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• Sapporo Medical University School of Medicine   Department of Cardiovascular, Renal and Metabolic Medicine  

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• Metabolic Dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease (MASLD) Is an Independent Risk Factor for the Development of Ischemic Heart Disease ― A 10-Year Cohort Study ―

  Toshifumi Ogawa, Tatsuya Sato, Marenao Tanaka, Yukinori Akiyama, Kei Nakata, Hidemichi Kouzu, Kazuma Mori, Hiroki Aida, Wataru Kawaharata, Itaru Hosaka, Toru Suzuki, Nagisa Hanawa, Masato Furuhashi

  Circulation Reports ( Japanese Circulation Society )   2025.04

  DOI

• Prognostic implication of sarcopenia diagnosed by updated Asian Working Group for Sarcopenia criteria in older patients with heart failure: Utility and limitation

  Satoshi Katano, Kotaro Yamano, Toshiyuki Yano, Ryo Numazawa, Ryohei Nagaoka, Suguru Honma, Yusuke Fujisawa, Yasuhiro Miki, Yuhei Takamura, Hayato Kunihara, Hiroya Fujisaki, Hidemichi Kouzu, Katsuhiko Ohori, Masaki Katayose, Akiyoshi Hashimoto, Masato Furuhashi

  The Journal of nutrition, health and aging ( Elsevier BV )  29 ( 1 ) 100434 - 100434  2025.01

  DOI

• 腹腔鏡下胃スリーブ状切除術によりインスリン抵抗性-インスリン必要量増加-体重増加の悪循環を脱し、肥満関連合併症の改善が得られた1例

  小川 俊史, 佐藤 達也, 大久保 武志, 寺沢 誠, 中田 圭, 隅田 健太郎, 神津 英至, 矢野 俊之, 矢島 諒人, 伊東 竜哉, 竹政 伊知朗, 古橋 眞人

  日本内分泌学会雑誌 ( (一社)日本内分泌学会 )  100 ( 4 ) 805 - 805  2024.12

• セマグルチド注射薬により20年間のインスリン強化療法から離脱できた2型糖尿病の1例

  寺沢 誠, 中田 圭, 大久保 武志, 小川 俊史, 隅田 健太郎, 佐藤 達也, 神津 英至, 矢野 俊之, 古橋 眞人

  糖尿病 ( (一社)日本糖尿病学会 )  67 ( 12 ) 511 - 511  2024.12

• Contribution of MLKL to the development of doxorubicin-induced cardiomyopathy and its amelioration by rapamycin.

  Masaki Shimizu, Wataru Ohwada, Toshiyuki Yano, Hidemichi Kouzu, Tatsuya Sato, Toshifumi Ogawa, Arata Osanami, Yuki Toda, Hiroshi Nagahama, Masaya Tanno, Tetsuji Miura, Atsushi Kuno, Masato Furuhashi

  Journal of pharmacological sciences   156 ( 1 ) 9 - 18  2024.09  [Domestic journal]

  　View Summary

  Necroptosis, necrosis characterized by RIPK3-MLKL activation, has been proposed as a mechanism of doxorubicin (DOX)-induced cardiomyopathy. We showed that rapamycin, an mTORC1 inhibitor, attenuates cardiomyocyte necroptosis. Here we examined role of MLKL in DOX-induced myocardial damage and protective effects of rapamycin. Cardiomyopathy was induced in mice by intraperitoneal injections of DOX (10 mg/kg, every other day) and followed for 7 days. DOX-treated mice showed a significant decline in LVEF assessed by cardiac MRI (45.5 ± 5.1% vs. 65.4 ± 4.2%), reduction in overall survival rates, and increases in myocardial RIPK3 and MLKL expression compared with those in vehicle-treated mice, and those changes were prevented by administration of rapamycin (0.25 mg/kg) before DOX injection. In immunohistochemical analyses, p-MLKL signals were detected in the cardiomyocytes of DOX-treated mice, and the signals were reduced by rapamycin. Mlkl+/- and Mlkl-/- mice were similarly resistant to DOX-induced cardiac dysfunction, indicating that a modest reduction in MLKL level is sufficient to prevent the development of DOX-induced cardiomyopathy. However, evidence of cardiomyocyte necrosis assessed by C9 immunostaining, presence of replacement fibrosis, and electron microscopic analyses was negligible in the myocardium of DOX-treated mice. Thus, MLKL-mediated signaling contributes to DOX-induced cardiac dysfunction primarily by a necrosis-independent mechanism, which is inhibitable by rapamycin.

  DOI PubMed

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Misc 【 display / non-display 】

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• チルゼパチドが著効した後腹膜滑膜肉腫合併の若年肥満2型糖尿病の症例

  大久保武志, 佐藤達也, 小川俊史, 中田圭, 大和田渉, 隅田健太郎, 神津英至, 矢野俊之, 古橋眞人

  糖尿病(Web)   67 ( 1 )  2024

  J-GLOBAL

• 中枢性尿崩症合併糖尿病患者に対するSGLT2阻害薬+経口GLP1製剤による治療の1例

  中田圭, 佐藤達也, 小川俊史, 大和田渉, 隅田健太郎, 神津英至, 矢野俊之, 古橋眞人

  糖尿病(Web)   67 ( 1 )  2024

  J-GLOBAL

• 蛋白質摂取量の低下は高齢心不全患者の予後不良リスクの増加と関連するか?

  山埜光太郎, 山埜光太郎, 片野唆敏, 片野唆敏, 矢野俊之, 沼澤瞭, 長岡凌平, 本間傑, 本間傑, 藤澤佑輔, 藤澤佑輔, くぬぎ原勇人, 藤崎弘也, 大堀克彦, 大堀克彦, 神津英至, 片寄正樹, 橋本暁佳, 橋本暁佳, 古橋眞人

  日本循環器学会学術集会(Web)   88th  2024

  J-GLOBAL

• 脳梗塞発症を契機に診断されたLoffler心内膜心筋炎を伴う好酸球性多発血管炎性肉芽腫症の1例—A case of eosinophilic granulomatosis with polyangiitis complicated with Loffler's endocarditis diagnosed by the onset of cerebral infarction

  大和田 渉, 矢野 俊之, 赤澤 史子, 神津 英至, 續 太郎, 宮森 大輔, 西川 諒, 永野 伸卓, 小山 雅之, 村中 敦子, 丹野 雅也

  日本内科学会雑誌   111 ( 8 ) 1580 - 1587  2022.08

• Case Report; A case of eosinophilic granulomatosis with polyangiitis complicated with Loeffler’s endocarditis diagnosed by the onset of cerebral infarction.

  大和田渉, 矢野俊之, 赤澤史子, 神津英至, 續太郎, 宮森大輔, 西川諒, 永野伸卓, 小山雅之, 村中敦子, 丹野雅也

  日本内科学会雑誌   111 ( 8 )  2022

  J-GLOBAL

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Research Projects 【 display / non-display 】

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• 心筋分岐鎖アミノ酸代謝を標的とした心不全治療の開発

  基盤研究(C)

  Project Year :

  2023.04

  -

  2026.03

   

  神津 英至, 久野 篤史, 佐藤 達也

  　View Summary

  申請者らはラット心筋細胞において、分枝鎖アミノ酸(BCAA)の代謝律速酵素である分枝鎖α-ケト酸脱水素酵素(BCKDH)がミトコンドリアのみならず筋小胞体に高発現し、AMP deaminase 3(AMPD3)との直接結合にて活性修飾を受けていること、AMPD3-BCKDHの発現不均衡が糖尿病性心筋症の発症に関与していることを最近報告した。本研究においてこれまで、BCKDHの筋小胞体における高発現およびAMPD3との直接結合がマウスの心筋でも再現されることを確認した。さらに、AMPD1が主要なアイソフォームとされる骨格筋において、下肢挙上による筋萎縮の誘導がAMPD3の発現を有意に上昇させること、BCKDHがAMPD1とではなくAMPD3と直接結合していることを同定した。これらの結果から、筋組織のBCAA代謝におけるAMPD3の特異的な役割が示唆された。 AMPD3全身ノックアウトマウスは、非負荷時には明らかな表現型を認めなかったが、横行大動脈縮窄(TAC)による心不全の誘導が増悪する傾向にあった。一方、下肢挙上による筋萎縮の誘導においては、AMPD3欠損により前脛骨筋およびヒラメ筋の筋重量減少が抑制される傾向がみられた。これらの結果から、AMPD3の欠損により誘導される代謝変化の影響は、心筋と骨格筋では異なる可能性が示唆された。 臨床研究では、心不全症例において末梢血アミノ酸プロファイリングを行い、BCAAを含む予後不良なアミノ酸プロファイルが、骨格筋の脂肪変性と関連することを見出した。 また、糖尿病性心筋症におけるAMPD3の関与について、申請者らのこれまでの報告をまとめ、総説を発表した。

• アミノ酸ー核酸代謝連関の制御による心不全の新規治療開発

  基盤研究(C)

  Project Year :

  2020.04

  -

  2023.03

   

  神津 英至, 久野 篤史, 矢野 俊之

  　View Summary

  ラット心筋におけるプロテオミクス解析において、AMPD3と分枝鎖アミノ酸(BCAA)の代謝律速酵素である分枝鎖α-ケト酸脱水素酵素(BCKDH)が直接結合していることを同定し、BCAA代謝の制御にAMPD3が関与していることが示唆された。さらに細胞分画実験において、この結合が細胞質及び小胞体分画で見られることを同定し、心筋においてBCAAがミトコンドリア外でも代謝されている可能性を見出した。新生ラット初代心筋細胞(NRCM)において、BCKDHサブユニットのノックダウンによって脂肪滴合成能障害がみられ、BCAA代謝が脂肪酸代謝に寄与してることを同定した。2型糖尿病モデルラット(OLETF)心筋において、BCAAの蓄積及びBCKDH-AMPD3結合比の低下がみられ、糖尿病心筋におけるBCAA代謝障害にAMPD3が関与している可能性が示唆された。さらに、OLETFの心筋メタボローム解析にて、SGLT2阻害薬によって最も増加傾向を示す代謝物がBCAAを始めとするアミノ酸であることを同定し、SGLT2阻害薬の心保護効果の機序としてアミノ酸代謝修飾の関与を同定した。 また、心不全症例において、血中アミノ酸プロファイリングが既存の危険因子と独立して予後を予測することを見出した。

• Molecular mechanisms of left ventricular diastolic dysfunction in the type 2 diabetic heart

  Grant-in-Aid for Young Scientists (B)

  Project Year :

  2013.04

  -

  2015.03

   

  KOUZU Hidemichi

  　View Summary

  The aim of this study was to examine mechanisms by which type 2 diabetes (T2DM) augments ventricular diastolic stiffness in response to pressure overloading. We found that AMP deaminse activity was increased in T2DM hearts, resulting in excessive degradation of adenine nucleotides and ATP depletion during pressure overloading. ATP level was negatively correlated with tau of LV pressure and LVEDP. These diastolic properties were observed before development of extracellular matrix or titin remodeling.