学歴 【 表示 ／ 非表示 】

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• 2003年

  -

  2007年

  札幌医科大学   大学院医学研究科  

• 　

  -

  2002年

  北海道大学   歯学部   歯学科  

学位 【 表示 ／ 非表示 】

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• 2007年03月   札幌医科大学大学院医学研究科   医学博士

経歴 【 表示 ／ 非表示 】

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• 2023年11月

  -

  継続中

  札幌医科大学医学部附属再生医学研究所   組織再生学部門   講師

• 2019年07月

  -

  2023年09月

  札幌医科大学フロンティア医学研究所   組織再生学部門   助教

• 2014年

  -

  2019年06月

  札幌医科大学   医学部   研究員

  研究員

研究分野 【 表示 ／ 非表示 】

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• ライフサイエンス   外科学一般、小児外科学  

• ライフサイエンス   実験病理学  

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• 札幌医科大学   医学部附属再生医学研究所 組織再生学部門   講師  

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• 人工肝臓

• 類肝組織

• Regenerative Medicine

• Oral Surgery

• オーバル細胞

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論文 【 表示 ／ 非表示 】

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• Transplantation of Thy1(+) Cells Accelerates Liver Regeneration by Enhancing the Growth of Small Hepatocyte-Like Progenitor Cells via IL17RB Signaling

  Norihisa Ichinohe, Masayuki Ishii, Naoki Tanimizu, Junko Kon, Yusuke Yoshioka, Takahiro Ochiya, Toru Mizuguchi, Koichi Hirata, Toshihiro Mitaka

  STEM CELLS ( WILEY )  35 ( 4 ) 920 - 931  2017年04月  [査読有り]

  担当区分：   筆頭著者  , 責任著者

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  Small hepatocyte-like progenitor cells (SHPCs) transiently form clusters in rat livers treated with retrorsine (Ret)/ 70% partial hepatectomy (PH). When Thy1(+) cells isolated from D-galactosamine-treated rat livers were transplanted into the livers of Ret/ PH-treated rats, the mass of the recipient liver transiently increased during the first 30 days after transplantation, suggesting that liver regeneration was enhanced. Here we addressed how Thy1(+) cell transplantation stimulates liver regeneration. We found that the number and size of SHPC clusters increased in the liver at 14 days after transplantation. GeneChip analysis revealed that interleukin 17 receptor b (IL17rb) expression significantly increased in SHPCs from livers transplanted with Thy1(+) cells. We subsequently searched for ligand-expressing cells and found that sinusoidal endothelial cells (SECs) and Kupffer cells expressed Il17b and Il25, respectively. Moreover, extracellular vesicles (EVs) separated from the conditioned medium of Thy1(+) cell culture induced IL17b and IL25 expression in SECs and Kupffer cells, respectively. Furthermore, EVs enhanced IL17rb expression in small hepatocytes (SHs), which are hepatocytic progenitor cells; in culture, IL17B stimulated the growth of SHs. These results suggest that Thy1-EVs coordinate IL17RB signaling to enhance liver regeneration by targeting SECs, Kupffer cells, and SHPCs. Indeed, the administration of Thy1-EVs increased the number and size of SHPC clusters in Ret/ PH-treated rat livers. Sixty days post-transplantation, most expanded SHPCs entered cellular senescence, and the enlarged liver returned to its normal size. In conclusion, Thy1(+) cell transplantation enhanced liver regeneration by promoting the proliferation of intrinsic hepatic progenitor cells via IL17RB signaling.

  DOI PubMed

• CINC-2 and miR-199a-5p in exosomes secreted by transplanted Thy1+ cells activate hepatocytic progenitor cell growth in rat liver regeneration

  Norihisa Ichinohe, Naoki Tanimizu, Keisuke Ishigami, Yusuke Yoshioka, Naoki Fujitani, Takahiro Ochiya, Motoko Takahashi, Toshihiro Mitaka

  Stem Cell Research and Therapy ( Research Square Platform LLC )   2023年05月  [査読有り]

  担当区分：   筆頭著者  , 責任著者

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  Abstract Background Small hepatocyte-like progenitor cells (SHPCs) are hepatocytic progenitor cells that transiently form clusters in rat livers treated with retrorsine and with 70% partial hepatectomy (PH). We previously reported that transplantation of Thy1⁺ cells derived from d-galactosamine-treated livers promotes SHPC expansion, resulting in the acceleration of liver regeneration. Extracellular vesicles (EVs) produced by Thy1⁺ cells act on sinusoidal endothelial cells (SECs) and Kupffer cells to secrete IL17B and IL25, respectively, resulting in SHPC activation through IL17 receptor B (RB) signaling. Our aim is to identify factors in Thy1-EVs that activate IL17RB signaling.Methods Thy1⁺ cells isolated from rats with d-galactosamine-induced liver injury were cultured for one week. Although some liver stem/progenitor cells proliferated into colonies, others maintained as mesenchymal cells (MCs). Thy1-MCs or Thy1-liver stem/progenitor cells were transplanted into retrorsine/PH-treated livers to examine their effects on SHPCs. SHs isolated from adult rat livers were used to validate factors regulating growth induction.Results The number and size of SHPCs remarkably increased in livers transplanted with Thy1-MCs. Comprehensive analysis of Thy1-MC-EVs revealed that miR-199a-5p, CINC-2, and MCP-1 are candidates for stimulating SHPC growth. Administration of the miR-199a-5p mimic, and not CINC-2, promoted SH growth. SECs treated with CINC-2 induced IL17b expression and their conditioned medium promoted SH growth.Conclusion Thy1-MC transplantation may accelerate liver regeneration due to SHPCs expansion, which is stimulated by CINC-2/IL17RB signaling and miR-199a-5p.

  DOI

• Generation of functional liver organoids on combining hepatocytes and cholangiocytes with hepatobiliary connections ex vivo.

  Naoki Tanimizu, Norihisa Ichinohe, Yasushi Sasaki, Tohru Itoh, Ryo Sudo, Tomoko Yamaguchi, Takeshi Katsuda, Takafumi Ninomiya, Takashi Tokino, Takahiro Ochiya, Atsushi Miyajima, Toshihiro Mitaka

  Nature communications   12 ( 1 ) 3390 - 3390  2021年06月  [査読有り]  [国際誌]

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  In the liver, the bile canaliculi of hepatocytes are connected to intrahepatic bile ducts lined with cholangiocytes, which remove cytotoxic bile from the liver tissue. Although liver organoids have been reported, it is not clear whether the functional connection between hepatocytes and cholangiocytes is recapitulated in those organoids. Here, we report the generation of a hepatobiliary tubular organoid (HBTO) using mouse hepatocyte progenitors and cholangiocytes. Hepatocytes form the bile canalicular network and secrete metabolites into the canaliculi, which are then transported into the biliary tubular structure. Hepatocytes in HBTO acquire and maintain metabolic functions including albumin secretion and cytochrome P450 activities, over the long term. In this study, we establish functional liver tissue incorporating a bile drainage system ex vivo. HBTO enable us to reproduce the transport of hepatocyte metabolites in liver tissue, and to investigate the way in which the two types of epithelial cells establish functional connections.

  DOI PubMed

• Extracellular vesicles containing miR-146a-5p secreted by bone marrow mesenchymal cells activate hepatocytic progenitors in regenerating rat livers.

  Norihisa Ichinohe, Masayuki Ishii, Naoki Tanimizu, Toru Mizuguchi, Yusuke Yoshioka, Takahiro Ochiya, Hiromu Suzuki, Toshihiro Mitaka

  Stem cell research & therapy   12 ( 1 ) 312 - 312  2021年05月  [査読有り]  [国際誌]

  担当区分：   筆頭著者  , 責任著者

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  BACKGROUND: Small hepatocyte-like progenitor cells (SHPCs) appear to form transient clusters in rat livers treated with retrorsine (Ret) and 70% partial hepatectomy (PH). We previously reported that the expansion of SHPCs was amplified in Ret/PH-treated rat livers transplanted with Thy1+ cells derived from D-galactosamine-treated injured livers. Extracellular vesicles (EVs) produced by hepatic Thy1+ donor cells activated SHPCs via interleukin (IL)-17 receptor B signaling. As bone marrow-derived mesenchymal cells (BM-MCs) also express Thy1, we aimed to determine whether BM-MCs could also promote the growth of SHPCs. METHODS: BM-MCs were isolated from dipeptidyl-peptidase IV (DPPIV)-positive rats. BM-MCs or BM-MC-derived EVs were administered to DPPIV-negative Ret/PH rat livers, and the growth and the characteristics of SHPC clusters were evaluated 14 days post-treatment. miRNA microarrays and cytokine arrays examined soluble factors within EVs. Small hepatocytes (SHs) isolated from an adult rat liver were used to identify factors enhancing hepatocytic progenitor cells growth. RESULTS: The recipient's livers were enlarged at 2 weeks post-BM-MC transplantation. The number and the size of SHPCs increased remarkably in livers transplanted with BM-MCs. BM-MC-derived EVs also stimulated SHPC growth. Comprehensive analyses revealed that BM-MC-derived EVs contained miR-146a-5p, interleukin-6, and stem cell factor, which could enhance SHs' proliferation. Administration of EVs derived from the miR-146a-5p-transfected BM-MCs to Ret/PH rat livers remarkably enhanced the expansion of SHPCs. CONCLUSIONS: miR-146a-5p involved in EVs produced by BM-MCs may play a major role in accelerating liver regeneration by activating the intrinsic hepatocytic progenitor cells.

  DOI PubMed

• Prolonged oxidative stress and delayed tissue repair exacerbate acetaminophen-induced liver injury in aged mice.

  Naoki Tanimizu, Norihisa Ichinohe, Hiromu Suzuki, Toshihiro Mitaka

  Aging   12 ( 19 ) 18907 - 18927  2020年10月  [査読有り]  [国際誌]

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  The liver gradually loses its regenerative capabilities with aging. However, it remains unknown whether aging affects drug-induced liver injury. Here, we used acetaminophen induced acute liver injury model to compare tissue injury and regeneration of aged mice (>80 weeks old) with young ones (8-10 weeks old). The mortality of aged mice after acetaminophen injury was higher than that of young mice. Transient increase of serum GOT and decrease of reduced glutathione (GSH) were not returned to original levels in aged mice even at 48 hours. In addition, Foxm1b and its targets Ccnd1 and Cdk1 were upregulated in young but not in aged mice after 48 hours. Moreover, an apoptosis-related gene, Cidea, was upregulated specifically in aged livers, which was consistent with increased number of TUNEL+ hepatocytes. Unexpectedly, damaged hepatocytes were retained in aged liver tissue, which may be caused by impaired recruitment of macrophages to the damaged area, without increases in Ccl2 after acetaminophen injury. Collectively, prolonged oxidative stress due to delayed recovery of GSH and the retention of damaged hepatocytes may suppress tissue repair and hepatocyte proliferation, resulting in exacerbation of acetaminophen injury in aged mice. Thus, aging is a risk factor conferring susceptibility against drug-induced liver injury.

  DOI PubMed

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Misc 【 表示 ／ 非表示 】

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• 組織幹細胞と組織修復

  市戸義久, 石井雅之, 谷水直樹, 水口徹, 平田公一, 三高俊広

  Surgery Frontier.   21 ( 3 ) 67 - 69  2014年

  担当区分：   筆頭著者

  記事・総説・解説・論説等（商業誌、新聞、ウェブメディア）  

• 肝再生における幹細胞の機能

  三高俊広, 市戸義久, 谷水直樹

  肝胆膵   65 ( 1 ) 37 - 46  2012年

  記事・総説・解説・論説等（その他）  

• 各種肝病態における肝オーバル細胞・小型肝細胞の同定

  市戸義久, 大栄秀和, 谷水直樹, 三高俊広

  再生医学叢書   5 ( 2 ) 102 - 110  2012年

  担当区分：   筆頭著者

  記事・総説・解説・論説等（その他）  

• 肝臓における幹細胞

  市戸義久, 今 純子, 大栄秀和, 三高俊広

  肝胆膵   59 ( 4 ) 573 - 580  2009年

  記事・総説・解説・論説等（その他）  

• 肝再生過程における小型肝細胞の役割

  三高俊広, 今 純子, 大栄秀和, 市戸義久

  移植   43 ( 1 ) 2 - 9  2008年

  記事・総説・解説・論説等（その他）  

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共同研究・競争的資金等の研究課題 【 表示 ／ 非表示 】

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• 組織幹細胞を基盤とした、重症肝疾患治療用デザイナー細胞開発と再生機序の解析

  基盤研究(C)

  研究期間:

  2023年04月

  -

  2026年03月

   

  市戸 義久, 三高 俊広

• 新生肝細胞創出による機能不全に陥った肝臓を蘇らせるための基礎的研究

  基盤研究(B)

  研究期間:

  2018年04月

  -

  2021年03月

   

  三高 俊広, 谷水 直樹, 市戸 義久, 須藤 亮, 吉川 大和, 水口 徹, 深井 原

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  成熟ラット肝臓から分離した肝前駆細胞である小型肝細胞の親細胞に当たるHPPCsがlaminin111依存性にintegrin beta1シグナルを介してself-renewal能を維持することを明らかにした。また成熟マウス肝臓から分離した小型肝細胞と胆管上皮細胞を共培養することにより、分化した肝細胞が形成する毛細胆管と胆管が結合した胆汁輸送系を有するhepato-biliary tubular organoidの作成に成功した。 移植した骨髄由来間葉系細胞が分泌する細胞外分泌顆粒中に含まれるmiR-146a-5pが内在性肝前駆細胞を活性化し増殖させることを明らかにした。

• 胆汁排泄路を有する肝組織モデルの作成

  挑戦的研究(萌芽)

  研究期間:

  2017年06月

  -

  2019年03月

   

  三高 俊広, 谷水 直樹, 吉川 大和, 須藤 亮, 市戸 義久

  　研究概要を見る

  マウス肝細胞（または小型肝細胞）と胆管上皮細胞をコラーゲンゲル上で共培養し、Matrigel含有コラーゲンゲルを重層することで、毛細胆管と胆管が接続した胆汁排泄路を持つ類肝組織を形成する手法を開発した。 小型肝細胞の親細胞に相当するラット肝前駆細胞(Hepatocytic parental progenitor cells; HPPCs)はlaminin111依存性にIntegrin beta1シグナルを介してself-renewal能が維持され、不均等分裂により娘細胞を産生することを見出した。肝細胞をin vitroで増幅させる手法の開発に繋がる。

• バンキング肝幹細胞の臨床応用に向けた橋渡し研究

  基盤研究(C)

  研究期間:

  2017年04月

  -

  2020年03月

   

  水口 徹, 谷水 直樹, 三高 俊広, 石井 雅之, 市戸 義久

  　研究概要を見る

  肝再生移植のドナー細胞として肝幹細胞をCD45・TER119・CD31・EpCAM陰性、ICAM-1陽性細胞から分離する方法を確立。この細胞集団からは肝幹細胞のクローン細胞を樹立。また、Oncostatin Mで処理した細胞は、再生置換効率が改善。細胞採取効率を改善するために肝容積評価を対象となる25の研究を改めて検証。標準肝容積の算出法として3次元散布図に投影すると2つのクラスターに分類。肝親型前区細胞の自己再性能に関してラミニンの構造異形体の関与を明らかにした。ヒアルロン酸を基質にした場合、CD44陽性の小型肝細胞が増殖しマトリゲルを基質とした条件下において細胞回収率と再移植率が向上した。

• 細胞移植における免疫制御機構と肝再生促進機序の解析

  基盤研究(C)

  研究期間:

  2017年04月

  -

  2020年03月

   

  市戸 義久

  担当区分： 研究代表者

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  申請者はこれまでに、障害肝由来Thy1陽性間葉系細胞（Thy１）と骨髄由来間葉系細胞(BM-MCs)が分泌する細胞外小胞(Extracellular Vesicles: EVs)の中に、肝前駆細胞の増殖を促進する因子が含まれていることを見出した。今回、 Retrorsine/部分肝切除(Ret/PH)モデルにKupffer細胞活性を抑制する塩化ガドリニウム(Gd)を投与し、Thy1とBM-MCs移植によるSHPCsの挙動を検討した。結果、Gd投与によりThy1移植群ではSHPCsは縮小し、BM-MCs移植群ではSHPCsが増大した。このことから、Thy1移植群では移植早期のKupffer細胞の活性化が重要で、IL17RBシグナルを介してSHPCsの増殖を促進しているのに対し、BM-MCsではKupffer細胞は関与せず、BM-MCsが分泌する液性因子が直接SHPCsの増殖を促進している可能性が示唆された。そこで、EVsの中からBM-MCs特異的な因子の同定を試みた。miRNA マイクロアレイの解析結果から、6種を抽出し、次にRealtime PCRにて発現量を確認し、４種に絞った。この４種のmiRNAのmimicを、肝前駆細胞の１つである小型肝細胞(Small Hepatocytes; SH)に導入し、増殖能を検討し、1因子を同定した。今後は増殖シグナルの解析のほか、EVsに含まれるタンパク質をサイトカインアレイにて解析し、増殖促進因子の同定を行う予定である。

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