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配分額：16900000円 （ 直接経費：13000000円 、 間接経費：3900000円 ）

我々は、急性期～亜急性期の脳梗塞や脊髄損傷患者に対して自己骨髄間葉系幹細胞（ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ：ＭＳＣｓ）の経静脈的投与(ＭＳＣｓ治療)をすると、持続的で著明な治療効果が得られることを経験してきた。特記すべきことに、最近、慢性期の脳梗塞や脊髄損傷患者に対する医師主導治験で、運動機能の回復をみせた複数の症例を経験した。さらに、慢性期脳梗塞患者ばかりか慢性期脊損患者においても、ＭＳＣｓ治療後に脳の可塑性の賦活化が惹起されることが判明した。これまでの基礎研究から、ＭＳＣｓの治療メカニズムとして、損傷部局所における、神経保護、血管新生、血液脳関門の安定化、神経再生などが協奏的に作用することを明らかにしてきたが、これらに加えて、損傷を受けていない健常の神経組織においてもダイナミックな神経回路の再構築が惹起され、“中枢神経系全域の再生・可塑性の賦活化”が誘導された結果、運動機能や高次脳機能の回復に至る可能性を見出したのである。今回、慢性期の患者に治療効果がはっきりと見られたことで、健常脳を含めた全脳の可塑性の賦活化を誘導するメカニズムを詳細に検討する必要性が出てきた。本計画では、急性期 vs 慢性期、および、脳梗塞 vs 脊髄損傷における、全脳の可塑性の賦活化の詳細なメカニズムを比較解析することで、“中枢神経系全域の再生・可塑性の賦活化”という次世代の治療法の開発へ波及させることを目的として、本研究を企画した。これまでに、脳梗塞および脊髄損傷モデルに対する骨髄間葉系幹細胞(ＭＳＣｓ)の経静脈的投与(ＭＳＣｓ治療)実験を行い、行動学的解析、神経解剖学的解析に
より、神経回路の再構築の解析を継続して行っている。

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配分額：4160000円 （ 直接経費：3200000円 、 間接経費：960000円 ）

超高齢化社会を迎える日本にとって、老化メカニズムを解明し、健康寿命を延長することは最重要課題である。これまでの老化研究では、老化・寿命制御に重要な役割を果たす制御因子・シグナル伝達系の特定がなされてきたが、これまでのところ、健康寿命の延長をもたらし、認知・運動機能を維持・向上するための治療法には結びついていない。一方、我々は、健康な若年ラットから採取した間葉系幹細胞（ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ：ＭＳＣｓ）を、複数の神経疾患モデル動物に対し、経静脈的に投与した結果、寿命が延長する可能性を見出した。成体の体性幹細胞であるＭＳＣｓは、主に骨髄に存在し、骨髄から末梢循環へ移行し、臓器の新陳代謝・機能維持に関わると同時に、損傷時における治癒プロセスにも貢献している。すなわち、ＭＳＣｓは、生体全体の恒常性維持（ホメオスターシス）と自己治癒力に大きく貢献している細胞との認識が広まっており、既に複数の疾患をターゲットとした臨床応用に期待が高まっている。我々は、老化により生体内のＭＳＣｓが機能低下を起こすことが、個体の老化の原因となっていると考えている。本研究では、ラットから採取したＭＳＣｓの投与によって得られる健康寿命延伸による認知・運動機能の維持・改善、などの“抗加齢効果”をもたらすメカニズムを解明し、成体の持つ生命を維持する能力を発揮させるための治療法へ展開することを目的としている。以上のように、補助金は適切に使用している。

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配分額：4160000円 （ 直接経費：3200000円 、 間接経費：960000円 ）

脊髄損傷等の神経損傷に対して自家骨髄間葉系幹細胞(MSC)を経静脈的投与することによって、神経機能が回復することが明らかとなっている。投与した細胞の作用は、損傷部位の局所的修復のみならず、より上位の脊髄、脳を賦活する多岐にわたるメカニズムが存在していることが考えられている。今回我々は、脊髄損傷症例に対するMSC投与後のMRI解析、さらに動物モデルについて組織学的解析およびMRI解析を実施し、神経回路の再編成が生じていることを明らかとした。

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配分額：4290000円 （ 直接経費：3300000円 、 間接経費：990000円 ）

慢性期脊髄損傷モデルラットに対する骨髄間葉系幹細胞（MSC) の静脈内複数回投与をし、その治療効果とメカニズムについて検討した。脊髄損傷作製6週間後に、対照群、単回投与群、複数回投与群、高容量単回投与群に分けた。MSCを投与したいずれの群も、対照群と比較して改善を認めたが、複数回投与群が最も改善を示した。単回投与群と高容量単回投与群の改善には差異は認めなかった。また、疼痛抑制効果についても、同様の傾向を示した。慢性期の脊髄損傷患者にMSC治療を適用する場合、複数回の投与がより効果的である可能性が示唆された。

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配分額：17290000円 （ 直接経費：13300000円 、 間接経費：3990000円 ）

我々は脊髄損傷動物モデルに対する骨髄間葉系幹細胞(MSC)の経静脈的投与による機能回復のメカニズムとして、“損傷局所”における神経保護作用、血液脊髄関門の安定化、損傷軸索のsproutingや、損傷軸索の再生、再有髄化、シナプス新生等が多段階的に作用することを明らかにしてきた。本研究では、順行性神経軸索トレーサーによる神経解剖学的トレーシング法などを駆使して、病変部の上方から下方に向かって走る個々の軸索の分布を可視化した結果、深部後索とlateral funiculusを走行する皮質脊髄路の軸索が、病巣の中心から吻側と尾側の両方で増加し、機能回復に寄与する可能性があることを示すことができた。

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配分額：4290000円 （ 直接経費：3300000円 、 間接経費：990000円 ）

我々は、脊髄損傷モデルに対し、骨髄幹細胞を経静脈的に投与することによって、運動機能の回復が得られることを報告してきた。また、運動機能の回復が現れた投与3日目に大脳皮質運動野の遺伝子解析を行った結果、複数の遺伝子の発現量に変化があり、これらの遺伝子の多くは神経再生、plasticityの亢進に関与する遺伝子であることを報告した (Oshigiri et al.,2019)。そこで本研究では、先行研究を発展させ、統合的なデータベースを駆使した網羅的遺伝子解析を行い、治療効果の発現に関与する遺伝子のプロファイルを解析した。

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配分額：4290000円 （ 直接経費：3300000円 、 間接経費：990000円 ）

実験的脳梗塞に対するリハビリテーション（リハビリ）と骨髄間葉系幹細胞(mesenchymal stem cells: MSC)の経静脈内投与(MSC治療)の併用療法による治療メカニズムを検討した。MSC治療に併用するリハビリの条件設定を細分化し、各条件下での治療効果を検討した。各運動量において治療効果に違いが見られる結果が得られた。今後は、リハビリ併用による神経可塑性の検討を継続し、治療効果を最大限に引き出すリハビリプロトコルの確立に向けた研究を進める必要があると考えられた。

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配分額：4290000円 （ 直接経費：3300000円 、 間接経費：990000円 ）

我々は急性期脳梗塞モデルを用いて骨髄幹細胞(mesenchymal stem cell: MSC)の経静脈的投与が治療効果を発揮し、そのメカニズムに両側の大脳皮質運動野を結ぶ神経線維が増加し、神経可塑性の亢進があることを報告した。本研究では、神経可塑性の亢進は、局所にとどまらず全脳においても誘導されていることを見出した。MSCによって惹起された全脳における神経可塑性の亢進が治療効果の向上に貢献することが判明したことで、今後の更なる治療方法の開発につながると思われる。

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配分額：4420000円 （ 直接経費：3400000円 、 間接経費：1020000円 ）

超高齢化社会を迎える日本にとって、老化メカニズムを解明し、健康寿命を延長することは最重要課題である。骨髄間葉系幹細胞は、損傷時における治癒プロセスに貢献しており、既に複数の疾患をターゲットとした臨床応用が試みられている。我々は、これまでの研究から、老化により生体内の間葉系幹細胞が機能低下を起こすことが、個体の老化の原因となっているとの仮説を立て、神経疾患動物に対して、ラットから採取したＭＳＣを経静脈的に投与した結果、寿命の延伸効果が得られることを報告した。本研究の成果により、健康寿命の延長が可能となれば、超高齢化社会を迎えているわが国において、大きな福音となり、波及効果は極めて高いと思われる。

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配分額：4420000円 （ 直接経費：3400000円 、 間接経費：1020000円 ）

これまでに脊髄損傷後に生じる脳内の神経回路の再構築が、MRI diffusion tensor imagingなどを用いて報告されているが、詳細な神経解剖学的手法を用いた報告は少ない。本研究の目的は順行性神経トレーサーとして知られるアデノ随伴ウイルス（AAV）を用いて、脊髄損傷後の脳内における神経回路の再構築を詳細に解析した。
CAGプロモーターを搭載したAAV-8は、脳内における形質導入効率、順行性追跡能、細胞選択的標識能が高いことが判明した。さらに、同ベクターを用いて、脊髄損傷後の脳を解析した結果、神経回路の再構築が生じていることが示唆された。

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配分額：4420000円 （ 直接経費：3400000円 、 間接経費：1020000円 ）

筋萎縮性側索硬化症 (ALS)動物モデルに対して、骨髄間葉系幹細胞（MSC）を経静脈的に投与した結果、有意に病状の進行を抑制した（運動機能低下および脊髄運動神経細胞の減少、血液脳関門の破綻が抑制）。さらにMSC治療群は神経栄養因子NeurturinのmRNAの発現量が高くMSCの治療効果の1つであることが示唆された。これらの結果からMSCは血液脳関門の破綻を抑制し、神経栄養因子（Neurturin）を分泌することで運動神経保護作用が示唆され、ALS治療の1つとして有用であると推察された。さらに、MSCを複数回投与した結果、単回投与に比べて、有意に病状の進行は抑制され、寿命延伸効果が得られた。

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配分額：4420000円 （ 直接経費：3400000円 、 間接経費：1020000円 ）

脊髄損傷等の神経損傷に対して自家骨髄間葉系幹細胞(MSC)を経静脈的投与することによって、神経機能が回復することが明らかとなっている。投与した細胞の作用は、損傷部位の局所的修復のみならず、より上位の脊髄、脳を賦活するメカニズムが考えられている。今回我々は、ヒトおよび動物実験モデルにおける脊髄損傷に対するMSC投与後のMRI解析、動物モデルについては組織学的解析を同時に実施し、神経回路の再編成が生じていることを明らかとした。

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配分額：4680000円 （ 直接経費：3600000円 、 間接経費：1080000円 ）

SCIに対してMSCを経静脈的に移植した結果、運動機能の改善が得られることが判明した。運動機能の改善が得られた動物の脳組織からmRNAを抽出し、マイクロアレイ解析によってスクリーニングされた遺伝子のうち、運動機能スコアであるBBBスコアと相関のある遺伝子を”behavior associated DEGs”として同定した。大脳皮質における特定の遺伝子発現の一過性の変化により、運動機能回復に関与していることが示唆された。MSCは経静脈的な全身投与により、脊髄局所だけでなく脳に対しても運動機能回復を促進させる効果があると考えられた。

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