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• ライフサイエンス   消化器内科学  

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• Efficient implementation of hepatitis B surface antigen confirmatory neutralization tests.

  Hitoshi Yonezawa, Shingo Tanaka, Makito Tanaka, Ryo Kobayashi, Satoshi Takahashi

  Journal of infection and chemotherapy : official journal of the Japan Society of Chemotherapy   30 ( 1 ) 29 - 33  2024年01月  [国際誌]

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  INTRODUCTION: To prevent misreporting of false positives in the hepatitis B surface antigen (HBsAg) assay, it is recommended to confirm the low-positive cases with neutralization tests. However, currently not many facilities are implementing this due to the additional cost. The aim of this study was to clarify the risk factors for false positives in the high-sensitivity HBsAg quantitative tests to reduce the neutralization tests. METHODS: In this retrospective cohort study, we analyzed 47,305 patients who had their HBsAg value measured at Sapporo Medical University Hospital between November 2016 and March 2022. The patients eligible for the neutralization tests were those with HBsAg values between 0.005 and 1.000, even after reexamination by high-speed centrifugation. RESULTS: HBsAg quantitative tests were performed in 71,475 tests. Of these, 817 tests and 376 patients were subjected to neutralization tests. Of the patients who met the criteria, 329 were included in this study. Fifty-seven cases (17%) had negative results in the neutralization tests, suggesting false positives for the HBsAg assay. Multivariate analysis showed that younger age (adjusted odds ratio [aOR] 6.57), female sex (aOR 2.32), lower HBsAg values (aOR 59.6), and reagent improvement (aOR 2.06) were independent risk factors for false positives. The false-positive rate was actually high at 33.1% in the HBsAg range of 0.005-0.049 IU/mL and at 1.2% in the range above 0.050 IU/mL. CONCLUSIONS: Confirmatory neutralization tests should be performed at least in the range of 0.005-0.049 IU/mL where quantification is possible with a higher-sensitivity assay.

  DOI PubMed

• Synergistic antitumor effect of histone deacetylase class IIa inhibitor with lenvatinib in hepatocellular carcinoma.

  Ryo Ito, Koji Miyanishi, Tomohiro Kubo, Kota Hamaguchi, Takahiro Osuga, Shingo Tanaka, Hiroyuki Ohnuma, Kazuyuki Murase, Kohichi Takada, Minoru Nagayama, Yasutoshi Kimura, Toru Mizuguchi, Ichiro Takemasa, Junji Kato

  Hepatology international   17 ( 3 ) 735 - 744  2023年06月  [国際誌]

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  BACKGROUND: Histone deacetylase (HDAC) class I and IIa are highly expressed in hepatocellular carcinoma (HCC) and associated with decreased survival. However, clinically used pan and class I inhibitors have serious adverse events. In this study, we assessed the antitumor effects and tolerability of class IIa HDAC inhibitor (HDACI) with lenvatinib, which is a standard therapy for HCC. METHODS AND RESULT: Combination therapy with class IIa HDACI and lenvatinib exerted synergistic antitumor effect in human HCC cell lines. In mouse models, this therapy showed significant antitumor effects, and few adverse events occurred. In immunoblotting, the expression of fibroblast growth factor receptor 4 (FGFR4) and fibroblast growth factor 19 (FGF19) was high in cell lines that showed a high antitumor effect. In addition, class IIa HDACI administration decreased the expression of FGFR4. In the small interfering RNA (siRNA) analysis, knockdown of HDAC9, which is an isoform of HDAC class IIa, reduced the expression of FGFR4 and induced apoptosis. Immunohistochemistry of human clinical specimens showed a positivity rate of 32% for FGFR4 and 84% for HDAC9 in HCC, and all FGFR4-positive patients were HDAC9 positive. CONCLUSION: Class IIa HDACI and lenvatinib combination therapy induces apoptosis by downregulating FGFR4 and blocking the FGFR signaling in FGFR4-positive HCC cell lines and has demonstrated synergistic antitumor effects and safety. This combination therapy overcomes the problems of conventional therapies and will be beneficial for FGFR4-positive HCC patients.

  DOI PubMed

• Effect of albumin measurement methods on the albumin-bilirubin grade.

  Makito Tanaka, Shingo Tanaka, Ema Suzuki, Ryo Kobayashi, Satoshi Takahashi

  Annals of clinical biochemistry   60 ( 2 ) 100 - 108  2023年03月  [国際誌]

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  BACKGROUND: Albumin-bilirubin (ALBI) grade is an index of liver function based on total bilirubin (T-BIL) and albumin levels, and its usefulness has been widely reported. This study aimed to investigate the effect of different methods of measuring T-BIL and albumin levels on the ALBI grade in patients with liver disease. METHODS: In total, 170 patients from our hospital were included in this study. Correlations between T-BIL levels measured using the vanadate oxidation and enzymatic methods were analysed. Similarly, a correlation analysis of albumin levels between the bromocresol green (BCG) and modified bromocresol purple (BCP) methods was performed. Additionally, the ALBI grade was calculated for patients with liver disease, and the differences between each method of albumin measurement were compared. RESULTS: No differences were observed in the measured T-BIL values between the two methods. Contrastingly, the albumin levels of 100 random samples and 70 liver disease patients obtained using the modified BCP method were significantly lower than those measured using the BCG method. The rate of change in the modified ALBI grade between the BCG and BCP methods was 25.7%. CONCLUSIONS: Caution should be taken when comparing ALBI grades with those measured by other facilities because the method of albumin measurement can affect the ALBI grade. Standardization of albumin measurement is needed worldwide.

  DOI PubMed

• 卒前腹部超音波検査実習における「腹部超音波検診判定マニュアル」の有用性について

  田中 信悟, 高橋 聡, 加藤 淳二

  日本臨床検査医学会誌 ( (一社)日本臨床検査医学会 )  70 ( 5 ) 369 - 372  2022年05月

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  腹部超音波検査実習の学習資料として、マニュアルの有用性について検討した。選択臨床実習で当講座を選択し、腹部超音波検査実習を行った医学部6年生12名を対象とした。マニュアルの記録断面例5断面の描出による実技試験(5点満点)については5点が11名、4点が1名、病変画像5枚についての口頭試問(5点満点)は5点が7名、4点が5名であった。アンケート調査結果について、記録断面例の描出では右肋間走査での胆嚢・肝臓の描出および膵の描出で習熟度がやや低い傾向を認めたが、他部位の描出の習熟度はおおむね良好であった。マニュアル実施基準の理解度は平均3.8点、12名中11名が学習資料としてマニュアルは適切であるとの意見であった。マニュアルを学習資料とした腹部超音波検査実習により基本的走査法のみならず、医学生として十分な基礎的知識が得られたと考えられた。

• Association between Hepatic Oxidative Stress Related Factors and Activation of Wnt/β-Catenin Signaling in NAFLD-Induced Hepatocellular Carcinoma.

  Kota Hamaguchi, Koji Miyanishi, Takahiro Osuga, Shingo Tanaka, Ryo Ito, Hiroki Sakamoto, Tomohiro Kubo, Hiroyuki Ohnuma, Kazuyuki Murase, Kohichi Takada, Minoru Nagayama, Yasutoshi Kimura, Toru Mizuguchi, Ichiro Takemasa, Junji Kato

  Cancers   14 ( 9 )  2022年04月  [国際誌]

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  We investigated the association between iron overload, oxidative stress (8-oxo-7,8-dihydroguanine: 8-oxo-dG scores), Wnt/β-catenin pathway activation (expression of glutamine synthetase: GS), and tumor hyperintensity in the Gd-EOB-DTPA-enhanced MRI hepatobiliary phase (relative enhancement ratio: RER). This was a retrospective analysis of 94 hepatocellular carcinoma (HCC) patients who underwent surgical resection. In HBV-, HCV-, and alcohol-associated HCC, serum ferritin levels in the high and low RER groups were equivalent. In contrast, ferritin levels were elevated in the 'high RER' group of patients with nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD)-HCC. As predictors of GS positivity, high RER had a sensitivity of 57.2% and a specificity of 100%. High serum ferritin had a sensitivity of 85.7% and a specificity of 85.7%. All cases with serum ferritin ≥275.5 ng/mL and high RER were 8-oxo-dG- and iron staining-positive. Additionally, GS positivity was seen in all cases with "serum ferritin levels above the upper limits or iron staining-positive" and '8-oxo-dG high' cases. Therefore, combining serum ferritin levels with RER may increase the accuracy with which activated Wnt/β-catenin signaling is predicted in NAFLD-HCC. We suggest that 8-oxo-dG accumulates following increased oxidative stress due to hepatic tissue iron deposition; this may activate Wnt/β-catenin signaling and trigger carcinogenesis.

  DOI PubMed

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• 【超音波ルーチン検査の実際-With SMI、そしてWith ATIの時代-】(第二部)With ATI Attenuation Imagingから始まる脂肪肝診療 当院検査部での取り組みについて

  田中 信悟, 大場 騰, 阿部 記代士, 田本 悠佳, 安井 謙司, 大久保 亜友美, 小林 千紘, 齋藤 和, 淺沼 康一, 宮西 浩嗣, 高橋 聡, 加藤 淳二

  映像情報Medical ( 産業開発機構(株) )  54 ( 5 ) 45 - 49  2022年05月

• 【鉄と肝がん:肝胆相照らす】肝疾患における肝内鉄蓄積 非アルコール性脂肪肝炎 鉄吸収亢進の観点から

  田中 信悟, 宮西 浩嗣, 加藤 淳二

  肝胆膵 ( (株)アークメディア )  84 ( 4 ) 459 - 464  2022年04月

• 【Helicobacter pylori除菌による胃がん予防の国際的潮流】ラテンアメリカにおけるHelicobacter pylori除菌による胃がん予防

  田中 信悟, 山岡 吉生

  Helicobacter Research ( (株)先端医学社 )  21 ( 4 ) 363 - 369  2017年08月

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  ラテンアメリカ各地域の成人Helicobacter pylori感染率は概ね50%を超え、70%を超える地域も数多く存在する。小児では各地域で感染率に大きな差を認め、衛生状況の比較的良い地域での感染率は低下傾向である。ラテンアメリカにおいてH.pyloriの診断・除菌を中心とした胃がんの一次予防が導入されている国はなく、早期胃がん発見目的の二次予防についても大規模なものはチリでおこなわれているのみである。今後、とくに若年者のH.pylori感染率が高く、胃がん発症率が高い国において一次予防が重要と考えられる。それらの国に対して、世界で唯一保険診療により除菌治療がおこなわれているわが国の経験・知識が貢献できるものと思われる。(著者抄録)

• 【日常臨床のジレンマ-NASHかASHか】 脂肪性肝疾患における中等量飲酒の影響

  土居 忠, 田中 信悟, 秋山 剛英, 大井 雅夫, 高橋 稔, 本間 久登, 森井 一裕, 古川 勝久

  消化器内科 ( (有)科学評論社 )  57 ( 6 ) 681 - 684  2013年12月

• 非アルコール性脂肪肝炎からの発癌における酸化ストレスの関与についての検討

  田中 信悟, 宮西 浩嗣, 河野 豊, 保木 寿文, 久保 智洋, 高田 弘一, 林 毅, 佐藤 勉, 佐藤 康史, 小船 雅義, 瀧本 理修, 加藤 淳二

  肝臓 ( (一社)日本肝臓学会 )  54 ( Suppl.2 ) A580 - A580  2013年09月

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共同研究・競争的資金等の研究課題 【 表示 ／ 非表示 】

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• 酸化的DNA傷害修復酵素欠損マウス由来肝腫瘍オルガノイドを用いた新規治療法の探索

  基盤研究(C)

  研究期間:

  2021年04月

  -

  2024年03月

   

  田中 信悟, 加藤 淳二, 宮西 浩嗣

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  肝細胞癌は依然予後不良の疾患であり，分子標的薬導入後の平均生存期間は1年程度である．肝細胞癌の背景肝疾患は多岐にわたり，遺伝子変異も多様かつ低頻度に生じることが報告されている．このことが分子標的薬開発の進まない原因とされ，前臨床段階からの背景肝疾患別アプローチが必要と考えられている．また，分子標的薬の開発において，腫瘍の状態を忠実に反映した新規in vitroスクリーニング試験の開発が強く求められている．申請者らはこれまでに酸化的DNA傷害修復酵素MUTYH欠損マウスに高脂質・高糖質・鉄過剰食を給餌して肝発癌モデルマウス(HCV，NASHモデル)を作成した．本研究の目的は同マウス肝腫瘍由来オルガノイドを作成し，新規肝細胞癌治療薬を探索することである． 研究計画としては，1. MUTYH欠損マウス由来肝腫瘍(HCV，NASHモデル)とヒト肝細胞癌との類似性の評価 (令和3年度)，2. MUTYH欠損マウス由来肝腫瘍からのオルガノイド作成 (令和3,4年度)，3. 肝腫瘍オルガノイドを用いた抗腫瘍薬スクリーニング (令和4,5年度)と設定し，まず令和3年度は上記1,2に取り組んだ． 上記1についはNASHモデルの肝腫瘍についてデータを取得し，現在比較対象となるヒト肝細胞癌のsomatic mutationデータ（International Cancer Genome Consortium，The Cancer Genome Atlas，Cancer Gene Census)との相同性について解析中である．上記2については，培養法の確立に取り組んでいる．

• CARとCIML NK細胞を用いた新規固形癌治療の開発

  基盤研究(B)

  研究期間:

  2021年04月

  -

  2024年03月

   

  宮西 浩嗣, 久保 智洋, 大須賀 崇裕, 田中 信悟, 加藤 淳二, 濱口 孝太

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  Chimeric antigen receptor（CAR）を用いた遺伝子改変Ｔ細胞療法（CAR-T療法）は、Ｂ細胞性腫瘍に対して劇的な治療効果をもたらした。更にallogenic source を用いたCAR-NK 療法がB細胞性腫瘍に対してCAR-T療法と同等の効果があることが報告され、同治療ではCAR-T療法に比べ、cytokine release syndromeや重篤な神経毒性の出現が少なく、安全性が高いことが示された。しかしながら固形腫瘍、特に膵癌に対するCAR-NK療法の効果に関しては、造血器腫瘍に対するCD19 CAR療法の劇的な治療効果と比較すると抗腫瘍効果は限定的であり、その免疫阻害の克服方法が問われている。本研究においては、CARコンストラクトにIL-12/15/18を組み込んだ”armored CAR-NK”(IL-12/15/18を自己分泌する)を作製し、膵癌細胞株に対する抗腫瘍効果を検討することを目的とした。まず前段階としてIL-12/15/18でNK細胞を刺激して作製したCytokine Induced Memory Like (CIML) NK細胞が、実際に膵癌に対して抗腫瘍効果を発揮するかどうかを検討するため、複数の膵臓癌細胞株とCIML NK細胞を共培養し、7AADおよびAnnexin Vを用いてアポトーシスを解析したところ、コントロールNK細胞(IL-2での刺激のみ)と比較し、有意にアポトーシスを誘導することを示した。以上より当該年度の研究において、通常のCAT-NKと比較し、本研究で作成を予定しているarmored CAR-NKはより膵癌細胞に対してより高い効果を発揮できる可能性を示す貴重なデータを得られたと考える。

• 酸化的DNA傷害修復酵素欠損マウスを用いたNASH肝発癌機序の解明および治療応用

  若手研究

  研究期間:

  2019年04月

  -

  2022年03月

   

  田中 信悟

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  申請者らは酸化的DNA傷害修復酵素MUTYH欠損マウスに高カロリー・高酸化ストレスを負荷した新規NASHモデルマウスを作成した.本研究は同マウスの評価および新規抗酸化療法の開発を目的とした. 高脂肪，高コレステロール食+鉄過剰食(HFHC+Fe)を給餌したマウスの肝組織内に酸化ストレスの指標とされる4-HNEおよび8-OHdG量の増加を認めた．MUTYH-nullマウスにHFHC+Feを給餌したところ25%のマウスに肝腫瘍を認めた．遺伝子発現を比較したところ，ヒトの肝細胞癌で比較的高頻度に認められるWnt/β cateninシグナル異常の関与が明らかとなった．

• 肝癌細胞特異的薬物搬送とClass選択的HDAC阻害薬による新規肝癌治療開発

  基盤研究(C)

  研究期間:

  2018年04月

  -

  2021年03月

   

  宮西 浩嗣, 加藤 淳二, 田中 信悟, 菊地 尚平

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  ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)は様々な癌で発現し、癌治療耐性に関与している。HDAC class IIaは肝癌細胞で認められる。本研究では肝細胞癌に対してHDAC class IIa阻害薬をレンバチニブと併用することで、相乗的な抗腫瘍効果を誘導することを見出した、レンバチニブはFibroblast growth factor receptor 4 (FGFR4)を阻害することで抗腫瘍効果を発揮すると考えられている。両薬剤併用でのアポトーシスの誘導はFGFR4の発現に依存していると考えられた。さらにFGFR4の発現低下により、相乗的効果が誘導されることが示唆された。

• NASHにおける鉄酸化ストレスの誘導機序の解明と治療への応用

  若手研究(B)

  研究期間:

  2017年04月

  -

  2019年03月

   

  田中 信悟, 加藤 淳二, 宮西 浩嗣, 坂本 拡基

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  In vitro実験として小腸上皮細胞の形態・機能を有するmonolayersを形成するため，Caco-2/TC7細胞を多孔質フィルター上で培養し，DMT1 mRNA発現量やIRP活性などを測定することができた. In vivo実験として，脂肪肝炎モデルマウスを作製した.Surwit dietで飼育し，鉄過剰群では鉄分450mg/kg dietを添加した.体重測定は適宜行い，通常飼料群との比較では明らかな体重増加を認めた.肝組織を採取し固定標本を作製の後，肝障害，線維化，鉄沈着，8-OHdG抗体を用いた酸化ストレスの程度および発癌について解析することができた.

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