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• 2022年09月

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  継続中

  札幌医科大学   循環器・腎臓・代謝内分泌内科学講座   教授

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  日本高血圧学会

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  日本内分泌学会

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  日本糖尿病学会

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  日本腎臓学会

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  日本肥満学会

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研究分野 【 表示 ／ 非表示 】

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• ライフサイエンス   循環器内科学  

• ライフサイエンス   代謝、内分泌学  

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• 札幌医科大学   循環器・腎臓・代謝内分泌内科学講座   教授  

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• 慢性炎症

• 耐糖能異常

• アディポカイン

• 動脈硬化

• 糖尿病

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論文 【 表示 ／ 非表示 】

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• Contribution of MLKL to the development of doxorubicin-induced cardiomyopathy and its amelioration by rapamycin.

  Masaki Shimizu, Wataru Ohwada, Toshiyuki Yano, Hidemichi Kouzu, Tatsuya Sato, Toshifumi Ogawa, Arata Osanami, Yuki Toda, Hiroshi Nagahama, Masaya Tanno, Tetsuji Miura, Atsushi Kuno, Masato Furuhashi

  Journal of pharmacological sciences   156 ( 1 ) 9 - 18  2024年09月  [国内誌]

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  Necroptosis, necrosis characterized by RIPK3-MLKL activation, has been proposed as a mechanism of doxorubicin (DOX)-induced cardiomyopathy. We showed that rapamycin, an mTORC1 inhibitor, attenuates cardiomyocyte necroptosis. Here we examined role of MLKL in DOX-induced myocardial damage and protective effects of rapamycin. Cardiomyopathy was induced in mice by intraperitoneal injections of DOX (10 mg/kg, every other day) and followed for 7 days. DOX-treated mice showed a significant decline in LVEF assessed by cardiac MRI (45.5 ± 5.1% vs. 65.4 ± 4.2%), reduction in overall survival rates, and increases in myocardial RIPK3 and MLKL expression compared with those in vehicle-treated mice, and those changes were prevented by administration of rapamycin (0.25 mg/kg) before DOX injection. In immunohistochemical analyses, p-MLKL signals were detected in the cardiomyocytes of DOX-treated mice, and the signals were reduced by rapamycin. Mlkl+/- and Mlkl-/- mice were similarly resistant to DOX-induced cardiac dysfunction, indicating that a modest reduction in MLKL level is sufficient to prevent the development of DOX-induced cardiomyopathy. However, evidence of cardiomyocyte necrosis assessed by C9 immunostaining, presence of replacement fibrosis, and electron microscopic analyses was negligible in the myocardium of DOX-treated mice. Thus, MLKL-mediated signaling contributes to DOX-induced cardiac dysfunction primarily by a necrosis-independent mechanism, which is inhibitable by rapamycin.

  DOI PubMed

• Straightforward and immediate ultrasound-guided kidney biopsy using a guide needle technique to get adequate tissue with reduced procedural time.

  Hiroaki Komatsu, Tomohisa Yamashita, Arata Osanami, Chikako Akazawa, Kota Endo, Shun Tsugawa, Ayumu Kimura, Daisuke Miyamori, Koki Abe, Satoko Takahashi, Yufu Gocho, Masayuki Koyama, Tatsuya Sato, Marenao Tanaka, Norihito Moniwa, Masato Furuhashi

  Clinical and experimental nephrology    2024年08月  [国内誌]

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  BACKGROUND: A streamlined and effective renal biopsy technique is essential for all nephrologists, particularly those who are less experienced, such as residents. Herein, we report the efficacy of a Straightforward and Immediate ultrasound-guided kidney biopsy using a Guide Needle (SIGN) technique, which allows operators to insert a biopsy gun through a guide needle placed into the fascia of the posterior abdominal wall. METHODS: A retrospective cross-sectional study was conducted at a nephrology training institution to compare the time spent on the procedure and the number of glomeruli obtained between a group using the SIGN (n = 81) and a group using the conventional ultrasound-guided kidney biopsy technique with a needle guide device (n = 143). RESULTS: The median procedure time in the SIGN group (2 min, interquartile range [IQR]: 1-3 min) was significantly shorter than that in the conventional group (3 min, IQR: 2-4 min) (P < 0.001). Multivariable linear regression and logistic regression analyses adjusted for covariates, including operators (board-certificated nephrologists or nephrology residents), showed that the use of the SIGN technique was independently associated with a high number of glomeruli obtained and a procedure time above 2 min as the median value (odds ratio: 0.17, 95% confidence interval CI 0.09-0.34). The prevalence of complications was comparable between the two groups (P = 0.681). CONCLUSION: The SIGN technique reduces the procedure time and obtains adequate biopsy tissue regardless of the operator's experience. SIGN can be applied in nephrology training programs and used as a standard biopsy technique.

  DOI PubMed

• Intraocular fatty acids induce reinforcement of barrier functions on the outer blood-retinal barrier.

  Nami Nishikiori, Megumi Watanabe, Tatsuya Sato, Araya Umetsu, Megumi Higashide, Masato Furuhashi, Hiroshi Ohguro

  Prostaglandins, leukotrienes, and essential fatty acids   202   102637 - 102637  2024年08月  [国際誌]

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  The aim of the present study was to elucidate unknown effects of intraocular fatty acids (ioFAs) including palmitic acid (C16:0), stearic acid (C18:0), oleic acid (C18:1), linoleic acid (C18:2), arachidonic acid (C20:4), eicosapentaenoic acid (EPA, C20:5) and docosahexaenoic acid (DHA, C22:6) on the outer blood-retinal barrier (oBRB). For this purpose, human retinal pigment epithelium cell line ARPE19 was subjected to analyses for evaluating the following biological phenotypes: (1) cell viability, (2) cellular metabolic functions, (3) barrier functions by trans-epithelial electrical resistance (TEER), and (4) expression of tight junction (TJ) molecules. In the presence of 100 nM ioFAs, no significant effects on cell viability of ARPE19 cells was observed. While treatment with EPA or DHA tended to reduce non-mitochondrial oxygen consumption, most indices in mitochondrial functions were not markedly affected by treatment with ioFAs in ARPE19 cells. On the other hand, ioFAs except for palmitic acid and stearic acid significantly increased basal extracellular acidification rates, suggesting activated glycolysis or increased lactate production. Interestingly, TEER values of planar ARPE19 monolayer were significantly increased by treatment any ioFAs. Consistently, gene expression levels of TJ proteins were increased by treatment with ioFAs. Collectively, the findings presented herein suggest that ioFAs may contribute to reinforcement of barrier functions of the oBRB albeit there are some differences in biological effects depending on the type of ioFAs.

  DOI PubMed

• Metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease (SLD) and alcohol-associated liver disease, but not SLD without metabolic dysfunction, are independently associated with new onset of chronic kidney disease during a 10-year follow-up period.

  Kazuma Mori, Marenao Tanaka, Tatsuya Sato, Yukinori Akiyama, Keisuke Endo, Toshifumi Ogawa, Toru Suzuki, Hiroki Aida, Wataru Kawaharata, Kei Nakata, Itaru Hosaka, Araya Umetsu, Nagisa Hanawa, Masato Furuhashi

  Hepatology research : the official journal of the Japan Society of Hepatology    2024年08月  [国際誌]

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  AIMS: The new nomenclature of steatotic liver disease (SLD) including metabolic dysfunction-associated SLD (MASLD), MASLD and increased alcohol intake (MetALD), and alcohol-associated liver disease (ALD) has recently been proposed. We aimed to elucidate the relationship between each category of SLD and chronic kidney disease (CKD). METHODS: We investigated the effects of various SLDs on the development of CKD, defined as estimated glomerular filtration rate (eGFR) <60 mL/min/1.73 m2 or positive for urinary protein, during a 10-year period in 12 138 Japanese subjects (men / women, 7984/4154; mean age, 48 years) who received annual health examinations including abdominal ultrasonography. RESULTS: The prevalences of SLD without metabolic dysfunction (SLD-MD[-]), MASLD, MetALD, and ALD were 1.7%, 26.3%, 4.9%, and 1.9%, respectively. During the follow-up period, 1963 subjects (16.2%) (men / women, 1374 [17.2%]/589 [14.2%]) had new onset of CKD. Multivariable Cox proportional hazard model analyses after adjustment of age, sex, eGFR, current smoking habit, diabetes mellitus, hypertension, and dyslipidemia showed that the hazard ratios (HR [95% confidence interval]) for the development of CKD in subjects with MASLD (1.20 [1.08-1.33], p = 0.001) and those with ALD (1.41 [1.05-1.88], p = 0.022), but not those with MetALD (1.11 [0.90-1.36], p = 0.332), were significantly higher than the HR in subjects with non-SLD. Interestingly, subjects with SLD-MD[-] had a significantly lower HR (0.61 [0.39-0.96], p = 0.034) than that in subjects with non-SLD. The addition of the novel classification of SLDs into traditional risk factors for the development of CKD significantly improved the discriminatory capacity. CONCLUSIONS: MASLD and ALD, but not SLD-MD[-], are independently associated with the development of CKD.

  DOI PubMed

• Associations between circulating levels of FABP4 and TNF receptors are more evident in patients with type 2 diabetes mellitus than in patients with type 1 diabetes mellitus.

  Marenao Tanaka, Tomohito Gohda, Nozomu Kamei, Maki Murakoshi, Tatsuya Sato, Mitsunobu Kubota, Michiyoshi Sanuki, Erika Ishiwata, Keisuke Endo, Yusuke Suzuki, Masato Furuhashi

  Endocrine connections    2024年08月  [国際誌]

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  BACKGROUND: Fatty acid-binding protein 4 (FABP4) is an adipokine that plays significant roles in the development of insulin resistance and atherosclerosis. High levels of soluble tumor necrosis factor receptors (TNFRs) including TNFR1 and TNFR2 are associated with renal dysfunction and increased mortality in patients with diabetes mellitus (DM). However, the association between circulating levels of FABP4 and TNFRs remains unclear. METHODS: We investigated the associations of FABP4 with TNFRs and metabolic markers in Japanese patients with type 1 DM (T1DM, n=76, men/women: 31/45) and type 2 DM (T2DM, n=575, men/women: 312/263). RESULTS: FABP4 concentration was positively correlated with levels of TNFR1 and TNFR2 in both patients with T1DM and those with T2DM. Multivariable regression analyses showed that there were independent associations of FABP4 concentration with body mass index (BMI) and estimated glomerular filtration rate (eGFR) after adjustment of age and sex in both patients with T1DM and those with T2DM. FABP4 concentration was independently associated with circulating levels of TNFR1 and TNFR2 after adjustment of the confounders in patients with T2DM but not in those with T1DM. Similarly, levels of TNFR1 and TNFR2 were independently associated with FABP4 concentration after adjustment of age, sex, systolic blood pressure, duration of DM and levels of eGFR, high-density lipoprotein cholesterol and C-reactive protein in patients with T2DM but not in those with T1DM. CONCLUSION: FABP4 concentration is independently associated with levels of TNFRs in patients with DM, but the association is more evident in patients with T2DM than in those with T1DM.

  DOI PubMed

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• 肥満減量術後慢性期の血糖コントロール悪化にセマグルチドが著効した2型糖尿病の症例

  赤澤史子, 小川俊史, 中田圭, 佐藤達也, 伊東竜哉, 竹政伊知朗, 古橋眞人

  糖尿病(Web)   67 ( 1 )  2024年

  J-GLOBAL

• Saphenous vein harvesting: Meta-analysis, metaflammation, and adipose tissue remodeling

  Masato Furuhashi, Takuma Mikami, Nobuyoshi Kawaharada, Michael R. Dashwood

  Journal of Cardiac Surgery ( John Wiley and Sons Inc )  36 ( 12 ) 4832 - 4833  2021年12月

  速報，短報，研究ノート等（学術雑誌）  

  DOI PubMed

• CKD発症予測におけるfatty liver indexの意義

  高橋 聖子, 田中 希尚, 古橋 眞人, 長南 新太, 宮森 大輔, 後町 結, 塙 なぎさ, 茂庭 仁人, 大西 浩文, 三浦 哲嗣

  日本腎臓学会誌 ( (一社)日本腎臓学会 )  63 ( 4 ) 453 - 453  2021年06月

• CKDモデルの造影剤腎症におけるネクロプトーシスの役割

  柴田 智, 茂庭 仁人, 木村 歩, 後町 結, 田中 希尚, 古橋 眞人, 三浦 哲嗣

  日本腎臓学会誌 ( (一社)日本腎臓学会 )  63 ( 4 ) 447 - 447  2021年06月

• 血液透析患者におけるビタミンDの季節変動に関する検討

  田中 希尚, 後町 結, 菅原 浩仁, 茂庭 仁人, 山下 智久, 古橋 眞人, 滝沢 英毅, 向 博也, 大野 紘平, 三浦 哲嗣

  日本透析医学会雑誌 ( (一社)日本透析医学会 )  54 ( Suppl.1 ) 379 - 379  2021年05月

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受賞 【 表示 ／ 非表示 】

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• 五島雄一郎賞

  2018年   第50回日本動脈硬化学会  

  受賞者： 古橋 眞人

• 学術奨励賞

  2014年   第35回日本肥満学会  

  受賞者： 古橋眞人

• 学術賞

  2013年   第36回日本高血圧学会  

  受賞者： 古橋眞人

• 高峰譲吉研究奨励賞

  2012年   第16回日本心血管内分泌代謝学会  

  受賞者： 古橋眞人

• Scholarship Award.

  2008年   Keystone Symposia. Molecular Control of Adipogenesis and Obesity.  

  受賞者： 古橋眞人

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共同研究・競争的資金等の研究課題 【 表示 ／ 非表示 】

共同研究・競争的資金等の研究課題 【 表示 ／ 非表示 】

• 脂質シャペロンと代謝性脂肪肝疾患が関わる腎臓病発症機序の解明

  基盤研究(C)

  研究期間:

  2022年04月

  -

  2025年03月

   

  田中 希尚, 古橋 眞人

• 治療抵抗性の冠動脈粥腫内石灰化形成におけるプロテアーゼ PCSK7の意義解明研究

  基盤研究(C)

  研究期間:

  2020年04月

  -

  2024年03月

   

  片岡 有, 古橋 眞人, 小倉 正恒

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  心筋梗塞の原因となる冠動脈石灰化の特徴を解析し、論文報告した。 Atherosclerosis. 2021 Feb;318:70-75. 675例の心筋梗塞症例を解析した。 心筋梗塞を引き起こす冠動脈石灰化は、心臓死や再狭窄、心筋梗塞再発リスクが高いことを報告した。 JACC Case Rep. 2020 Sep 2;2(12):1872-1878.

• 脂肪酸結合タンパクファミリーの細胞外作用の解明と臨床応用

  基盤研究(C)

  研究期間:

  2020年04月

  -

  2023年03月

   

  古橋 眞人

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  1.ヒト脂肪組織由来幹細胞にリコンビナントFABP4を外因性に投与し、RNA-seqを行った。蛋白~蛋白相互作用カスケード解析から様々な転写因子および 各種キナーゼとの相互作用が認められた。 2.ヒト脂肪組織由来幹細胞にリコンビナントFABP4を外因性に投与し、CE-TOFMSおよびLC-TOFMSを用いてメタボローム解析を行った。FABP4の外因性投与により、 様々な細胞内メタボライトの変化が認められ、FABP4が脂肪細胞由来の生理活性物質であるアディポカインとして働くことが確認された。 3.リコンビナントFABP4に対する各種脂肪酸(パルミチン酸、パルミトレイン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、αリノレイン酸、アラキドン酸、エ イコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸)に対する脂肪酸結合親和性を1-anilinonapthalene 8-sulfonic acid (1,8 ANS)を用いて行ったところ、通常状態で は脂肪酸結合親和性は必須脂肪酸で、多価不飽和脂肪酸であるリノール酸やαリノレイン酸に親和性が高く、飽和脂肪酸であるパルミチン酸とは親和性が低かった。また、酸化ストレスを模倣するフリーラジカルジェネレーターである2,2′-azobis(2-amidinopropane) dihydrochloride (AAPH)の存在下ではパルミチン酸 以外の脂肪酸はKd値が上昇し、親和性が相対的に低くなったが、パルミチン酸とのKd値は変化がなかった。 4. リコンビナントFABP4を各種細胞に投与して、炎症関連分子の変化を確認した。 5.疫学調査 (端野・壮瞥町研究) でFABP4濃度を測定し、12年間のフォロー期間中の心血管死と関連することを見出した。 6.ヒトの心臓手術時に採取した心外膜脂肪組織や血管周囲脂肪組織の検討からFABP4の発現を確認した。

• 脂質シャペロンが寄与する脂質代謝と腎臓病の発症及び進展機序の解明

  基盤研究(C)

  研究期間:

  2019年04月

  -

  2022年03月

   

  田中 希尚, 古橋 眞人

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  腎生検コホートにおいて尿FABP4排泄量は腎機能と尿蛋白量に関連し、1年後の腎機能低下に関連した。 一般住民コホートでは、LDLコレステロール高値は男性の経時的な腎機能低下度と関連し、CKD発症の危険因子であった。IgA腎症とその動物モデル(gddY)の腎組織解析では糸球体内にFABP4新規発現が認められ、その発現量は尿FABP4排泄量と関連した。細胞実験において培養腎糸球体内皮細胞でFABP4は血管内皮増殖因子により誘導され、細胞外への分泌が認められた。培養糸球体上皮細胞へのFABP4刺激で炎症性サイトカインと小胞体ストレス遺伝子発現亢進が認められ、抗FABP4抗体にてその効果が減弱した。

• 血管内皮傷害における異所発現型脂肪酸結合タンパク4の役割解明と臨床応用

  基盤研究(C)

  研究期間:

  2017年04月

  -

  2020年03月

   

  古橋 眞人

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  脂肪細胞とマクロファージに発現し、インスリン抵抗性と動脈硬化の成因に深く関わる脂肪酸結合タンパク4 (FABP4)が細胞老化や血管傷害により血管内皮細胞に異所性に発現し、局所で分泌されて近傍の細胞にオートクラインおよびパラクラインで作用して、各種細胞での炎症の惹起や血管平滑筋細胞の増殖・遊走の亢進、血管内皮機能低下を介して血管傷害後の新生内膜形成に関与することを見出した。

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