2025/08/22 更新

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イチノヘ　ノリヒサ
市戸　義久
所属
附属再生医学研究所 組織再生学部門 講師
職名
講師
外部リンク

学位

  • 医学博士 （ 2007年3月   札幌医科大学大学院医学研究科 ）

研究キーワード

  • 肝再生

  • スキャフォールド

  • CD44

  • 3次元培養

  • 増殖

  • ヒト肝幹細胞

  • 毛細胆管

  • 成熟化

  • 肝前駆細胞

  • 基底膜

  • 胆管形成

  • オーバル細胞

  • 再生医学

  • 組織工学

  • 口腔外科

  • Regenerative Medicine

  • Tissue Engineering

  • 人工肝臓

  • マイクロ流体

  • 小型肝細胞

  • 分化

  • 肝幹・前駆細胞

  • 細胞移植

  • Oral Surgery

  • 類肝組織

  • 肝幹細胞

  • 生体組織工学

  • 骨髄間葉系幹細胞

  • 移植・再生医療

  • 細胞・組織

  • 共培養

  • 肝発生

  • 胆管上皮細胞

  • シリコーンゴム

  • 肝組織形成

研究分野

  • ライフサイエンス / 外科学一般、小児外科学

  • ライフサイエンス / 実験病理学

学歴

  • 札幌医科大学   大学院医学研究科

    2003年4月 - 2007年3月

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    国名： 日本国

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  • 北海道大学   歯学部   歯学科

    - 2002年

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    国名： 日本国

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経歴

  • 札幌医科大学医学部附属再生医学研究所   組織再生学部門   講師

    2023年11月 - 現在

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  • 札幌医科大学フロンティア医学研究所   組織再生学部門   助教

    2019年7月 - 2023年9月

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    国名：日本国

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  • 札幌医科大学   医学部   研究員

    2014年 - 2019年6月

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論文

  • Transplantation of Thy1(+) Cells Accelerates Liver Regeneration by Enhancing the Growth of Small Hepatocyte-Like Progenitor Cells via IL17RB Signaling 査読

    Norihisa Ichinohe, Masayuki Ishii, Naoki Tanimizu, Junko Kon, Yusuke Yoshioka, Takahiro Ochiya, Toru Mizuguchi, Koichi Hirata, Toshihiro Mitaka

    STEM CELLS   35 ( 4 )   920 - 931   2017年4月

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    担当区分：筆頭著者,　責任著者   記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1002/stem.2548

    PubMed

    Web of Science

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  • CINC-2 and miR-199a-5p in exosomes secreted by transplanted Thy1+ cells activate hepatocytic progenitor cell growth in rat liver regeneration 査読

    Norihisa Ichinohe, Naoki Tanimizu, Keisuke Ishigami, Yusuke Yoshioka, Naoki Fujitani, Takahiro Ochiya, Motoko Takahashi, Toshihiro Mitaka

    Stem Cell Research and Therapy   2023年5月

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    担当区分：筆頭著者,　責任著者   掲載種別：研究論文（学術雑誌）   出版者・発行元：Research Square Platform LLC  

    Abstract

    Background Small hepatocyte-like progenitor cells (SHPCs) are hepatocytic progenitor cells that transiently form clusters in rat livers treated with retrorsine and with 70% partial hepatectomy (PH). We previously reported that transplantation of Thy1<sup>+</sup> cells derived from d-galactosamine-treated livers promotes SHPC expansion, resulting in the acceleration of liver regeneration. Extracellular vesicles (EVs) produced by Thy1<sup>+</sup> cells act on sinusoidal endothelial cells (SECs) and Kupffer cells to secrete IL17B and IL25, respectively, resulting in SHPC activation through IL17 receptor B (RB) signaling. Our aim is to identify factors in Thy1-EVs that activate IL17RB signaling.Methods Thy1<sup>+</sup> cells isolated from rats with d-galactosamine-induced liver injury were cultured for one week. Although some liver stem/progenitor cells proliferated into colonies, others maintained as mesenchymal cells (MCs). Thy1-MCs or Thy1-liver stem/progenitor cells were transplanted into retrorsine/PH-treated livers to examine their effects on SHPCs. SHs isolated from adult rat livers were used to validate factors regulating growth induction.Results The number and size of SHPCs remarkably increased in livers transplanted with Thy1-MCs. Comprehensive analysis of Thy1-MC-EVs revealed that miR-199a-5p, CINC-2, and MCP-1 are candidates for stimulating SHPC growth. Administration of the miR-199a-5p mimic, and not CINC-2, promoted SH growth. SECs treated with CINC-2 induced IL17b expression and their conditioned medium promoted SH growth.Conclusion Thy1-MC transplantation may accelerate liver regeneration due to SHPCs expansion, which is stimulated by CINC-2/IL17RB signaling and miR-199a-5p.

    その他リンク： https://www.researchsquare.com/article/rs-2087658/v1.html

    DOI： 10.21203/rs.3.rs-2087658/v1

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  • Generation of functional liver organoids on combining hepatocytes and cholangiocytes with hepatobiliary connections ex vivo. 査読 国際誌

    Naoki Tanimizu, Norihisa Ichinohe, Yasushi Sasaki, Tohru Itoh, Ryo Sudo, Tomoko Yamaguchi, Takeshi Katsuda, Takafumi Ninomiya, Takashi Tokino, Takahiro Ochiya, Atsushi Miyajima, Toshihiro Mitaka

    Nature communications   12 ( 1 )   3390 - 3390   2021年6月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    In the liver, the bile canaliculi of hepatocytes are connected to intrahepatic bile ducts lined with cholangiocytes, which remove cytotoxic bile from the liver tissue. Although liver organoids have been reported, it is not clear whether the functional connection between hepatocytes and cholangiocytes is recapitulated in those organoids. Here, we report the generation of a hepatobiliary tubular organoid (HBTO) using mouse hepatocyte progenitors and cholangiocytes. Hepatocytes form the bile canalicular network and secrete metabolites into the canaliculi, which are then transported into the biliary tubular structure. Hepatocytes in HBTO acquire and maintain metabolic functions including albumin secretion and cytochrome P450 activities, over the long term. In this study, we establish functional liver tissue incorporating a bile drainage system ex vivo. HBTO enable us to reproduce the transport of hepatocyte metabolites in liver tissue, and to investigate the way in which the two types of epithelial cells establish functional connections.

    DOI： 10.1038/s41467-021-23575-1

    PubMed

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  • Extracellular vesicles containing miR-146a-5p secreted by bone marrow mesenchymal cells activate hepatocytic progenitors in regenerating rat livers. 査読 国際誌

    Norihisa Ichinohe, Masayuki Ishii, Naoki Tanimizu, Toru Mizuguchi, Yusuke Yoshioka, Takahiro Ochiya, Hiromu Suzuki, Toshihiro Mitaka

    Stem cell research & therapy   12 ( 1 )   312 - 312   2021年5月

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    担当区分：筆頭著者,　責任著者   記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    BACKGROUND: Small hepatocyte-like progenitor cells (SHPCs) appear to form transient clusters in rat livers treated with retrorsine (Ret) and 70% partial hepatectomy (PH). We previously reported that the expansion of SHPCs was amplified in Ret/PH-treated rat livers transplanted with Thy1+ cells derived from D-galactosamine-treated injured livers. Extracellular vesicles (EVs) produced by hepatic Thy1+ donor cells activated SHPCs via interleukin (IL)-17 receptor B signaling. As bone marrow-derived mesenchymal cells (BM-MCs) also express Thy1, we aimed to determine whether BM-MCs could also promote the growth of SHPCs. METHODS: BM-MCs were isolated from dipeptidyl-peptidase IV (DPPIV)-positive rats. BM-MCs or BM-MC-derived EVs were administered to DPPIV-negative Ret/PH rat livers, and the growth and the characteristics of SHPC clusters were evaluated 14 days post-treatment. miRNA microarrays and cytokine arrays examined soluble factors within EVs. Small hepatocytes (SHs) isolated from an adult rat liver were used to identify factors enhancing hepatocytic progenitor cells growth. RESULTS: The recipient's livers were enlarged at 2 weeks post-BM-MC transplantation. The number and the size of SHPCs increased remarkably in livers transplanted with BM-MCs. BM-MC-derived EVs also stimulated SHPC growth. Comprehensive analyses revealed that BM-MC-derived EVs contained miR-146a-5p, interleukin-6, and stem cell factor, which could enhance SHs' proliferation. Administration of EVs derived from the miR-146a-5p-transfected BM-MCs to Ret/PH rat livers remarkably enhanced the expansion of SHPCs. CONCLUSIONS: miR-146a-5p involved in EVs produced by BM-MCs may play a major role in accelerating liver regeneration by activating the intrinsic hepatocytic progenitor cells.

    DOI： 10.1186/s13287-021-02387-6

    PubMed

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  • Prolonged oxidative stress and delayed tissue repair exacerbate acetaminophen-induced liver injury in aged mice. 査読 国際誌

    Naoki Tanimizu, Norihisa Ichinohe, Hiromu Suzuki, Toshihiro Mitaka

    Aging   12 ( 19 )   18907 - 18927   2020年10月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    The liver gradually loses its regenerative capabilities with aging. However, it remains unknown whether aging affects drug-induced liver injury. Here, we used acetaminophen induced acute liver injury model to compare tissue injury and regeneration of aged mice (>80 weeks old) with young ones (8-10 weeks old). The mortality of aged mice after acetaminophen injury was higher than that of young mice. Transient increase of serum GOT and decrease of reduced glutathione (GSH) were not returned to original levels in aged mice even at 48 hours. In addition, Foxm1b and its targets Ccnd1 and Cdk1 were upregulated in young but not in aged mice after 48 hours. Moreover, an apoptosis-related gene, Cidea, was upregulated specifically in aged livers, which was consistent with increased number of TUNEL+ hepatocytes. Unexpectedly, damaged hepatocytes were retained in aged liver tissue, which may be caused by impaired recruitment of macrophages to the damaged area, without increases in Ccl2 after acetaminophen injury. Collectively, prolonged oxidative stress due to delayed recovery of GSH and the retention of damaged hepatocytes may suppress tissue repair and hepatocyte proliferation, resulting in exacerbation of acetaminophen injury in aged mice. Thus, aging is a risk factor conferring susceptibility against drug-induced liver injury.

    DOI： 10.18632/aging.103973

    PubMed

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  • Generation of functional liver tissue by establishing hepatobiliary connections ex vivo

    Tanimizu N, Ichinohe N, Sasaki Y, Itoh T, Sudo R, Yamaguchi T, Katsuda T, Tokino T, Ochiya T, Miyajima A, Mitaka T

    2020年4月

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    掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.21203/rs.3.rs-96037/v1

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  • Self‐Renewal Capability of Hepatocytic Parental Progenitor Cells Derived From Adult Rat Liver Is Maintained Long Term When Cultured on Laminin 111 in Serum‐Free Medium 査読 国際誌

    Junichi Kino, Norihisa Ichinohe, Masayuki Ishii, Hiromu Suzuki, Toru Mizuguchi, Naoki Tanimizu, Toshihiro Mitaka

    Hepatology Communications   4 ( 1 )   21 - 37   2020年1月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）   出版者・発行元：Wiley  

    In this study, we investigated how the ability of hepatocytic parental progenitor cells (HPPCs) to self-renew can be maintained and how laminin (LN) isoforms play an important role in their self-renewal and maturation. Hepatocytes isolated from adult rat livers were cultured on hyaluronic acid to form colonies consisting of CD44+ small hepatocytes, which could be passaged on dishes coated with Matrigel. When second-passage cells were plated on Matrigel, LN111, or LN511, HPPCs appeared on Matrigel and LN111 but not on LN511. We identified two types of cells among the second-passage cells: Small, round cells and large, flat ones were observed on Matrigel, whereas the former and latter ones were specifically attached on LN111 and LN511, respectively. We hypothesized that small and round cells are the origin of HPPC colonies, and the binding to LN111 could be key to maintaining their self-renewal capability. Among the integrins involved in LN binding, integrins α3 and β1 were expressed in colonies on LN111 more than in those on LN511, whereas β4 was more strongly expressed in colonies on LN511. Integrin α3highα6β1high cells could form HPPC colonies on LN111 but not on LN511, whereas integrin α6β1low cells could not on either LN111 or LN511. In addition, neutralizing anti-integrin β1 and anti-LN111 antibodies inhibited the passaged cells' ability to attach and form colonies on LN111 by HPPCs. Matrigel overlay induced second-passage cells growing on LN111 to increase their expression of hepatic functional genes and to form 3-dimensional colonies with bile canalicular networks, whereas such a shift was poorly induced when they were grown onLN511. Conclusion: These results suggest that the self-renewal capability of HPPCs depends on LN111 through integrin β1 signaling.

    その他リンク： https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full-xml/10.1002/hep4.1442

    DOI： 10.1002/hep4.1442

    PubMed

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  • Isolation and Expansion of Rat Hepatocytic Progenitor Cells 査読 国際誌

    Junichi Kino, Norihisa Ichinohe, Masayuki Ishii, Toshihiro Mitaka

    Methods in Molecular Biology   1905   29 - 41   2019年

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    記述言語：英語   掲載種別：論文集(書籍)内論文   出版者・発行元：Springer New York  

    This protocol showed procedures to isolate and expand small hepatocytes (SHs), as hepatocytic progenitor cells, from a rat liver. SHs are identified as a subpopulation of mature hepatocytes in a healthy liver. SHs can proliferate to form colonies in serum-free medium on hyaluronic acid-coated dishes, of which cells show CD44 positivity (CD44+ SHs). CD44+ SHs can be separated and purified from colonies by using anti-CD44 antibodies after enzymatic dissociation. CD44+ SHs can proliferate to form colonies on Engelbreth-Holm-Swarm gel (EHS-gel)-coated dishes in the serum-free medium for a long period and subculture for several times. Even after the second passage, the cells possess characteristics of hepatocytes such as expression of albumin and HNF4α. In addition, when the cells are treated with EHS-gel, they can recover highly differentiated functions of hepatocytes such as glycogen production, CYP activity, and bile secretion.

    DOI： 10.1007/978-1-4939-8961-4_4

    PubMed

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  • Intrahepatic bile ducts guide establishment of the intrahepatic nerve network in developing and regenerating mouse liver 査読

    Naoki Tanimizu, Norihisa Ichinohe, Toshihiro Mitaka

    Development (Cambridge)   145 ( 9 )   2018年5月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）   出版者・発行元：Company of Biologists Ltd  

    DOI： 10.1242/dev.159095

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  • Hepatocytic parental progenitor cells of rat small hepatocytes maintain self-renewal capability after long-term culture 査読

    Masayuki Ishii, Junichi Kino, Norihisa Ichinohe, Naoki Tanimizu, Takafumi Ninomiya, Hiromu Suzuki, Toru Mizuguchi, Koichi Hirata, Toshihiro Mitaka

    SCIENTIFIC REPORTS   7   46177   2017年4月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1038/srep46177

    PubMed

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  • Progressive induction of hepatocyte progenitor cells in chronically injured liver 査読

    Naoki Tanimizu, Norihisa Ichinohe, Masahiro Yamamoto, Haruhiko Akiyama, Yuji Nishikawa, Toshihiro Mitaka

    SCIENTIFIC REPORTS   7   2017年1月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1038/srep39990

    Web of Science

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  • Liver Progenitors Isolated from Adult Healthy Mouse Liver Efficiently Differentiate to Functional Hepatocytes In Vitro and Repopulate Liver Tissue 査読

    Naoki Tanimizu, Norihisa Ichinohe, Masayuki Ishii, Junichi Kino, Toru Mizuguchi, Koichi Hirata, Toshihiro Mitaka

    STEM CELLS   34 ( 12 )   2889 - 2901   2016年12月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1002/stem.2457

    Web of Science

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  • Intrahepatic bile ducts are developed through formation of homogeneous continuous luminal network and its dynamic rearrangement in mice. 査読

    Tanimizu N, Kaneko K, Itoh T, Ichinohe N, Ishii M, Mizuguchi T, Hirata K, Miyajima A, Mitaka T

    Hepatology (Baltimore, Md.)   64 ( 1 )   175 - 188   2016年7月

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  • Pancreatic regeneration: basic research and gene regulation 査読

    Kenji Okita, Toru Mizuguchi, Ota Shigenori, Masayuki Ishii, Toshihiko Nishidate, Tomomi Ueki, Makoto Meguro, Yasutoshi Kimura, Naoki Tanimizu, Norihisa Ichinohe, Toshihiko Torigoe, Takashi Kojima, Toshihiro Mitaka, Noriyuki Sato, Norimasa Sawada, Koichi Hirata

    SURGERY TODAY   46 ( 6 )   633 - 640   2016年6月

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  • Downregulation of miR122 by grainyhead-like 2 restricts the hepatocytic differentiation potential of adult liver progenitor cells 査読

    Naoki Tanimizu, Seiji Kobayashi, Norihisa Ichinohe, Toshihiro Mitaka

    DEVELOPMENT   141 ( 23 )   4448 - 4456   2014年12月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1242/dev.113654

    PubMed

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  • Sry HMG Box Protein 9-positive (Sox9(+)) Epithelial Cell Adhesion Molecule-negative (EpCAM(-)) Biphenotypic Cells Derived from Hepatocytes Are Involved in Mouse Liver Regeneration 査読

    Naoki Tanimizu, Yuji Nishikawa, Norihisa Ichinohe, Haruhiko Akiyama, Toshihiro Mitaka

    JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY   289 ( 11 )   7589 - 7598   2014年3月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1074/jbc.M113.517243

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  • Preoperative Hepatocyte Transplantation Improves the Survival of Rats With Nonalcoholic Steatohepatitis-Related Cirrhosis After Partial Hepatectomyle 査読

    Yukio Nakamura, Toni Mizuguchi, Naoki Tanimizu, Norihisa Ichinohe, Hidekazu Ooe, Masaki Kawamoto, Makoto Meguro, Koichi Hirata, Toshihiro Mitaka

    CELL TRANSPLANTATION   23 ( 10 )   1243 - 1254   2014年

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.3727/096368913X668645

    PubMed

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  • Hepatic biliary epithelial cells acquire epithelial integrity but lose plasticity to differentiate into hepatocytes in vitro during development. 査読

    Tanimizu N, Nakamura Y, Ichinohe N, Mizuguchi T, Hirata K, Mitaka T

    Journal of cell science   126 ( Pt 22 )   5239 - 5246   2013年11月

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    出版者・発行元：Pt 22  

    DOI： 10.1242/jcs.133082

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  • Differentiation capacity of hepatic stem/progenitor cells isolated from D-galactosamine-treated rat livers 査読

    Norihisa Ichinohe, Naoki Tanimizu, Hidekazu Ooe, Yukio Nakamura, Toru Mizuguchi, Junko Kon, Koichi Hirata, Toshihiro Mitaka

    Hepatology   57 ( 3 )   1192 - 1202   2013年3月

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    担当区分：筆頭著者   記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）   出版者・発行元：3  

    DOI： 10.1002/hep.26084

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  • Reconstruction and regeneration of liver tissue

    Toshihiro Mitaka, Naoki Tanimizu, Norihisa Ichinohe

    Sapporo Medical journal   82 ( 1-6 )   11 - 18   2013年

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    記述言語：日本語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）   出版者・発行元：Sapporo Medical University  

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  • 肝臓の組織構築と再生

    三高 俊広, 谷水 直樹, 市戸 義久

    札幌医学雑誌 = The Sapporo medical journal   82 ( 1 )   11 - 18   2013年

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    記述言語：日本語   出版者・発行元：札幌医科大学医学部  

    In this review we summarize recent studies that have been performed in our laboratory. We has focused our researches on the issue of the "liver", i.e., development, stem/progenitor cells, regeneration, and in vitro reconstruction of hepatic tissues. Our researches were mainly divided into 4 themes; (1) liver development, especially, biliary duct formation, (2) stem/progenitor cells related in normal and pathophysiological conditions of liver diseases, (3) cell transplantation for the treatment of liver diseases, and (4) in vitro reconstruction of hepatic tissues. To elucidate the unresolved issues of each theme, we have been investigating by using embryological, molecular biological, and pathological methods. In the near future, we hope that our approaches will lead to the development of new effective medicines and treatments for intractable liver diseases and of an artificial liver device in which the reconstructed hepatic tissues are incorporated.

    DOI： 10.15114/smj.82.11

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  • Proliferation of rat small hepatocytes requires follistatin expression 査読

    Hidekazu Ooe, Qijie Chen, Junko Kon, Kazunori Sasaki, Hiroyuki Miyoshi, Norihisa Ichinohe, Naoki Tanimizu, Toshihiro Mitaka

    JOURNAL OF CELLULAR PHYSIOLOGY   227 ( 6 )   2363 - 2370   2012年6月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1002/jcp.22971

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  • Growth Ability and Repopulation Efficiency of Transplanted Hepatic Stem Cells, Progenitor Cells, and Mature Hepatocytes in Retrorsine-Treated Rat Livers 査読

    Norihisa Ichinohe, Junko Kon, Kazunori Sasaki, Yukio Nakamura, Hidekazu Ooe, Naoki Tanimizu, Toshihiro Mitaka

    CELL TRANSPLANTATION   21 ( 1 )   11 - 22   2012年

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    担当区分：筆頭著者   記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.3727/096368911X580626

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  • Isolation of hepatic progenitor cells from the galactosamine-treated rat liver 査読

    Norihisa Ichinohe, Junko Kon, Toshihiro Mitaka

    Methods in Molecular Biology   826   49 - 58   2012年

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    担当区分：筆頭著者   記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1007/978-1-61779-468-1_5

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  • Proliferation of Rat Mesenchymal Stem Cells in Collagen Sponges Reinforced with Poly(Ethylene Terephthalate) Fibers by Stirring Culture Method 査読

    Tomoaki Takamoto, Norihisa Ichinohe, Yasuhiko Tabata

    JOURNAL OF BIOMATERIALS SCIENCE-POLYMER EDITION   23 ( 13 )   1741 - 1753   2012年

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1163/156856211X598184

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  • Proliferation and osteogenic differentiation of rat bone marrow stromal cells on bioapatite with different crystalline facets 査読

    Norihisa Ichinohe, Takayoshi Nakano, Toshihiro Mitaka, Yukichi Umakoshi, Yasuhiko Tabata

    JOURNAL OF BIOMEDICAL MATERIALS RESEARCH PART A   93A ( 2 )   646 - 655   2010年5月

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    担当区分：筆頭著者   記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1002/jbm.a.32569

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  • Thy1-Positive Cells Have Bipotential Ability to Differentiate into Hepatocytes and Biliary Epithelial Cells in Galactosamine-induced Rat Liver Regeneration 査読

    Junko Kon, Norihisa Ichinohe, Hidekazu Ooe, Qijie Chen, Kazunori Sasaki, Toshihiro Mitaka

    AMERICAN JOURNAL OF PATHOLOGY   175 ( 6 )   2362 - 2371   2009年12月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.2353/ajpath.2009.080338

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  • Bone Regeneration Using Titanium Nonwoven Fabrics Combined with FGF-2 Release from Gelatin Hydrogel Microspheres in Rabbit Skull Defects 査読

    Norihisa Ichinohe, Yoshinori Kuboki, Yasuhiko Tabata

    TISSUE ENGINEERING PART A   14 ( 10 )   1663 - 1671   2008年10月

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    担当区分：筆頭著者   記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1089/ten.tea.2006.0350

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  • Proliferation, osteogenic differentiation, and distribution of rat bone marrow stromal cells in nonwoven fabrics by different culture methods 査読

    Norihisa Ichinohe, Tomoaki Takamoto, Yasuhiko Tabata

    TISSUE ENGINEERING PART A   14 ( 1 )   107 - 116   2008年1月

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    担当区分：筆頭著者   記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1089/ten.a.2007.0021

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  • Proliferation of mesenchymal stem cells in a fiber-reinforced collagen sponge by bioreactor

    Tomoaki Takamoto, Norihisa Ichinohe, Masaaki Imamura, Yasuhiko Tabata

    Polymer Preprints, Japan   55 ( 1 )   1842   2006年

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    記述言語：日本語   掲載種別：研究論文（国際会議プロシーディングス）  

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MISC

  • 組織幹細胞と組織修復

    市戸義久, 石井雅之, 谷水直樹, 水口徹, 平田公一, 三高俊広

    Surgery Frontier.   21 ( 3 )   67 - 69   2014年

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    担当区分：筆頭著者   記述言語：日本語   掲載種別：記事・総説・解説・論説等（商業誌、新聞、ウェブメディア）  

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  • 肝再生における幹細胞の機能

    三高俊広, 市戸義久, 谷水直樹

    肝胆膵   65 ( 1 )   37 - 46   2012年

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    記述言語：日本語   掲載種別：記事・総説・解説・論説等（その他）  

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  • 各種肝病態における肝オーバル細胞・小型肝細胞の同定

    市戸義久, 大栄秀和, 谷水直樹, 三高俊広

    再生医学叢書   5 ( 2 )   102 - 110   2012年

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    担当区分：筆頭著者   記述言語：日本語   掲載種別：記事・総説・解説・論説等（その他）  

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  • 肝臓における幹細胞

    市戸義久, 今 純子, 大栄秀和, 三高俊広

    肝胆膵   59 ( 4 )   573 - 580   2009年

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    記述言語：日本語   掲載種別：記事・総説・解説・論説等（その他）  

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  • 肝再生過程における小型肝細胞の役割

    三高俊広, 今 純子, 大栄秀和, 市戸義久

    移植   43 ( 1 )   2 - 9   2008年

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    記述言語：日本語   掲載種別：記事・総説・解説・論説等（その他）  

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  • 徐放化bFGF の組み合わせによるチタン不織布の骨再生誘導の増強 査読

    市戸義久, 塩田博之, 関康夫, 久保木芳徳, 田畑泰彦, 三高俊広

    第9 回日本組織工学会（2006.9.7－8. 京都）   2006年

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    記述言語：日本語  

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  • 一軸配向性アパタイトセラミックス のin vitro 評価 査読

    市戸義久, 稲継泰之, 中野貴由, 藤谷渉, 馬越佑吉, 田畑泰彦, 三高俊広

    第5 回日本再生医療学会総会（2006.3.8－9. 岡山）   2006年

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    記述言語：日本語  

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  • マイクロ繊維チタン不織布によるbFGF 徐放 と骨再生 査読

    市戸義久, 塩田博之, 関康夫, 久保木芳徳, 田畑泰彦, 三高俊広

    第2 回「ナノトキシコロジーアセスと微粒子・ナノチューブのバイオ応用」研究会（2006.6.22－23. 札幌）   2006年

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    記述言語：日本語  

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  • Proliferation enhancement of mesenchymal stem cells in fiber-reinforced collagen scaffold with bioreactor. 査読

    Tomoaki Takamoto, Norihisa Ichinohe, Yosuke Hiraoka, Yasuhiko Tabata

    The 8th US-Japan Symposium on Drug Delivery Systems（2005.12.18－23 Hawaii)   2005年12月

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    記述言語：英語  

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  • チタン不織布を用いたbFGF 徐放と骨再生 査読

    市戸義久, 塩田博之, 関康夫, 久保木芳徳, 田畑泰彦, 三高俊広

    第12 回北海道遺伝子治療・再生医療研究会（2005.12.2 札幌）   2005年

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    記述言語：日本語  

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共同研究・競争的資金等の研究課題

  • M細胞を介した腸管免疫応答に着目した原発性硬化性胆管炎の病態解明

    研究課題/領域番号：24K11073  2024年4月 - 2027年3月

    日本学術振興会  科学研究費助成事業  基盤研究(C)

    石上 敬介, 神田 真聡, 仲瀬 裕志, 市戸 義久

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    配分額：4550000円 （ 直接経費：3500000円 、 間接経費：1050000円 ）

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  • 組織幹細胞を基盤とした、重症肝疾患治療用デザイナー細胞開発と再生機序の解析

    研究課題/領域番号：23K06484  2023年4月 - 2026年3月

    日本学術振興会  科学研究費助成事業  基盤研究(C)

    市戸 義久, 三高 俊広

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    配分額：4810000円 （ 直接経費：3700000円 、 間接経費：1110000円 ）

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  • 新生肝細胞創出による機能不全に陥った肝臓を蘇らせるための基礎的研究

    研究課題/領域番号：18H02873  2018年4月 - 2021年3月

    日本学術振興会  科学研究費助成事業  基盤研究(B)

    三高 俊広, 谷水 直樹, 市戸 義久, 須藤 亮, 吉川 大和, 水口 徹, 深井 原

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    配分額：17420000円 （ 直接経費：13400000円 、 間接経費：4020000円 ）

    成熟ラット肝臓から分離した肝前駆細胞である小型肝細胞の親細胞に当たるHPPCsがlaminin111依存性にintegrin beta1シグナルを介してself-renewal能を維持することを明らかにした。また成熟マウス肝臓から分離した小型肝細胞と胆管上皮細胞を共培養することにより、分化した肝細胞が形成する毛細胆管と胆管が結合した胆汁輸送系を有するhepato-biliary tubular organoidの作成に成功した。
    移植した骨髄由来間葉系細胞が分泌する細胞外分泌顆粒中に含まれるmiR-146a-5pが内在性肝前駆細胞を活性化し増殖させることを明らかにした。

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  • 胆汁排泄路を有する肝組織モデルの作成

    研究課題/領域番号：17K19703  2017年6月 - 2019年3月

    日本学術振興会  科学研究費助成事業  挑戦的研究(萌芽)

    三高 俊広, 谷水 直樹, 吉川 大和, 須藤 亮, 市戸 義久

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    配分額：6370000円 （ 直接経費：4900000円 、 間接経費：1470000円 ）

    マウス肝細胞（または小型肝細胞）と胆管上皮細胞をコラーゲンゲル上で共培養し、Matrigel含有コラーゲンゲルを重層することで、毛細胆管と胆管が接続した胆汁排泄路を持つ類肝組織を形成する手法を開発した。
    小型肝細胞の親細胞に相当するラット肝前駆細胞(Hepatocytic parental progenitor cells; HPPCs)はlaminin111依存性にIntegrin beta1シグナルを介してself-renewal能が維持され、不均等分裂により娘細胞を産生することを見出した。肝細胞をin vitroで増幅させる手法の開発に繋がる。

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  • 細胞移植における免疫制御機構と肝再生促進機序の解析

    研究課題/領域番号：17K08765  2017年4月 - 2020年3月

    日本学術振興会  科学研究費助成事業 基盤研究(C)  基盤研究(C)

    市戸 義久

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    担当区分：研究代表者 

    配分額：4680000円 （ 直接経費：3600000円 、 間接経費：1080000円 ）

    申請者はこれまでに、障害肝由来Thy1陽性間葉系細胞（Thy１）と骨髄由来間葉系細胞(BM-MCs)が分泌する細胞外小胞(Extracellular Vesicles: EVs)の中に、肝前駆細胞の増殖を促進する因子が含まれていることを見出した。今回、 Retrorsine/部分肝切除(Ret/PH)モデルにKupffer細胞活性を抑制する塩化ガドリニウム(Gd)を投与し、Thy1とBM-MCs移植によるSHPCsの挙動を検討した。結果、Gd投与によりThy1移植群ではSHPCsは縮小し、BM-MCs移植群ではSHPCsが増大した。このことから、Thy1移植群では移植早期のKupffer細胞の活性化が重要で、IL17RBシグナルを介してSHPCsの増殖を促進しているのに対し、BM-MCsではKupffer細胞は関与せず、BM-MCsが分泌する液性因子が直接SHPCsの増殖を促進している可能性が示唆された。そこで、EVsの中からBM-MCs特異的な因子の同定を試みた。miRNA マイクロアレイの解析結果から、6種を抽出し、次にRealtime PCRにて発現量を確認し、４種に絞った。この４種のmiRNAのmimicを、肝前駆細胞の１つである小型肝細胞(Small Hepatocytes; SH)に導入し、増殖能を検討し、1因子を同定した。今後は増殖シグナルの解析のほか、EVsに含まれるタンパク質をサイトカインアレイにて解析し、増殖促進因子の同定を行う予定である。

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  • バンキング肝幹細胞の臨床応用に向けた橋渡し研究

    研究課題/領域番号：17K10672  2017年4月 - 2020年3月

    日本学術振興会  科学研究費助成事業  基盤研究(C)

    水口 徹, 谷水 直樹, 三高 俊広, 石井 雅之, 市戸 義久

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    配分額：4680000円 （ 直接経費：3600000円 、 間接経費：1080000円 ）

    肝再生移植のドナー細胞として肝幹細胞をCD45・TER119・CD31・EpCAM陰性、ICAM-1陽性細胞から分離する方法を確立。この細胞集団からは肝幹細胞のクローン細胞を樹立。また、Oncostatin Mで処理した細胞は、再生置換効率が改善。細胞採取効率を改善するために肝容積評価を対象となる25の研究を改めて検証。標準肝容積の算出法として3次元散布図に投影すると2つのクラスターに分類。肝親型前区細胞の自己再性能に関してラミニンの構造異形体の関与を明らかにした。ヒアルロン酸を基質にした場合、CD44陽性の小型肝細胞が増殖しマトリゲルを基質とした条件下において細胞回収率と再移植率が向上した。

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  • 過冷却プログラム凍結したヒト肝幹細胞を利用した再生外科治療の橋渡し的基礎研究

    研究課題/領域番号：26461921  2014年4月 - 2017年3月

    日本学術振興会  科学研究費助成事業  基盤研究(C)

    水口 徹, 谷水 直樹, 平田 公一, 三高 俊広, 石井 雅之, 市戸 義久

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    配分額：4810000円 （ 直接経費：3700000円 、 間接経費：1110000円 ）

    ヒト肝細胞の分離に際してドナー細胞採取に係る安全性の検討と手技の確立を企図した。安全かつ効率的なドナー採取の手技を確立しビデオも併せて報告した。ドナー細胞採取時の乳酸値の意義を明らかにした。術後の合併症に関して一定の基準を作成し提案した。ドナー採取におけるハーベスト方法に関して解剖学的領域による検討を行った。細胞の栄養バランスとしてBCAAの重要性に関して臨床的意義を明らかにした。肝幹細胞のバンク化を目指し、検体材料から細胞分離と細胞の性質を解析した。その過程で、継代可能な肝幹細胞の単離と培養に成功し、特許を出願した。肝再生置換療法のための肝幹細胞の抗原発現と細胞のセレクションを行った。

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  • 肝細胞機能を有するヒト肝前駆細胞株の樹立

    研究課題/領域番号：26670584  2014年4月 - 2016年3月

    日本学術振興会  科学研究費助成事業  挑戦的萌芽研究

    三高 俊広, 谷水 直樹, 市戸 義久, 水口 徹, 平田 公一

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    配分額：3770000円 （ 直接経費：2900000円 、 間接経費：870000円 ）

    継代培養可能な肝幹細胞株の樹立を試みた。成熟ラット肝臓から分離培養した小型肝細胞コロニーからCD44抗体を用いて分離したCD44陽性小型肝細胞をMatrigel上で培養すると増殖しコロニー形成する細胞が出現し、その細胞は4回以上継代可能で4ヵ月以上増殖し続けた。細胞はAlbumin, HNF4αを発現し、形態的にも機能的にも肝細胞としての特徴を維持していた。Retrorsine/PH処置マウスへ移植すると肝細胞として生着する。またマウス小型肝細胞株の樹立に成功した。今後は、ラット・マウスで用いた方法を応用してヒト肝幹細胞の樹立を目指し、臨床応用に繋げたい。

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  • 肝幹細胞移植による内在性肝前駆細胞増殖機構の解析

    研究課題/領域番号：26460474  2014年 - 2016年

    文部科学省  科学研究費補助金(基盤研究(C))  基盤研究(C)

    市戸 義久

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    担当区分：研究代表者  資金種別：競争的資金

    配分額：4940000円 （ 直接経費：3800000円 、 間接経費：1140000円 ）

    レトロルシン/部分肝切除(Ret/PH)モデルラット肝臓では, small hepatocyte-like progenitor cells (SHPCs)という肝前駆細胞が一過性に出現するが、その増殖機構は未解明である。障害肝由来Thy1陽性細胞をRet/PHモデルに移植すると、SHPCsが増大する。移植したThy１陽性細胞が細胞外小胞を分泌することで、類洞内皮細胞で Interleukin(IL)17Bを、Kupffer細胞でIL25を、SHPCsでIL17 receptor B(IL17rb)を誘導していた。IL17RBシグナル活性化により内在性肝前駆細胞の増殖が促進されたと考えられる。

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  • 肝不全治療のための肝幹・前駆細胞移植療法及び類肝組織を用いた人工肝臓モデルの開発

    研究課題/領域番号：24390304  2012年4月 - 2015年3月

    日本学術振興会  科学研究費助成事業  基盤研究(B)

    三高 俊広, 谷水 直樹, 市戸 義久, 水口 徹, 平田 公一, 須藤 亮, 吉川 大和

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    配分額：18330000円 （ 直接経費：14100000円 、 間接経費：4230000円 ）

    我々は、Galactosamine投与肝障害早期に出現するThy1陽性細胞の一部は肝幹細胞であり、HGF/FGFによりCD44陽性肝前駆細胞を介して肝細胞へ分化するが、十分に成熟化できないことを明らかにした。Thy1陽性細胞や骨髄間葉系細胞の移植は、レシピエント肝の内在性肝前駆細胞の増殖を促進した。類洞内皮細胞やKupffer細胞の産生するIL17BやIL25がそれら前駆細胞の増殖を促進していた。胎生期の胆管形成にはlaminin alpha1鎖が、成熟化にはalpha5鎖が必要であり、胆管上皮細胞の分化可塑性は出生後すぐに消失し、Grhl2発現が胆管上皮細胞成熟化に重要であることが分かった。

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  • 肝小葉モデル型培養装置の開発

    研究課題/領域番号：24659591  2012年4月 - 2014年3月

    日本学術振興会  科学研究費助成事業  挑戦的萌芽研究

    三高 俊広, 谷水 直樹, 須藤 亮, 市戸 義久

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    配分額：3640000円 （ 直接経費：2800000円 、 間接経費：840000円 ）

    シリコーン樹脂を用いて小型肝細胞と胆管上皮細胞の共培養用のデバイスを設計・作成した。酸素透過性があるシリコーン樹脂上では培養液のpH維持は良好であることを確認したが、培養皿上でデバイスを用いて流路毎の細胞基質の塗布と両細胞の接触培養法は確立できなかった。マイクロ流体デバイス内で肝細胞と血管内皮細胞を共培養すると内皮細胞はコラーゲンゲル中に毛細血管構造を形成し伸長することを明らかにした。マウス肝芽細胞株を用いて、胆管の管腔形成と維持にはLaminin511/522の存在が必須であり、転写因子のGrhl2がclaudin3/4の発現と局在調節を介して胆管の管腔形成を促進することを明らかにした。

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  • 組織幹細胞移植による肝再生機構の解析

    研究課題/領域番号：24790389  2012年 - 2013年

    文部科学省  科学研究費補助金(若手研究(B))  若手研究(B)

    市戸 義久

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    担当区分：研究代表者  資金種別：競争的資金

    配分額：4420000円 （ 直接経費：3400000円 、 間接経費：1020000円 ）

    我々は肝幹・前駆細胞であるThy1陽性オーバル細胞はRetrorsine/部分肝切除モデルに対する移植実験で移植細胞巣をほとんど形成せず，置換効率が悪いため，肝疾患治療への応用は難しいという実験結果を得ていたが，更なる解析の結果，Thy1陽性細胞を移植すると移植早期で肝体重量比が増大するという結果を得た。そこで，レシピエント由来の肝前駆細胞(SHPCs)の出現率を解析したところ，1 mm2当たりのSHPCs clusterの数は移植していないcontrol群で0.37±0.06 個に対し，Thy1陽性細胞移植群では1.1±0.1 個，またSHPCs cluster構成細胞数はcontrol群で69.5±28個，Thy1陽性細胞移植群で130.4±70 個で，Thy1陽性細胞移植群で有意にSHPCs cluster数及び構成細胞数が多く，Thy1陽性細胞移植はレシピエント由来SHPCsの増殖を促進する，という知見が得られた。この現象をin vitroで再現し，増殖機構を解析するため，小型肝細胞とThy1陽性細胞を共培養した。Thy1陽性細胞由来の液性因子と細胞間接着の影響を検討するため，Cell strainerを介した間接共培養と直接共培養の２通りで検討した。controlとして小型肝細胞単独のものを用いた。結果，小型肝細胞コロニーの細胞数はcontrolで83.6±55.1，間接共培養で132.0±65.8，直接共培養で122.4±67.1であった。BrdU染色による labeling Indexでは，controlで22.8±8.9 %、間接共培養で44.5±14.1%，直接共培養で47.2±25.7%であり，間接共培養において有意に増殖能が高まったことから，Thy1陽性細胞由来の液性因子が，内在性SHPCs増殖促進のKey factorになっていることが示唆された。

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  • 肝幹細胞活性化機構の解明と肝組織工学への応用

    研究課題/領域番号：22790385  2010年 - 2011年

    文部科学省  科学研究費補助金(若手研究(B))  若手研究(B)

    市戸 義久

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    担当区分：研究代表者  資金種別：競争的資金

    配分額：3900000円 （ 直接経費：3000000円 、 間接経費：900000円 ）

    肝前駆細胞としてoval細胞と小型肝細胞が知られている。我々はこれまでにThy1陽性oval細胞の一部がCD44陽性の小型肝細胞を介して肝細胞へ分化することを報告してきたが,詳細はわかっていない。本研究の結果,(1)未分化Thy1陽性oval細胞の小型肝細胞への分化誘導因子として, EGF, bFGF, HGFがKeyとなる誘導因子であった。(2) Thy1陽性細胞とCD44陽性細胞は肝細胞には分化するが,成熟化までは至らなかった。(3) Thy1陽性細胞とCD44陽性細胞,そして正常成熟肝細胞の移植実験における肝細胞置換能を比較検討したところ, Thy1陽性細胞とCD44陽性細胞の生存率は低かった。この生存率は細胞老化によるものと考えられた。

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  • ヒト肝細胞増産と肝組織移植を目指した基礎的研究

    研究課題/領域番号：21390365  2009年 - 2011年

    日本学術振興会  科学研究費助成事業  基盤研究(B)

    三高 俊広, 谷水 直樹, 大栄 秀和, 市戸 義久, 水口 徹, 平田 公一, 吉川 大和, 谷下 一夫

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    配分額：17420000円 （ 直接経費：13400000円 、 間接経費：4020000円 ）

    肝前駆細胞である小型肝細胞を増産する手法の開発とin vitroにおける肝組織化とその移植方法の確立を目的に研究を行った。小型肝細胞は成熟肝細胞とは異なりFollistatin/Activin系により増殖が制御されていることがわかった。幹細胞であるOval細胞は小型肝細胞を介して肝細胞に分化するが、十分に成熟化することはできず、移植しても長期間生着し続けることはできず細胞老化に陥る。その結果は、肝幹・前駆細胞は一時的に肝機能を補助する細胞としての働きをしていることを示唆する。また、小型肝細胞、星細胞、血管内皮細胞を用いた類洞再構築モデルを確立し、星細胞が血管構築と肝細胞分化を制御していることを明らかにした。

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  • 小型肝細胞と骨髄間葉系幹細胞との共培養によるミニ肝組織構築及びその形成機序の解明

    研究課題/領域番号：19599021  2007年 - 2008年

    文部科学省  科学研究費補助金(特別研究促進費, 基盤研究(C))  特別研究促進費, 基盤研究(C)

    市戸 義久

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    担当区分：研究代表者  資金種別：競争的資金

    配分額：3780000円 （ 直接経費：3300000円 、 間接経費：480000円 ）

    肝臓を生体外で再構築ためには,増殖・分化ポテンシャルの高い細胞を用い,3次元構造を形成させることで肝機能を発揮させる必要がある。そこで本研究では,(1)増殖・分化ポテンシャルの高い細胞として,小型肝細胞と骨髄間葉系幹細胞との共培養,(2)3次元構造を形成させるための細胞外環境の付与,を組み合わせることで,立体的なミニ肝組織の構築及びその形成機序の解明を目的とした。本研究により,患者の肝組織より小型肝細胞を分離培養し,同患者から採取した骨髄間葉系幹細胞を共培養,増殖させることで細胞数の確保とその増幅に限界があった小型肝細胞の臨床応用の可能性が高まると考えられる。

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  • ヒト肝幹細胞を用いた類肝組織形成とその類肝組織を組み込んだ人工肝臓モデルの研究

    研究課題/領域番号：17390353  2005年 - 2007年

    日本学術振興会  科学研究費助成事業  基盤研究(B)

    三高 俊広, 吉川 大和, 今 純子, 市戸 義久, 水口 徹, 平田 公一

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    配分額：16900000円 （ 直接経費：15400000円 、 間接経費：1500000円 ）

    ラット小型肝細胞特異的遺伝子としてCD44を同定し、障害肝においてCD44陽性細胞が一時的に出現すること、抗体で分離し培養したCD44陽性細胞は小型肝細胞と同様の表現型を持ち、肝細胞へ分化することを見出した(J Hepatol,2006)。ガラクトサミン誘導肝障害時に出現ずるThy1陽性細胞の一部はCD44陽性小型肝細胞に分化することを見出した(論文投稿中)。CD44陽性細胞をRetrorsine/PH処置ラット肝に移植すると生着し、増殖して肝細胞へ分化した。培養し増やした小型肝細胞を放射線照射/PHしたラットに移植しても生着し、レシピエント肝細胞と置換し増殖することを見出した(Liver Transplant,2005)。CD44のリガンドであるヒアルロン酸と無血清培養液を用いると小型肝細胞を選択的に増殖させることができ(Nature Protocols,2007)、この方法を用いるとヒト小型肝細胞を分離培養できること、ヒト小型肝細胞は3週間で約100倍増殖することを見出した(論文投稿中)。小型肝細胞は、Follistatinを分泌することによりActivin A作用を阻害し、増殖することを見出した。また正常ヒト肝組織より分離したヒト小型肝細胞分画の細胞をコラーゲンスポンジ内で培養することにより、肝細胞と胆管上皮細胞からなる類肝組織を形成させることができた(Tissue Engineering,2005)。ポリカーボネート多孔性膜上でラット小型肝細胞を培養したものを2枚、細胞が接するように積層することにより、3次元積層類肝組織を構築させることに成功した(FASEB J,2005)。成熟ラット肝臓から分離た胆管上皮細胞を分離培養し、コラーゲンゲル内で胆管を再構築することに成功した(Am J Pathol,inpress,2008)。

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