護スタッフの卒後教育が継続されることへの重要性が確認された．（今後の推進方策）研修を受けた介護福祉スタッフが中学生及び高校生の研修会に教育スタッフとして参加するのは、全国初めてのことであり、最終年度も継続するほか、「教える」ことによって得られる介護福祉スタッフ側への「世代を超えた相互教育｝による効果を検証する。また、救急スタッフへの教育成果が明らかになり、日本臨床救急学会総会へ報告予定である。

  • インビトロ血液脳関門システム構築による虚血性脳細胞傷害の病態解析

    挑戦的萌芽研究

    研究期間:

    2011年
    -
    2012年
     

    下濱 俊

    担当区分： 研究代表者

    　研究概要を見る

    骨髄間葉系幹細胞（MSC）の静脈内投与が、脳梗塞などによる脳障害を改善することが報告されているが、MSC による脳保護作用、特に、静脈内投与されたMSC が血液脳関門（BBB）を通過し脳傷害部位に集積するメカニズムについては不明のままである。そこで本研究では、インビトロBBBモデルと培養脳スライスを活用することにより、MSCのBBB通過機構と脳傷害部位集積機構を解明することを目的としている。平成23年度は、脳微小血管内皮細胞（BMEC）よりなるインビトロBBBモデルを用いて、MSCのBMEC層通過メカニズム解析のための実験系を構築した。さらに、MSCとBMECを蛍光標識することにより、MSCがBMEC層の細胞間隙を通過する「現場」をリアルタイムで捉えることに成功し、論文として報告した。一方、培養脳スライスを用いた脳傷害部位集積機構の解析系構築は当初計画通りには進まなかった。MSC-BMECリアルタイムイメージング系を活用し、種々の蛍光標識タンパク質および蛍光イメージングプローブタンパク質を用いることにより、MSCのBBB通過機構に関して先端的かつ独創的な研究成果が得られることが期待されたため、平成24年度の研究では本イメージング系を用いたBBB通過機構の解析に焦点を絞り研究を進めた。蛍光タンパク質で標識したクロージン-５とカルシウムイメージング用蛍光プローブ分子を用いて、MSC通過中のBMECでのタイトジャンクション分子動態と細胞内カルシウム動態をリアルタイム観察するための実験系構築に取り組み、それらタンパク質をBMECに共発現させリアルタイムイメージングを行う実験系の構築に成功した。

  • 神経変性疾患に対する骨髄幹細胞移植による新規治療法開発の基礎研究

    基盤研究(B)

    研究期間:

    2010年
    -
    2013年
     

    下濱 俊

    担当区分： 研究代表者

    　研究概要を見る

    本研究では、自己骨髄幹細胞移植治療が難治性神経変性疾患の制圧に向けた治療体系の新たな選択肢になりうるか否かについて、疾患モデル動物を用いて徹底的に解析し、その効果発現メカニズムを詳細に解析することで、難治性神経変性疾患に対する新しい治療戦略を考案する。神経細胞、アストロサイト、オリゴデンドロサイトへの分化能を有する骨髄間葉系幹細胞を移植細胞として用いた。市販のヒト骨髄間葉系幹細胞を使用した。6-OHDA投与ラット：神経毒である6-hydroxydopamine（6-OHDA）をラット黒質あるいは線条体に微量注入しパーキンソン病モデル動物を作製した。6-OHDA投与ラットに上記の骨髄間葉系幹細胞を静脈内から移植し、ドーパミン神経障害に対する神経保護効果について解析した。具体的には、6-OHDA投与側のドーパミン神経が半側性に選択的神経細胞死を起こし、薬物誘発旋回運動が認められる。この旋回運動量を解析することで、ドーパミン神経細胞障害の重症度を評価した。その結果、骨髄間葉系幹細胞を静脈内から移植した群は対照群に比べて薬物誘発旋回運動の改善が認められた。また、ステレオロジーシステムを用いてドーパミン神経の生存率を三次元的に解析した。骨髄間葉系幹細胞を静脈内から移植した群は対照群に比べて黒質のドーパミン神経細胞の保護効果が認められた。市販されているアルツハイマー病のトランスジェニックマウスを購入し、実験に使用できるように育成した。マウスに沈着するβアミロイドを組織学的に観察し、ニューロン、アストロサイトおよびミクログリアの反応性動態について時間経過で解析している。

  • ヒストン脱アセチル化酵素SIRTの神経変性疾患の病態生理における機能解析

    基盤研究(C)

    研究期間:

    2009年
    -
    2011年
     

    久原 真, 下濱 俊

    担当区分： 連携研究者

    　研究概要を見る

    PC12, SHSY5Y細胞に過酸化水素水や6-OHDA添加によって酸化ストレスを加え細胞死を誘発する実験系においてヒストン脱アセチル化酵素SIRTを活性化するResveratrolは有意に細胞死を抑制した。SIRT1を強制発現しても同様の効果を得ている。変異体の強制発現の結果から、SIRT1の細胞死抑制にはヒストンアセチル化酵素活性に依存ないし非依存するメカニズムが存在する可能性が示唆される。

  • 筋萎縮性側索硬化症治療薬としての分子シャペロン誘導剤の探索研究

    萌芽研究

    研究期間:

    2005年
    -
    2006年
     

    下濱 俊, 川又 純

    担当区分： 研究代表者

    　研究概要を見る

    家族性筋萎縮性側索硬化症(FALS)の原因遺伝子である変異SOD1の病態的意義を解明するために、変異SOD1と結合する新たなタンパク質を同定し、その役割について解析した。マウスのneuroblastoma cell lineであるNeuro2Aに変異SOD1(G93A)を過剰発現したサンプルおよび変異SOD1(G93A)トランスジェニックマウスの脊髄組織で変異SOD1と特異的に結合するバンドが認められ、質量分析にてheatshock protein 105(HSP105)と判明した。HSP105と変異SOD1の結合は抗体を用いたプロットでも確認した。また一定量の沈降抗体により共沈するHSP105の量は、wild type SOD1では認められず、変異SOD1の病原性の強さと相関していることが分かった。G93Aトランスジェニックマウス脊髄の主要なシャペロンのタンパク量の経時的な変化を検討したところ、運動麻痺の進行期においてHSP70およびHSP27は上昇を示したが、対照的にHSP105は減少を示した。野生型マウスの脊髄前角の免疫染色では、SMI32で染色される運動ニューロンはHSP105で染色され、HSP105は運動ニューロンに多いことが判明した。さらに、培養細胞系でHSP105の過剰発現により変異SOD1を含む凝集体の形成が抑制されることが判明した。以上の結果は、HSP105は変異SOD1と結合し、変異SOD1の凝集形成を抑制することを示した。神経難病であるALSの新たな治療法として、HSP105レベルを増加させる手法の可能性を示唆していると考えられる。

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委員歴 【 表示 ／ 非表示 】

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