研究者詳細 - 亀倉　隆太

共同研究・競争的資金等の研究課題 - 亀倉　隆太

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IgG4関連疾患の解析に基づいたヒトIgEのクラススイッチの制御機構の解明

基盤研究(C)

研究期間:

2024年04月

2027年03月

大國毅, 亀倉隆太, 一宮慎吾, 高野賢一

T 細胞疲弊を標的としたアレルギー性鼻炎の新規治療戦略

基盤研究(C)

研究期間:

2022年04月

2026年03月

山本圭佑, 一宮慎吾, 高野賢一, 亀倉隆太

唾液腺免疫性疾患における腺機能障害に対する基礎的研究

基盤研究(C)

研究期間:

2021年04月

2024年03月

高野賢一, 小島隆, 一宮慎吾, 亀倉隆太

すでに確立しているヒト唾液腺腺管上皮細胞の培養系を用いて、タイト結合分子の中でも特にcutokinesisにおけるlipolysis-stimulated lipoprotein receptor (LSR)およびtricellulinに着目した。現在のところ、 2細胞間タイト結合分子であるoccludin, claudin-7, zonula occludens-1 cingulinや極性に関与するPAR3が、cytokinesisにおいて発現増強し、上皮バリア機能も保たれ、LSRやtricellulin がアセチル化チューブリン陽性中央体やガンマチューブリン陽性中心体にHook2とともに認められた。Hook2をノックダウンすると上皮バリア機能低下や関連分子の発現が中心体から消失した。LSRの多様な機能が示唆されている。

T 細胞老化に関連した慢性炎症性疾患の発症メカニズムの解明

基盤研究(C)

研究期間:

2021年04月

2024年03月

亀倉隆太, 一宮慎吾, 高野賢一

IgG4関連疾患(IgG4-RD)の病因としてIgG4産生に関わる適応免疫系の機能異常が存在すると考えられているが、未だ病態の全容解明には至っていない。IgG4-RDの病変部位には多数のCD4陽性T細胞の浸潤が認められ、また一方で難治性免疫関連疾患の病態背景にエフェクターヘルパーCD4陽性T細胞が関与することから、我々はCD4陽性T細胞サブセットの一つである末梢ヘルパーT(Tph)細胞に注目してIgG4-RDの病態解析を行っている。CXCR5などのケモカインレセプターの発現パターンからTph細胞は病変部位(リンパ濾胞外)で機能を発揮すると考えられており、特定のB細胞サブセットとの相互作用が推察される。今回我々はTph細胞の制御機構を明らかにするために、濾胞外B細胞(CD19+CD11c+CD21-)に着目して、IgG4-RDにおける濾胞外B細胞の機能的役割やTph細胞との相互作用について検討した。結果、IgG4-RD患者では健常者と比較して血液濾胞外B細胞の割合が増加していた。また血液Tph細胞の割合と濾胞外B細胞の割合との間に有意な正の相関関係を認めた。一方血液濾胞ヘルパーT(Tfh)細胞の割合と濾胞外B細胞の割合との間には相関関係を認めなかった。この結果から、Toll-like receptorを発現する濾胞外B細胞が抗原提示細胞としてTph細胞の分化・増殖に関与している一方で、Tph細胞が抗体産生などの濾胞外B細胞の機能を制御している可能性が考えられた。このTph細胞と濾胞外B細胞との関係は適応免疫と自然免疫のクロストークの一例といえる。Tph細胞はIgG4-RDにとどまらず、他の慢性炎症性疾患の病態形成に関与している可能性があることから、今後も検討を進めていきたい。

ダニ特異抗原SLITにおけるT濾胞ヘルパー及び制御性細胞と免疫グロブリンの解析

基盤研究(C)

研究期間:

2021年04月

2024年03月

重原克則, 亀倉隆太

本研究の目的は、アレルゲン免疫療法(Allergen Immunotherapy; AIT)の中で舌下免疫療法(Sublingual Allergen Immnotherapy;SLIT)における濾胞ヘルパーT(T follicular helper; Tfh)細胞や濾胞制御性T(T follicular regulatory;Tfr)細胞がどのように特異抗体産生に関与するかを制御性T(T regulatory, Treg)細胞および制御性B(B regulatory; Breg)細胞を含め包括的に解析する事である。各症例間において治療反応性は異なり、各々のフェノタイプ、レスポンダーと非レスポンダー、または、AIT治療群と非治療群を比較検討し、病態と予後因子となるバイオマーカーを明らにする事である。現在、客観的国際的な症状及び薬物スコアを用いてレスポンダーと非レスポンダーの同定が可能であった。病態としてはレスポンダー群でcTfh2細胞とダニ特異的IgEのパラレルな低下を認めた。その時期に、cTfr細胞とcTreg細胞は有意な負の相関を示した。しかし、非レスポンダー群ではこの現象は認めなかった。また、レスポンダー群では特に健常成人を上回る有意なcTfh2細胞の低下とcTfh1細胞の上昇を認め,SLIT未実施の薬物治療群と比較しても明らに同様だった。これはAITに特徴的な事と考えられる。また、24ヵ月治療継続したレスポンダー群と非レスポンダー群で治療開始前のこれら細胞の比較をロジスティック解析で分析するとcTfh2/cBreg, cTfh2/cTfr ratioがオッズ比の信頼区間>1であり、後方視的ではあるが治療開始前の治療効果の予想に資すると考えられる。

抗PD-1抗体投与による濾胞性ヘルパーT細胞とCD4+T細胞の変動の意義

基盤研究(C)

研究期間:

2019年04月

2023年03月

加藤潤史, 亀倉隆太

研究の目的は抗PD-1抗体とCD4+細胞サブセット、特に濾胞性ヘルパーT細胞にどのような影響を与えているのかを明らかにすることである。抗PD-1抗体投与による濾胞性ヘルパーT細胞の活性化が観察されている。濾胞性ヘルパーT細胞の活性化が強く観察されているのは奏効症例もしくは副作用症例で比較的多い傾向にある。濾胞性ヘルパーT細胞の活性化が治療効果予測のバイオマーカーとなる可能性が示唆される。症例数を増やすことを目標としつつ、施行した症例に対してさらなる解析を進める。

線維化機序に着目したIgG4関連疾患の病態解明

基盤研究(C)

研究期間:

2018年04月

2021年03月

高野賢一, 亀倉隆太, 矢島諒人, 山本圭佑, 小島隆, 一宮慎吾

IgG4関連硬化性唾液腺炎において顎下腺に高度線維化をもたらすメカニズムの解析に焦点を当て，本疾患におけるヒト顎下腺組織およびヒト顎下腺組織由来の線維芽細胞の解析を行った。本研究から，IgG4関連硬化性唾液腺炎においてもたらされる腺組織の線維化は，炎症性サイトカインによるNF-κB を介した IL-6および WISP1 誘導の線維芽細胞の増殖に密接に関連することが明らかとなり，IL-6, WISP1 は IgG4 関連疾患における新規バイオマーカーのみならず，治療標的となり得る可能性が示唆された。

細胞傷害性Tfh細胞を標的としたIgG4関連疾患の新規治療戦略

基盤研究(C)

研究期間:

2018年04月

2021年03月

亀倉隆太

扁桃組織とIgG4-RD患者の顎下腺組織中の CD4+CD8+ Tfh細胞とB細胞サブセットの解析の結果、CD4+CD8+ Tfh細胞はIgG4-RDの顎下腺組織で増加し、その割合とmemory B細胞の割合との間に有意な負の相関を認め、CD4+CD8+ Tfh細胞とmemory B細胞の共培養でIgG産生が抑制された。また、CD4+CD8+ Tfh細胞は多量のgranzymeを産生した。上記の結果からCD4+CD8+ Tfh細胞は慢性炎症環境下でmemory B細胞に対して細胞傷害能を発揮し、memory B細胞からの抗体産生を抑制して免疫反応を制御していると考えられた。

ダニ抗原特異的免疫療法におけるT濾胞ヘルパー細胞と制御性B細胞の解析

基盤研究(C)

研究期間:

2018年04月

2021年03月

重原克則, 亀倉隆太

抗体産生を司る濾胞ヘルパー及び制御性T細胞(Tfh及びTfr細胞)に着目し、ダニ舌下免疫療法での特異抗体産生とこれら細胞の関与を検討した。18例中、11症例が問診及び治療スコアで有意な改善を認めた(改善群)。治療３カ月目に特異的IgEの一過性上昇を認めたが、以後徐々に低下した。3ヶ月以後はTfh2細胞も徐々に低下し、改善群では12カ月目で有意に低下した。改善群ではTfr及びTreg細胞がTfh2細胞と6ヶ月以降で強い負の相関を認めた。舌下免疫療法は持続的な特異抗原の刺激状態にあり、Tfr及びTreg細胞がTfh2細胞を強く抑制し、IgE産生を含むTh2反応を制御している。

RSウィルス下気道炎発症予測のための疾患特異的microRNAの有用性の検討

若手研究(B)

研究期間:

2016年04月

2018年03月

山本圭佑, 氷見徹夫, 横田伸一, 高野賢一, 黒瀬誠, 亀倉隆太, 大國毅, 小笠原徳子, 山本聡

RSV感染症に対する治療として①クラリスロマイシン（CAM）、病状評価として②疾患特異的microRNAに着目した。CAMはRSV誘導性type I, III IFNsの産生を抑制した。転写因子活性を検討したところIFN-β,IRF-3制御下の転写因子活性がCAM処置により抑制された。さらに免疫染色を用いてIRF-3の細胞内局在を検討した結果，CAMはRSV誘導性IRF-3の核移行を抑制することで、RSV誘導性type I, III IFNsの産生を抑制していた。RSV感染特異的に発現上昇する分泌型miRNAを同定した。鼻汁の分泌型miRNAのhousekeeping geneを同定した。

2型濾胞ヘルパーT細胞と制御性B細胞を標的とした新しいアレルギー疾患の治療戦略

基盤研究(C)

研究期間:

2015年04月

2018年03月

亀倉隆太, 一宮慎吾, 氷見徹夫

シラカバ花粉症患者の末梢血リンパ球の解析を行った。結果、非飛散期の段階で患者群のTfh2細胞の割合が増加していた。また、患者群のICOS陽性Tfh細胞の割合は、飛散期に増加した後、非飛散期には減少し、症状スコア、シラカバ特異的IgE値と有意な正の相関を認めた。さらに、シラカバ抗原(Bet v1)特異的MHCクラス2テトラマー陽性となるICOS陽性Tfh細胞が飛散期の患者末梢血中で有意に増加していることを発見した。これらの結果から、Tfh2細胞はアレルギー素因を規定すること、シラカバ抗原特異的ICOS陽性Tfh細胞はシラカバ花粉症の病態形成に重要な役割を担っていることが示唆された。

小児扁桃肥大への濾胞ヘルパーT細胞の関与と分化誘導解析によるSAS治療への応用

若手研究(B)

研究期間:

2015年04月

2017年03月

坪松ちえ子, 氷見徹夫, 一宮慎吾, 亀倉隆太, 長屋朋典, 山下恵司, 新谷朋子, 伊藤史恵

小児閉塞性睡眠時無呼吸（ＳＡＳ）は扁桃肥大により起こりアデノイド扁桃手術で治療される．組織学的には扁桃胚中心の肥大と特異的液性免疫のための胚中心でのＢ細胞と濾胞ヘルパーＴ細胞（Ｔｆｈ）の活性化が特徴である．このため，これらの細胞とＳＡＳ患者でのリンパ増殖の関連性を検討した．ＳＡＳ患者の扁桃Ｔｆｈ細胞は他疾患の扁桃と大きく異なることが分かった．さらに，脂質メディエーターであるリポキシンＡ４やロイコトリエンＢ４はナイーブＴ細胞からＴｆｈ細胞への分化へ関与していることが分かった．これらのメディエーターの調節はＳＡＳの保存的治療の候補となるかもしれない．

アレルギー性鼻炎の病態形成におけるエピイムノーム機構の解明

研究活動スタート支援

研究期間:

2014年08月

2015年03月

亀倉隆太

アレルギー性鼻炎の罹患率は近年増加の一途を辿っており、その予防・治療法の開発は解決すべき喫緊の課題である。アレルギー性鼻炎に代表されるアレルギー疾患では 2 型ヘルパー T (Th2) 細胞が病態形成に関与するとされるが、抗原特異的 IgE の産生機構の本体など未だ不明な点が多く残されている。近年、液性免疫を制御するヘルパー T 細胞サブセットの 1 つである濾胞ヘルパー T (Tfh) 細胞と免疫調節機能をもつ B 細胞サブセットである制御性 B (Breg) 細胞の異常がアレルギー疾患の発症に関与しているという報告が散見され、Tfh 細胞と Breg 細胞の不均衡がアレルギー疾患の病態形成の原因となっていることが推察される。そこで今回我々は、これら2つの細胞群に焦点を当て、鼻粘膜のアレルギー炎症の発症や増悪因子としての役割について検討した。健常者群 (24 例)、アレルギー性鼻炎単独 (AR) 群 (23 例)、気管支喘息合併アレルギー性鼻炎 (AR + Asthma) 群 (19 例) の末梢血リンパ球中の Tfh 細胞サブセット (Tfh1, Tfh2, Tfh17細胞) とBreg 細胞の割合をフローサイトメーターで解析したところ、AR 群と AR + Asthma 群で健常者群と比較して全 Tfh 細胞に占める Tfh2 細胞の割合が増加していた。一方、Breg 細胞の全 B 細胞に占める割合は AR 群と AR + Asthma 群で健常者群と比較して減少しており、さらに AR + Asthma 群では AR 群よりも有意に Breg 細胞の割合が減少していた。今回の結果から、Tfh2/Breg バランスの破綻がアレルギー性鼻炎の発症、重症化にとって重要であると考えられた。

濾胞ヘルパーT細胞の新規遷移マーカーによる免疫病理診断法の開発

挑戦的萌芽研究

研究期間:

2014年04月

2016年03月

一宮慎吾, 氷見徹夫, 佐藤昇志, 川田耕司, 亀倉隆太

本研究では濾胞ヘルパーT細胞（Tfh細胞）とその遷移サブセットの機能解析を行い、得られた結果を免疫関連疾患の病理診断へ応用すること目的とした。Tfh細胞はBob1転写制御因子を高発現している事実を見出し、Bob1がTfh細胞数を規定する独自の機構を担っていること明らかにした（Eur J Immunol. 2016）。また免疫アレルギー疾患ではTh2細胞優位とTfh2細胞優位の傾向が同様であることが示され、エフェクターヘルパーT細胞の機能偏倚の背景に共通した機構が存在する可能性が示唆された（Clin Immunol. 2015）。Tfh細胞に特異的な機能分子に着目した研究を現在も続けている。

アレルギー性鼻炎における上皮産生サイトカインの役割とその調節機構の解明

若手研究(B)

研究期間:

2010年

2011年

亀倉隆太

近年,アレルギー疾患発症の起点や増悪因子としてThymic stromal lymphopoietinやIL-25,IL-33といった,上皮細胞が産生するサイトカインが注目されている.なかでもIL-1ファミリーサイトカインのIL-33は,Th2型のアレルギー疾患への関与が指摘されており,これまで,気管支喘息やアトピー性皮膚炎での役割について数多くの報告がある. 我々は今回、IL-33とその特異的レセプターであるST2に着目し、鼻粘膜上皮におけるIL-33とST2の役割について検討した。結果,鼻粘膜上皮はIL-33とST2遺伝子の発現を認めており,アレルギー性鼻炎の鼻粘膜においてそれらの発現が増加していた.また,アレルギー性鼻炎患者の血清IL-33値は正常コントロールと比較して有意に増加していた.次にIL-33が鼻粘膜上皮細胞に作用し、上皮産生サイトカインの発現誘導に関与しているという仮説をたて,IL-33を鼻粘膜上皮細胞に処理し,検討を行った.結果,IL-33処理により鼻粘膜上皮細胞からIL-8,GM-CSFの産生が有意に増加した. 以上の結果から,IL-33とそのレセプターのST2はアレルギー性鼻炎の病態形成に関与している可能性が示唆された.また,アレルギー性鼻炎患者の鼻粘膜上皮では正常コントロールと比較して,IL-33由来の炎症反応が起こりやすい状態にあることが示唆された,今回の知見はIL-33/ST2経路が粘膜上皮細胞由来の炎症反応を制御するためのターゲットとなり得ること示している.

咽頭癌におけるタイト結合タンパクClaudinの浸潤関連因子としての役割

若手研究(B)

研究期間:

2008年

2009年

近藤敦, 氷見徹夫, 澤田典均, 亀倉隆太

中咽頭側壁癌ではClaudin-1の強い発現は認められたものの,Claudin-7およびTricellulinは発現低下又は発現が認められなかった。転移リンパ節でも原発巣と同様にClaudin-1の強い発現が認められた一方で,Claudin-7及びTricellulinの発現は低下していた。またClaudin-1の発現は浸潤面でより強い発現を認めた。HPV感染との関連についてIn situ hybridizationにて調べたところ,ClaudinやTricellulinの発現とHPV感染については有意な関連は見いだせず,HPVの感染がタイト結合の発現に影響を与えないことが示唆された。

アレルギー性鼻炎における樹状細胞活性化因子TSLPの役割

若手研究(B)

研究期間:

2008年

2009年

亀倉隆太, 氷見徹夫, 郷充, 高野賢一, 澤田典均, 小島隆

我々は今回,樹状細胞の機能調節に関与が知られ,アレルギー疾患の発症の起点になると考えられているIL-7様サイトカインのThymic stromal lymphopoietin (TSLP)に焦点を当て検討を行い,アレルギー性鼻炎(AR)患者の鼻粘膜では,正常鼻粘膜と比較して,TSLPの発現がmRNAおよび蛋白レベルで亢進していること,炎症性サイトカインやToll-like receptorリガンドの処置により鼻粘膜上皮細胞からTSLPの産生が誘導されること,TSLP処理した培養鼻粘膜上皮細胞とマウス樹状細胞株XS-52では,タイト結合分子の発現が増加することを示した.

M細胞機能の測定

研究期間:

2006年

2008年

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