研究者詳細 - 畠中　正光

共同研究・競争的資金等の研究課題 - 畠中　正光

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直腸癌の個別的リスク評価を目的とした人工知能MRI解析アルゴリズムの確立

基盤研究(B)

研究期間:

2022年04月

2025年03月

竹政伊知朗, 渡辺昌彦, 内藤剛, 浜部敦史, 奥谷浩一, 石井雅之, 畠中正光, 森正樹, 土岐祐一郎, 江口英利, 坂井義治, 肥田侯矢, 吉野孝之, 沖英次

MR画像から計算したconductivity値に基づく直腸がん悪性度評価法確立

基盤研究(C)

研究期間:

2018年04月

2022年03月

畠中正光, 山直也, 小野寺麻希, 杉田真太朗, 西舘敏彦

データの再現性に関して懸念があったので、現時点でデータ会で気が可能であるconductivity計算画像8症例のtexture analysisを行い、そのICCおよびその95％confidence interval(95%CI)をIVIM計算画像21例のパラメータ内最も再現性が高いと考えられているD値のICCおよびその95％CIと比較した。 Conductivityのminimum: ICC=0.752, 95%CI=0.219-0.944、25%:ICC=0.844, 95%CI=0.446-0.966, 50%: ICC=0.791, 95%CI=0.308-0.953, mean: ICC=0.745, 95%CI=0.204-0.942, 75%: ICC=0.554, 95%CI=-0.13-0.889, maximum: ICC=0.596, 95%CI=-0.069-0.902, skewness: ICC=-0.061, 95%CI=-0.673-0.625, kurtosis: ICC=0.035, 95%CI=-0.617-0.680に対し、D値のminimum: ICC=0.386, 95% CI=-0.048-0.700, 25%: ICC=0.709, 95%CI=0.405-0.873, 50%: ICC=0.829, 95%CI=0.624-0.928, mean: ICC=0.791, 95%CI=0.551-0.911, 75%: ICC=0.813, 95%CI=0.592-0.921, maximum: ICC=0.787, 95%CI=0.544-0.909, skewness: ICC=0.300, 95%CI=-0.144-0.647, kurtosis: ICC=0.636, 95%CI=0.288-0.837であった。

PC-cineMRIによる肺高血圧症の早期発見と治療効果判定法の確立

基盤研究(C)

研究期間:

2016年04月

2019年03月

村山貞之, 山直也, 畠中正光, 岩澤多恵, 土屋奈々絵

本研究の目的は肺高血圧症の予後評価に非侵襲的な検査法であるフェーズコントラストＭＲＩ（ＰＣ－ＭＲＩ）が有用であるかを検討することであった。ＰＣ－ＭＲＩで測定した右心拍出量低下は間質性肺炎に関連した肺高血圧症の予後不良に関連することが判明した。右心機能の評価は心臓ＭＲＩで行うのがゴールドスタンダードとなっているが，肺高血圧症により右心に大きな負荷がかかると，右心系は著明に拡大し，心臓ＭＲＩでの解析は煩雑になる。一方ＰＣ－ＭＲＩによる肺血流評価は疾患により肺動脈が拡張しても，解析が容易で，安定した結果が得られるので，優れた予後評価指標になりうると考えられる。

IVIMイメージングによる化学放射線治療効果・予後予測法確立

基盤研究(C)

研究期間:

2014年

2016年

畠中正光

担当区分：研究代表者

28例の登録を行ったが画質不良や臨床データ不足のため十分な解析が行えたのは10例であった。再発が認められなかった6例の治療前D値は0.640±0.168 mm2/s、再発が認められた4例の治療前D値は0.921±0.204 mm2/sであり両者に有意差(p<0.05)を認めた。治療開始後早期(10Gy)時点でのD値の上昇率((D10Gy/Dpre)-1)は、再発無し群では0.350±0.533に対し、再発群では-0.04±0.174と値に差はあったが統計学上有意差は認められなかった(p=0.28)。IVIMイメージングから計算されるFおよびD*はデータのバラツキが大きく解析は行わなかった。

ＭＲＩ所見による新たな食道癌治療効果判定法の確立

基盤研究(C)

研究期間:

2011年

2013年

平賀聖久, 鶴丸大介, 本田浩, 松尾芳雄, 宮坂光俊, 西牟田雄祐, 佐々木智成, 畠中正光, 塩山善之, 柿原大輔, 古森正宏, 内田耕栄, 米澤政人

本研究では、食道癌に対する放射線・化学療法の治療効果を予測する画像パラメーターについて研究した。予備研究として食道造影での治療効果判定に関する研究をおこなった。この結果、治療前後での狭窄率の変化が治療効果と相関していることが判明した。主研究はMRI拡散強調画像を用い、治療効果判定について検討した。登録症例31例のうち、20例で治療効果判定が可能であった。根治的放射線化学療法を行った10例では、治療前および治療後のMRI所見と治療効果との関連は認められなかった。術前放射線化学療法を行った10例では、治療後のADC値と治療前後での変化率が、治療効果と有意に関連していた。

機能画像を用いた低リスク肺癌高精度放射線治療の最適化に関する研究

基盤研究(C)

研究期間:

2010年04月

2014年03月

塩山善之, 中村和正, 有村秀孝, 吉武忠正, 本田浩, 畠中正光, 阿部光一郎

肺癌に対する高精度放射線治療（強度変調放射線治療や定位放射線治療）において、従来の解剖学的画像（CT画像）のみを用いて最適化する治療計画と機能画像を融合したCT画像を用いて最適化する治療計画を比較検討した。機能画像を用いた治療計画は、治療後の肺機能低下を最小限に留める上で有用な方法であり、特に感受性の高い（リスクの高い）症例でその有用性が高いと考えられた。また、その最適化を行うにあたっては、同一平面ビームのみではなく、非同一平面ビームを用いることで更に効果的なものとなる可能性が示唆された。

拡散テンソル画像による神経筋疾患の非侵襲的病勢評価方法確立

基盤研究(C)

研究期間:

2010年

2013年

畠中正光, 松尾芳雄, 大八木保政, 栄信孝, 西川啓, 本田浩, 高島弘幸

担当区分：研究代表者

九州大学ではPhilips社の装置を使用していたが札幌医科大学ではGE社製の装置を使用することになったので基礎的データの収集を行った。前脛骨筋(TA)の計測結果はneutral position(NP)でλ1=2.28±0.22 x10-3 mm2/s,λ2=1.75±0.08, λ3=1.5±0.1、dorsiflexion(DF)でλ1=2.21±0.18 x10-3 mm2/s, λ2=1.83±0.15, λ3=1.57±0.1、plantar flexion(PF)でλ1=2.37±0.39, λ2=1.89±0.26, λ3=1.47±0.1となった。PFのλ2のデータを除いて、筋の短縮・進展を反映したデータを示している。内側腓腹筋(MG)の計測結果は、NPでλ1=2.00±0.04, λ2=1.46±0.05, λ3=1.34±0.1、DFでλ1=1.87±0.12, λ2=1.47±0.1, λ3=1.26±0.08、PFでλ1=1.94±0.11, λ2=1.58±0.05, λ3=1.40±0.07とDFのλ1のデータを除いて筋の短縮・進展を反映した結果を示しており、装置および解析プログラムの信頼性が確認できた。更に人為的にうっ血状態でのDTIを測定すると、TAでは、FA:0.21±0.06>0.15±0.03, λ1:2.28±0.22>2.02±0.09, λ2:1.75±0.08>1.71±0.1, λ3:1.5±0.1>1.49±0.1、MGではFA:0.22±0.20>0.19±0.02, λ1:2.00±0.04>1.91±0.06,λ2:1.46±0.05>1.50±0.07, λ3:1.34±0.03>1.32±0.04とMGのλ2を除いて計測値の低下を認めた。

虚血性心疾患診断におけるシネタギングとファーストパス心筋血流 MRIの有用性の検討

基盤研究(C)

研究期間:

2010年

2012年

長尾充展, 畠中正光, 松尾芳雄, 角南俊也, 神谷武志, 本田浩, 望月輝一, 東野博

安静時心筋タギングMRIを用いて心臓の内膜・外膜の心筋ストレイン値〔心筋の歪み〕を測定し、内膜側のストレイン値が重症虚血心筋において、正常心筋よりも有意に低下することを報告した。内膜ストレインを用いた虚血診断能は、心臓カテーテルの結果を基準とした場合正確度75%、負荷心筋シンチグラフィーを基準とした場合正確度85%であった。本法は放射線被ばくなく、薬剤負荷や造影剤を使わない非侵襲的な手法で、安全かつ広く臨床利用可能な心筋虚血検出法である。

心筋収縮能に関連する新たな磁気共鳴パラメータの開発

基盤研究(C)

研究期間:

2006年

2008年

畠中正光, 藪内英剛, 戸高浩司, 西川啓

担当区分：研究代表者

左室心筋は収縮時には血流が少なく、逆に拡張時に血流が多くなることが知られている。この性質を利用して、black blood法によって血液の信号を抑制した状況下で、拡張期と収縮期の左室信号値を比較し、拡張期の信号値が低いことを示した。拡張期は組織の血液量が多いためblock blood法によって抑制される割合が大きく、信号が低下したものと推測される。左室虚血評価の新たなパラメータとしての発展が期待される。

大腿骨頭の局所血流量を評価する新たな磁気共鳴パラメータ開発

萌芽研究

研究期間:

2006年

2008年

本田浩, 畠中正光, 薮内英剛

1.5T-MRI装置を用いて、Spin Echo法にてEcho timeを変化させて(Repetition time2000msec, Echo time 20-120 msec)、大腿骨頭にRegion of Interest(ROI)を設定し、ROIのSignal intensityの変化を以下の数式にfittingし、T2緩和時間の測定を行った。SI=Me-(TE/T2)SI: Signal intensity M:Spin density TE: Echo time T2:T2緩和時間頭側の総腸骨動脈に対しSaturation pulseを印加した場合と印加しなかった場合とでT2緩和時間を比較検討した。 Saturation pulseを印加しない場合では、T2緩和時間は77.6±4.4 msecであったが、大腿骨頭の上下にsaturation pulseを印加した場合は、75.6±5.2msecと、T2緩和時間は2msec程度短縮した。(p<0.05)しかしこの差は小さく、T2緩和時間の2.5%程度であり、計算上は有意差を認めたが、画像から視覚的に両者の差を判断することは困難であった。緩和時間の差を用いる方法では、差はわずかであったので、弱いMotion probing Gradient(MPG)を印加して、Diffusion Weighted Image(DWI)を撮像し、Apparent Diffusion Coefficient(ADC)の違いから、血流(perfusion)の違いを検出する方法を試みた。3.OT MRI装置を用い、血管造影検査時の止血用具にて片側の外腸骨動脈の圧迫前後で、弱いMPGを印加してDWIを撮影しDWI上の信号強度変化,ADCの変化を計算した。結果は予想とは逆に、圧迫が無い状態、つまり血流(perfusion)が多い状態の方がDWI上での信号減衰が弱くADCが小さな値を示す傾向にあった。B0,B1の不均一に伴う骨髄脂肪信号の抑制不均一などの影響があるのかもしれないと考えられるが、詳細に関しては更なる検討が必要と考えられる。

Evaluation of radiotherapy respnse with MR imaging

研究期間:

2005年

Evaluation of cardiac muscle function with MR imaging

研究期間:

2005年

MRIによる拡散強調画像を応用した新たな筋力評価方法開発

基盤研究(C)

研究期間:

2003年

2005年

畠中正光, 前田豊樹, 足立利貞, 吉満研吾, 本田浩, 薮内英剛, 高橋直幹, 藪内英剛

担当区分：研究代表者

臨床研究Steroid治療中の患者群と健常者の腓腹筋のT2緩和時間は、36.4±2.43ms/30.7±1.10msで、両者に有意差(p,.05)を認めた。ヒラメ筋のT2緩和時間は、36.8±2.47ms/33.5±1.66msで、両者に有意差を認めなかった動物研究Steroid剤の投与を行ったウサギでは、腓腹筋(速筋)のT2緩和時間は有意に増加したが(24.6±1.9ms/29.7±1.8ms)、ヒラメ筋(遅筋)では有意な変化は認められなかった(33.0±1.4ms/33.8±1.3ms)。生理食塩水を投与した対照群では腓腹筋(25.4±1.9ms/25.7±1.2ms)、ヒラメ筋(32.0±1.4ms/32.3±1.4ms)ともに有意な変化は認められなかった。筋肉内の脂肪含有量には、Steroid投与群、対照群ともに変化はなかった。T2緩和時間延長の原因を探るために、MR検査後、液体窒素を用いて筋肉を凍結し、凍結切片のHE、NADH-TR染色を行った。その結果、steroid投与群では速筋に多く分布する2型筋線維径が萎縮し(55.6±6.9μm/40.8±2.5μm)、細胞外液量比(0.048±0.007/0.142±0.002)が増加していることがわかった。遅筋に多く分布する1型筋線維の太さ(57.7±2.9μm/56.1±3.7μm)には有意な変化は認めなかった。2型筋線維が多く分布する腓腹筋では、steroid投与による2型筋線維の萎縮により細胞外液の割合が増加し、その結果T2緩和時間が延長したものと考えられる。1型筋線維が多く分布するヒラメ筋では、萎縮の影響は少なく、T2緩時間にも変化が生じなかったものと考えられる。速筋におけるsteroid myopathyの指標として、T2緩和時間は有用であるとの可能性が示唆された。現在、ADC(apparent diffusion coefficient)についても検討を重ねている。上記の結果は2004 第90回北米放射線学会、2005 第64回日本医学放射線学術集会で発表した。論文としては、Radiology 238:650-657,2006に掲載された。

放射線防護剤の新たな投与法の開発

萌芽研究

研究期間:

2003年

2005年

足立利貞, 吉武慎一郎, 前田豊樹, 上田真信, 畠中正光, 福谷龍郎

本年度は、放射線照射によるDNA損傷の一般的な評価方法である小核試験法を用いて以下のことを調べた。1.ラットの肝臓に放射線を照射した場合の放射線の線量と小核出現頻度の関係。2.放射線防護剤(アミフォスチン)を局所投与または全身投与した後に放射線を照射した場合の放射線防護剤の投与経路および用量に対する小核出現頻度の依存性。3.各投与経路における放射線防護剤の用量と小核出現頻度の関係。方法は以下のとおりである。1.オスのフィッシャー344ラットをペントバルビタールナトリウム60mg/kg腹腔内注射により麻酔する。2.門脈(局所投与)または下大静脈(全身投与)にカニューレを挿入し、生理食塩水または放射線防護剤を注入する。3.肝臓を中心に放射線を照射する。4.肝臓の一部を切除して肝細胞の分裂を促進する。5.前潅流液およびコラーゲナーゼ液で肝臓を潅流する。6.単離された肝細胞を固定・DAPI染色後に蛍光顕微鏡で観察する。結果は以下のとおりである。1.放射線の線量と小核出現頻度の間には直線関係が認められた(P<0.01)。2.分散分析の結果、放射線防護剤の投与経路および用量により小核出現頻度に差があると認められた(投与経路:P<0.05、用量:P<0.01)。3.各投与経路において、放射線防護剤の用量と小核出現頻度の間には直線関係が認められた(局所投与:P<0.01、全身投与:P<0.05)。局所投与の回帰直線の傾きは全身投与の約2倍であった。結論として、同量の放射線防護剤を投与した場合、局所投与のほうが全身投与より放射線防護効果が高いことが明らかになった。

加齢やリハビリテーションによる筋機能変化のMRIによる新たな客観的評価方法開発

基盤研究(C)

研究期間:

2000年

2002年

畠中正光, 大塚誠, 増田康治, 吉満研吾, 牧野直樹, 足立利貞

担当区分：研究代表者

22歳から76歳までの健康な59名(女性37名、男性22名)の被験者に対し、同意を得て、右下肢のgastrocnemius muscle(速筋)とsoleus muscle(遅筋)のT2緩和時間を調べた。gastrocnemius m.では、年齢とT2緩和時間との間に有意な相関(r=0.53,P<0.01)を認めた。soleus m.では両者に有意な相関はなかった。被験者を20代、30代、40代、50代、60歳以上の5グループに分類し、グループ間でT2緩和時間を比較すると、gastrocnemius m.では60歳以上のグループは他のグループと比較して有意に(P<0.05)T2緩和時間は延長していた。soleus m.ではグループ間に有意差はなかった。gastrocnemius m.とsoleusm.とのT2緩和時間を比較すると60歳未満のグループではsoleus m.のT2緩和時間は有意に(P<0.05)延長していたが、60歳以上のグループでは有意差を認めなかった。これらの結果から、T2緩和時間は速筋の加齢の指標として有用であると考えられる。MRIは非侵襲的方法であり経過観察や繰り返しての計測にも有用と考えられる。加齢に伴うT2延長のメカニズムとしては、typeIIファイバー(速筋に多く分布)の萎縮に伴う細胞外腔の拡張が推定され、動物実験を進めた結果、T2緩和時間と速筋の細胞外液量との間に強い相関を認めた(r=0.84)。したがって、加齢に伴うT2緩和時間の延長は、typeIIファイバーの萎縮に伴う細胞外液量の増加を反映したものと考えられる。これらの結果は、Investigative Radiology誌(36(12),692-698,2001)に発表した。また、steroid myopathyとT2緩和時間との関係を調べる動物実験では、steriod筋肉注射後速筋であるgastrocnemius m.およびtibialis anterior m.ではT2緩和時間の有意な延長を認めたが、遅筋であるSoleus m.では有意な変化はなかった。凍結切片で筋肉標本の細胞外液量を調べてみると、Control群と比較してsteroid投与群では有意に細胞外液量が増加しており、steriod myopathyによるtypeIIファイバーの萎縮を反映した所見と考えられた。ステロイド治療に伴う筋肉障害の指標としても有用性があると考えられた。この結果については、現在投稿準備中である。

抗アポトーシス遺伝子の血管内皮導入による新たな動脈硬化の予防及び治療

基盤研究(C)

研究期間:

2000年

2001年

菅野公浩, 畠中正光, 牧野直樹

予備研究により、腫瘍壊死因子(TNF)で誘発される血管内皮細胞のアポトーシスをHDLが、予防することが明らかになった。HDLはsoluble TNF receptor 1の増加とCPP32 like proteaseの減少により、抗アポトーシス作用を示した。次に、soluble TNF receptor 1の遺伝子導入において、抗アポトーシス及び血管内皮の新生が起こるか、in vitroで検討した。soluble TNF receptor 1の遺伝子導入した血管内皮細胞は、TNFに対して、抗アポトーシス作用を示すだけでなく、NF-Kappa Bを増加させ、細胞増殖作用を示した。即ち、soluble TNF receptor 1にVEGF様の血管内皮細胞増殖作用があることが、明らかになった。これらの結果は、論文として、発表及び印刷中である。又、心筋梗塞では、サイトカイン特にTNFが増加することが知られ、TNFは心筋のアポトーシスを起こし心筋梗塞の範囲の範囲を増加させることが知られている。TNFに拮抗するsoluble TNF receptor 1の遺伝子を用いて、抗アポトーシスによる心筋梗塞の遺伝子治療の研究を行った。ラットの心筋梗塞モデルにおいて、soluble TNF receptor 1の遺伝子を心筋に導入したところ、心筋梗塞の範囲が有意に減少した。この結果は、2002年4月の日本循環器学会で、発表の予定である。その他、カルシウム拮抗剤の一つであるニフェヂピンに血管内皮細胞の抗アポトーシス作用が有ることを示し、ニフェヂピンの抗動脈硬化作用の一つのメカニズムと考えられた。この結果は、論文として発表した。

Early detection of the effect of aging or drug on muscle using MR

研究期間:

2000年

癌放射線療法に伴う晩発性正常組織障害の早期指標の開発

基盤研究(C)

研究期間:

1998年

1999年

大塚誠, 畠中正光

1.腎における遺伝子発現法の開発腎晩発障害の比較的早期の指標であるDNA合成促進をさらにそれに先立つ増殖関連遺伝子のmRNAレベルでの発現として捉える方法を検討した。K-ras,c-fosおよびc-mycのmRNAの発現について照射24時間後のマウスで検討した。9Gy照射例ではそれぞれ6、4、1個体が、12Gy照射例では7、4、6個体が、また、15Gy照射例では6、7、9個体が陽性であった。三者の中ではc-mycの陽性頻度が以前に検討した腎重量の低下と最もよく相関した。また、遺伝子の発現した個体がのちに腎晩発障害をきたすことの検討のため、左腎の半分と右腎の全部を照射し、24時間後に左腎を摘出して、増殖関連遺伝子測定用のサンプルとした。そして、照射した右腎のみとなったマウスの腎機能の変化をBUNの測定により長期に観察した。BUNの経時的変化を観察できたマウスは15匹で、うち11匹に腎機能の低下がみられたが、4匹の腎機能は不変であった。腎機能が低下した11匹のうち8匹でc-fosおよびo-myc遺伝子の発現がみられたが、3匹ではc-fosおよびc-myc遺伝子の発現がみられなかった。腎機能の不変であった4匹のいずれでもc-fos遺伝子の発現はみられなかったが、1匹でo-myc遺伝子の発現がみられた。以上よりc-fosおよびc-mrc遺伝子の晩発性放射線腎障害の早期指標としての可能性が示唆された。 2.小腸晩発障害の早期指標子宮頸癌患者の放射線治療後に生ずる小腸晩発障害は、治療中に頑固な下痢の生じた例に多くみられたが、下痢と障害の程度とには相関はみられず、他の指標の開発が望まれた。腎におけると同様に、実験動物の腹部を照射し、24時間後に照射された小腸と非照射小腸を取り出し、RNAを抽出してc-myc等の有無を検討したが、これまでに傾向のあるデータは得られなかった。

マトリックスメタプロテナーゼ(MMP7)の消化器癌の浸潤・転位への関与

基盤研究(C)

研究期間:

1998年

1999年

吉河康二, 渋田健二, 定永倫明, 森正樹, 宇都宮徹, 畠中正光, 山縣基維

われわれは、臨床消化器癌にけるMMP-7の発現を調べ、大腸癌では臨床病気の進行に伴ってMMP-7の発現が亢進すること(Mori et al.1995 Cancer)、胃癌ではリンパ節転移、リンパ管侵襲、静脈侵襲に相関すること(Honda et al.1996 Gut)を明らかにしてきた。今回、48例の食道臨床癌の検討によって、MMP-7の発現亢進はリンパ節転移、予後と相関していることが判明した。また、予後に関して多変量解析をおこなったところ臨床病理学的因子とは独立した予後因子であるこ事が示された(p=0.0005)(Yamashita et al.2000 Clin.Cancer Res.in press)。MMP-7は癌組織において主として癌細胞で発現していることが知られているし、われわれも食道癌を用いた免疫染色で癌細胞での発現を確認している。ところが、13個の食道癌株化細胞を調べた結果MMP-7を発現していたものは1例もなく臨床検体とのdiscrepancyを示した。これは、MMP-7の発現が癌間質相互作用によって誘導されることを示唆している。そこでMMP-7を発現していない食道癌株化細胞(KY150)をもちいてMMP-7の遺伝子導入株(KY-7)を作成し親株(KY-P)との比較を行い検討している。KY-7はKY-Pに比較して細胞がconfluentになった後cyclinD1,c-myc遺伝子の亢進、p27蛋白の低下を認めS期の細胞の増加をみとめた。この現象にともなってBrdU uptakeの亢進を認め細胞の増殖能の亢進を示した。KY-7とKY-Pのin vitroにおける細胞増殖は細胞密度の上昇にともなって強い差を認めた。MMP-7の発現は腫瘍細胞の腫瘍原性に関連する事はすでに知られていたが今回の実験でG1/S期の亢進によってtumorigenicityに関与する事が示唆された。(792字)

遺伝子多型を用いた消火器癌の疾患感受性(癌へのかかりやすさ)の検討と臨床応用

基盤研究(C)

研究期間:

1996年

1997年

吉河康二, 畠中正光, 原口勝, 森正樹

L-myc遺伝子をはじめとする癌関連遺伝子の遺伝子多型が消火器癌(食道癌、胃癌、大腸癌)の癌疾患感受性(癌へのかかりやすさ)に関っているか、発癌の予防的パラメーターになりえるかどうかを解析した。癌患者(食道癌50人、胃癌61人、大腸癌54人)と健常日本人107人から抽出したゲノムDNAを対象に、イントロン2内に設定したプライマーを用いてL-myc遺伝子を特異的に増幅し、そのPCR産物を制限酵素EcoRIで切断した後、アガロースゲルにて電気詠動し、613bpのLバンドと481bpのSバンドを確認した。出現したバンドの種類により各人の遺伝子型をSS型、LS型及びLL型に分類し、健常者と癌患者の遺伝子型の分布を比較検討した。その結果、SS、LS、LLの割合は健常者で17%、51%、32%であったのに対し、食道癌患者では28%、62%、10%、胃癌では25%、62%、13%であり、S型遺伝子を有する人はL型遺伝子を持つ人に比べて食道癌で約4倍、胃癌では約3倍、癌にかかりやすいことが示された。これらの多型分布は癌の臨床病理学的悪性度を反映するものではなかったが、癌患者の予後はS型遺伝子を有する人がL型の人よりも不良である傾向が示された。なお大腸癌患者での多型分布は健常者と有意な差を認めなかった。以上よりL-myc遺伝子多型は食道癌、胃癌の疾患感受性(癌へのかかりやすさ)を予測するのに有用なマーカーになりうる可能性が示唆された。今後、標的遺伝子の枠を拡大し癌へのかかりやすさを様々な遺伝子多型の観点から予測できる様になれば将来発癌に対する予防策を講じる一助となることが期待される。

消火器癌における免疫関連接着因子(B7-1,2)の発現と増強に関する基礎的研究

基盤研究(C)

研究期間:

1996年

1997年

原口勝, 畠中正光, 山懸基維, 馬場欽也

免疫関連接着因子であるB7-1,B7-2,の発現は、T細胞による初期抗原認識応答に必要であると考えられているが、今回我々は種々の消火器癌細胞株を用いてその発現の検索と、その発現のサイトカインによる修飾を検討した。18種の消火器癌細胞株(食道癌6種、胃癌8種、大腸癌4種)を対象とし,RT-PCR法によるB7-1,B7-2mRNAの発現およびFlowcytometry法によるB7-1,B7-2細胞表面抗原の発現を検索した。B7-1mRNAの発現は18種全種に、B7-2mRNAの発現は17種(94%)に認めた。細胞表面抗原の発現は10%以上を陽性とすると、B7-1発現陽性は72%(13/18)、B7-2発現陽性は67%(12/18)の癌細胞株に認められた。さらに、腫瘍細胞のB7-1,B7-2細胞表面抗原発現の修飾を検討する目的で、B7-1,B7-2細胞表面抗原陰性のKATO-III(胃癌細胞株)、COLO205(大腸癌)に10種類のサイトカインの存在下でその発現の変化を検索した。KATO-IIIでIL-2,IFN-α,IFN-γによってB71-,B7-2の発現増強が認められた。またCOLO205では、IL-2,IL-6,TNF-α,GM-CSF,IFN-α,IFN-γでB7-1の発現増強が、またIL-2,TNF-α,IFN-α,IFN-γ,でB7-2の発現増強が認められ、その中でも特にIL-2とIFN-γの増強作用が強かった。さらに、9種類の細胞株でIFN-γの存在下の培養でIL-10を添加したところ、B7-1,B7-2の発現増強が抑制された。今回の研究から消火器癌細胞でのB7-1,B7-2の発現が認められ、その発現がサイトカインによって修飾を受けることが明らかになり、消火器癌の免疫学的治療への応用が期待される。

腎放射線晩発障害の早期予知法の開発

基盤研究(C)

研究期間:

1996年

1997年

大塚誠, 畠中正光

1.早期指標としてのDNA合成促進のフローサイトメトリー法による測定 DNA合成をフローサイトメトリー法で測定を行った。腎組織を機械的に分散した後、トリプシン処理により細胞を完全に分離して、フローサイトメトリー用試料を作成した。細胞の分離はほぼ良好であった。しかし、照射一週間後の試料ではDNA合成促進の兆候はみられず、早期指標として有望ではないようであった。 2.遺伝子発現法の開発腎放射線晩発障害の早期指標としてのDNA合成促進をさらにそれに先立つc-myc、c-H-ras、c-K-rasなどの増殖関連遺伝子の発現として捉えうるか否かを検討した。マウスの左腎に9、12、および15Gyの一回照射をそれぞれ10匹ずつ行い、照射24時間後に摘出した腎からRNAを抽出して、非照射の右腎を対照としてc-mycのmRNAレベルでの発現を解析した。非照射マウスでは10個体中1個体に、9Gy照射マウスでは10個体中1個体に、12Gy照射マウスでは10個体中6個体に、また15Gy照射マウスでは10個体中9個体に左腎(照射腎)におけるc-mycのmRNAの発現増加がみられた。この線量と発現率との関係は以前に観察した12ヶ月後の腎重量の減少とよい相関がみられた。この遺伝子発現法は生検標本で検索可能で、また照射24時間後の超早期に発現しており、腎晩発障害の早期指標として臨床応用が有望である。腎重量の観察との比較でも、c-mycのmRNA発現頻度の増加は腎重量の減少に一致してみられており、腎晩発障害の超早期予知法としての期待が高まる。今後はc-mycの発現した固体がのちに腎晩発障害をきたすことを確認する実験を計画している。またc-myc以外の増殖関連遺伝子についてもそれらの発現を検討し、より感度と特異性の高い早期指標の開発を目指している。

骨格筋筋線維分化と緩和時間との関係の解明

奨励研究(A)

研究期間:

1996年

畠中正光

担当区分：研究代表者

実験動物はウサギを用い、ペントバルビタールにて麻酔下に実験を行った。MRI装置はGE社製Signa Advantage 1.5Tを用い、Extremity coilを使用した。目的とする筋肉の位置決め後、T1緩和時間の計測にはInversion Recovery系列を、T2緩和時間の計測にはSpin Echo系列を用いた。Inversion Recovery系列ではT1時間を6種類、Spin Echo系列ではTE時間を6種類変化させて得られたdata pointsからNon linear regressionによってパラメーターの推定を行いT1,T2緩和時間を計算した。slow twitch muscleとしては、soleusを、fast twitch muscleとしてはgastrocnemiusおよびextensor digitorum longusを選定した。T2緩和時間に関してはslow twitch muscleの値の方が大きいとの結果が出ているが、実験数が十分でなく結論には至っていない。今後実験数を増やしより正確に評価していく予定である。緩和時間の差の原因に関しては、slow twitch muscleでは筋小胞体構造が発達し細胞外液の割合が高いためとする意見(Polak.J.F.Investigative Radiology)があるが、この説が正しいとするT1,T2緩和時間ともにslow twitch muscleの値の方が大きくなると考えらえ、研究結果と矛盾し説明することはできない。原因に関しては、血流、筋小胞体構造、収縮関連蛋白アイソホーム等との関連について現在研究を進めている。

Diagnostic radiology using MRI

研究期間:

1995年

2002年

MR画像から計算したconductivity値に基づく直腸がん悪性度評価方法確立

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<畠中 正光>

共同研究・競争的資金等の研究課題 - 畠中 正光

<畠中　正光>

共同研究・競争的資金等の研究課題 - 畠中　正光