経歴 【 表示 ／ 非表示 】

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• 2020年04月

  -

  継続中

  札幌医科大学   医化学講座   助教

• 2015年06月

  -

  2019年03月

  シンシナティ大学 呼吸器内科 ポスドク  

研究分野 【 表示 ／ 非表示 】

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• ライフサイエンス   呼吸器内科学  

• ライフサイエンス   感染症内科学  

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• 札幌医科大学   医化学講座   助教  

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• 破骨細胞

論文 【 表示 ／ 非表示 】

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• Site-specific glycosylation analysis of epidermal growth factor receptor 2 (ErbB2): exploring structure and function toward therapeutic targeting.

  Naoki Fujitani, Yasuaki Uehara, Shigeru Ariki, Ukichiro Hashimoto, Jo Mukai, Yoshihiro Hasegawa, Motoko Takahashi

  Glycobiology   34 ( 3 )  2024年04月  [国際誌]

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  Glycans found on receptor tyrosine kinases (RTKs) have emerged as promising targets for cancer chemotherapy, aiming to address issues such as drug resistance. However, to effectively select the target glycans, it is crucial to define the structure and function of candidate glycans in advance. Through mass spectrometric analysis, this study presents a "glycoform atlas" of epidermal growth factor receptor 2 (ErbB2), an RTK targeted for the treatment of ErbB2-positive cancers. Our analysis provides an in-depth and site-specific glycosylation profile, including both asparagine- and serine/threonine-linked glycosylation. Molecular dynamics simulations of N-glycosylated ErbB2 incorporating the identified glycan structures suggested that the N-glycan at N124 on the long flexible loop in the N-terminal region plays a role in stabilizing the ErbB2 structure. Based on the model structures obtained from the simulations, analysis employing an ErbB2 mutant deficient in N-glycosylation at N124 exhibited a significantly shorter intracellular half-life and suppressed autophosphorylation compared to wild-type ErbB2. Moreover, a structural comparison between the N-glycosylated forms of ErbB2 and its structurally homologous receptor, epidermal growth factor receptor (EGFR), demonstrated distinct variations in the distribution and density of N-glycans across these two molecules. These findings provide valuable insights into the structural and functional implications of ErbB2 glycosylation and will contribute to facilitating the establishment of glycan-targeted therapeutic strategies for ErbB2-positive cancers.

  DOI PubMed

• N-glycan on N262 of FGFR3 regulates the intracellular localization and phosphorylation of the receptor.

  Ukichiro Hashimoto, Naoki Fujitani, Yasuaki Uehara, Hiromi Okamoto, Atsushi Saitou, Fumie Ito, Shigeru Ariki, Akiko Shiratsuchi, Yoshihiro Hasegawa, Motoko Takahashi

  Biochimica et biophysica acta. General subjects   1868 ( 4 ) 130565 - 130565  2024年04月  [国際誌]

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  N-glycosylation and proper processing of N-glycans are required for the function of membrane proteins including cell surface receptors. Fibroblast growth factor receptor (FGFR) is involved in a wide variety of biological processes including embryonic development, osteogenesis, angiogenesis, and cell proliferation. Human FGFR3 contains six potential N-glycosylation sites, however, the roles of glycosylation have not been elucidated. The site-specific profiles of N-glycans of the FGFR3 extracellular domain expressed and secreted by CHO-K1 cells were examined, and glycan occupancies and structures of four sites were determined. The results indicated that most sites were fully occupied by glycans, and the dominant populations were the complex type. By examining single N-glycan deletion mutants of FGFR3, it was found that N262Q mutation significantly increased the population with oligomannose-type N-glycans, which was localized in the endoplasmic reticulum. Protein stability assay suggested that fraction with oligomannose-type N-glycans in the N262Q mutant is more stable than those in the wild type and other mutants. Furthermore, it was found that ligand-independent phosphorylation was significantly upregulated in N262Q mutants with complex type N-glycans. The findings suggest that N-glycans on N262 of FGFR3 affect the intracellular localization and phosphorylation status of the receptor.

  DOI PubMed

• FGFR3のN型糖鎖は細胞膜への発現と活性を制御する

  橋本 宇吉郎, 藤谷 直樹, 上原 康昭, 長谷川 喜弘, 有木 茂, 高橋 素子

  日本生化学会大会プログラム・講演要旨集 ( (公社)日本生化学会 )  96回   [1P - 009]  2023年10月

• ErbB2(HER2)の分子安定性に関与するN-glycansの機能の評価

  藤谷 直樹, 上原 康昭, 長谷川 喜弘, 橋本 宇吉郎, 有木 茂, 高橋 素子

  日本生化学会大会プログラム・講演要旨集 ( (公社)日本生化学会 )  96回   [1P - 008]  2023年10月

• FGFR1のN型糖鎖はレセプターの細胞内輸送と自己リン酸化を制御する

  岡本 弘美, 藤谷 直樹, 上原 康昭, 長谷川 喜弘, 橋本 宇吉郎, 有木 茂, 白土 明子, 高橋 素子

  日本生化学会大会プログラム・講演要旨集 ( (公社)日本生化学会 )  96回   [1P - 044]  2023年10月

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Misc 【 表示 ／ 非表示 】

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• 受容体型チロシンキナーゼの部位特異的N型糖鎖解析

  高橋素子, 藤谷直樹, 上原康昭, 長谷川喜弘

  Trends in Glycoscience and Glycotechnology (Web)   35 ( 206 )  2023年

  J-GLOBAL

• 線維芽細胞増殖因子受容体FGFR1の糖鎖の構造と機能

  高橋素子, 岡本弘美, 藤谷直樹, 上原康昭, 橋本宇吉郎, 長谷川喜弘

  日本糖質学会年会要旨集   42nd  2023年

  J-GLOBAL

• 呼吸器病学の若手研究最前線 肺胞微石症における肺破骨細胞様細胞の機能解析

  上原 康昭, 長谷川 喜弘, 高橋 素子, McCormack Francis X.

  日本呼吸器学会誌 ( (一社)日本呼吸器学会 )  11 ( 増刊 ) 44 - 44  2022年04月

• 肝細胞増殖因子受容体METの糖鎖の構造と機能

  高橋素子, 齋藤淳, 長谷川喜弘, 藤谷直樹, 有木茂, 上原康昭, 松本邦夫

  日本糖質学会年会要旨集   41st  2022年

  J-GLOBAL

• METの糖鎖による機能制御メカニズムの解析

  齋藤 淳, 長谷川 喜弘, 藤谷 直樹, 有木 茂, 上原 康昭, 松本 邦夫, 高橋 素子

  日本生化学会大会プログラム・講演要旨集 ( (公社)日本生化学会 )  94回   [1T13m - 014)]  2021年11月

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共同研究・競争的資金等の研究課題 【 表示 ／ 非表示 】

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• ErbB4の部位特異的糖鎖解析による糖鎖機能の解明

  基盤研究(C)

  研究期間:

  2021年04月

  -

  2024年03月

   

  高橋 素子, 藤谷 直樹, 上原 康昭, 長谷川 喜弘

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  ErbBファミリーは、EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4の４つの分子からなる増殖因子受容体ファミリーである。いずれもがんの発症・進展に深く関与していると考えられている。研究代表者はこれまでにEGFRとErbB3の糖鎖解析を行い、特定の糖鎖構造が機能に関係している可能性を見出した。本研究では、ErbB4の部位特異的糖鎖構造解析を行い、糖鎖によるシグナル制御機構を明らかにすることを目的とする。令和3年度の研究では、以下の結果が得られた。 １）ErbB4の部位特異的糖鎖付加率および糖鎖構造：CHOK1細胞で発現させたErbB4細胞外ドメインを精製し、LC-ESI-MS/MSを用いて11か所の糖鎖付加部位における糖鎖付加率と糖鎖構造を解析した。N113、N333、N523の３か所はほぼ100%の糖鎖付加率を示した。また、N113、N228、N523の３か所は高マンノース型糖鎖、それ以外の８か所は複合型糖鎖が付加することがわかった。N333上の糖鎖は、他の複合型糖鎖と比較してフコース付加が少ないという特徴がみられた。 ２）ErbB4の機能に重要な糖鎖の同定：CHOK1細胞を用いてErbBの野生型および糖鎖欠損変異体の安定発現細胞を樹立した。ヘレグリン刺激に対するシグナルを比較する予定である。 ３）ErbB4細胞外ドメインの糖鎖欠損変異体の性質の評価：ErbB4の細胞外ドメインの野生型および糖鎖欠損変異体の大量調製を行った。ErbB4の細胞外ドメインはEGFシグナルとヘレグリンシグナルの両方を抑制することを確認した。野生型と糖鎖欠損変異体の比較を行う予定である。

• 肺胞微石症における破骨細胞様多核巨細胞の機能解析と治療への応用

  若手研究

  研究期間:

  2021年04月

  -

  2023年03月

   

  上原 康昭

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  肺胞微石症は、肺胞上皮のNpt2bリン酸トランスポーターが欠損することで肺胞内にリン酸塩の蓄積を生じ、不溶性の微石が形成される。申請者は肺胞微石症患者肺のSingle cell RNA-seq (scRNA-seq)解析から、肺内のマクロファージに破骨細胞様の遺伝子特性があることを明らかにした。本申請研究では、肺胞微石症における破骨細胞様多核巨細胞の機能の解析を行うことを目的に本研究を計画した。 肺胞微石症患者及びモデルマウスから肺胞洗浄にて回収された微石をプロテオミクス解析及び電子顕微鏡による観察を行い、微石は純粋なリン酸カルシウムの結晶ではなく肺内のサーファクタント蛋白質の他、骨の構成や破骨細胞の分化に関わるオステオポンチンなどを含む400種類以上の蛋白質から構成され、骨のような海綿構造をとっていることを明らかにした。肺胞微石症患者及びモデルマウス肺の組織学的解析では、微石を取り囲むように破骨細胞に特徴的である酒石酸耐性酸フォスファターゼ（TRAP）やカテプシンK （Ctsk）陽性の多核巨細胞が存在していることを発見した。また、破骨細胞様多核巨細胞への分化におけるReceptor activator of NF-κB ligand （RANKL）の影響を解析するために肺胞微石症モデルマウスに抗RANKL抗体を腹腔内投与後の肺を摘出しTRAP染色を行い、抗RANKL抗体が肺内のTRAP陽性多核巨細胞を有意に減少させることを明らかにした。また微石のクリアランスの評価は、経気管的にリン酸カルシウムに結合する近赤外蛍光プローブを投与し微石を標識した後に抗RANKL抗体を投与し、In Vivo Imaging Systemにて標識された微石量の変化を経時的に評価した。抗RANKL抗体は微石症モデルマウス肺における微石のクリアランスを有意に阻害することが明らかになった。

• 肺サーファクタント蛋白質の新たな生体防御機能：抗腫瘍活性と肺病態進展の防御機構

  基盤研究(C)

  研究期間:

  2013年04月

  -

  2016年03月

   

  黒木 由夫, 高橋 素子, 有木 茂, 長谷川 喜弘, 高宮 里奈, 上原 康昭, 斎藤 充史, 高橋 弘毅

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  肺サーファクタント蛋白質はEGFシグナルを抑制することにより、肺がん細胞の増殖と遊走・浸潤を抑制した。SP－DはCa2+依存性にEGFRの高マンノース型糖鎖に結合し、SP-AはCa2+非依存性にEGFRに結合することから、両者で異なる機序が示唆された。 SP-Aとそのペプチド（SAP01:Tyr161-Lys201領域）はhBD3刺激肥満細胞遊走を抑制し、喘息モデルラット気管において肥満細胞集積を現弱させた。SP-Aは、タバコ抽出液(CSE)曝露により分子内のreactive thiolが減少し、タバコ煙に含まれるアクロレインにより修飾を受け、修飾SP-Aは大腸菌増殖抑制能が現弱していた。

• サーファクタント蛋白質による抗菌ペプチドの細胞傷害性抑制の分子機構解明と臨床応用

  基盤研究(C)

  研究期間:

  2012年04月

  -

  2015年03月

   

  有木 茂, 黒木 由夫, 上原 康昭

  　研究概要を見る

  抗菌ペプチドは、感染に応答して宿主が分泌する生体防御因子の一つであり、幅広い感染微生物に対して強い抗菌作用を示す。本研究課題では、ヒトベータディフェンシン3 (hBD3) を新規感染症治療薬として応用するために、SP-Aペプチドと混合投与することが有効であることを示した。SP-Aペプチドは、hBD3投与に起因する組織傷害や過剰炎症を抑制するが、hBD3の抗菌活性は抑制しなかった。hBD3は多剤耐性菌に対しても抗菌活性を示すことから、既存の抗生剤では治療困難な感染症に対して臨床応用できることが期待される。

講演・口頭発表等 【 表示 ／ 非表示 】

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• METの糖鎖による機能制御メカニズムの解析

  齋藤 淳, 長谷川 喜弘, 藤谷 直樹, 有木 茂, 上原 康昭, 松本 邦夫, 高橋 素子

  日本生化学会大会プログラム・講演要旨集   (公社)日本生化学会  

  発表年月： 2021年11月

  開催年月日：

  2021年11月

  　

  　

• METの糖鎖による機能制御メカニズムの解析

  齋藤 淳, 長谷川 喜弘, 藤谷 直樹, 有木 茂, 上原 康昭, 松本 邦夫, 高橋 素子

  日本生化学会大会プログラム・講演要旨集   (公社)日本生化学会  

  発表年月： 2021年11月

  開催年月日：

  2021年11月

  　

  　

• 膜タンパク質の構造制御と機能制御 増殖因子受容体の糖鎖の構造と機能

  高橋 素子, 藤谷 直樹, 長谷川 喜弘, 上原 康昭, 姚 閔

  日本生化学会大会プログラム・講演要旨集   (公社)日本生化学会  

  発表年月： 2020年09月

  開催年月日：

  2020年09月

  　

  　

担当経験のある科目(授業) 【 表示 ／ 非表示 】

担当経験のある科目(授業) 【 表示 ／ 非表示 】

• 生化学  

  札幌医科大学  

  2020年04月

  -

  継続中