2025/08/22 更新

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オオサキ ユウキ
大﨑 雄樹
所属
医学部 解剖学講座細胞組織学分野 教授
職名
教授
外部リンク

学位

  • 生命科学博士 ( 鳥取大学 )

研究キーワード

  • Vesicle transport

  • Lipid droplets

  • 脂質代謝 脂肪滴 小胞輸送 肝細胞

  • Hepatocytes

研究分野

  • ライフサイエンス / 解剖学

経歴

  • 札幌医科大学   医学部 解剖学講座 細胞組織学分野(旧解剖学第一講座)   教授

    2021年9月 - 現在

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    国名:日本国

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  • 名古屋大学大学院医学系研究科   機能形態学講座分子細胞学   准教授

    2017年6月 - 2021年8月

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  • 名古屋大学大学院医学系研究科   機能形態学講座分子細胞学   講師

    2014年7月 - 2017年5月

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  • 名古屋大学大学院医学系研究科   機能形態学講座分子細胞学   助教

    2012年4月 - 2014年6月

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  • ヘルシンキ大学   医学部解剖学   博士研究員

    2010年4月 - 2012年3月

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  • 名古屋大学大学院医学系研究科   機能形態学講座分子細胞学   助教

    2007年4月 - 2010年3月

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  • 名古屋大学大学院医学系研究科   機能形態学講座分子細胞学   博士研究員

    2004年10月 - 2007年3月

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所属学協会

論文

  • Region-specific assessment of the mechanical properties of each hamstring muscle in human cadavers using shear wave elastography. 国際誌

    Gakuto Nakao, Taiki Kodesho, Kazuma Yamagata, Risa Adachi, Koki Ishiyama, Kazuyoshi Kozawa, Kota Watanabe, Yuki Ohsaki, Masaki Katayose, Keigo Taniguchi

    Clinical biomechanics (Bristol, Avon)   127   106586 - 106586   2025年7月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    BACKGROUND: Understanding regional mechanical properties of individual hamstring muscles is essential for accurately interpreting their functional behavior during elongation. However, how mechanical stress varies within muscles during elongation remains unclear. This study aimed to examine whether mechanical stresses differ among the hamstring muscles and at various regions within each muscle. METHODS: Fifteen cadavers were dissected to study the biceps femoris long head, semitendinosus, and semimembranosus muscles. Proximal and distal tendons were attached to a mechanical testing machine, and muscles were stretched from slack length to 8 % strain. Muscle length was measured with a tape measure, and anatomical cross-sectional areas at proximal (33 %) and distal (67 %) regions were determined using B-mode ultrasonography. Strain and stress were calculated to assess mechanical properties, and shear modulus was measured using shear wave elastography at the same regions. FINDINGS: A linear correlation between shear modulus and stress was found for all hamstring muscles (P < 0.01). Significant interactions among muscle, region, and strain were observed, with post-hoc tests revealing that the biceps femoris long head and semimembranosus had higher shear modulus than the semitendinosus after 0.5 % strain. The proximal biceps femoris long head showed increased shear modulus after 5 % strain, and proximal semimembranosus showed higher values after 0.5 % strain compared with the distal region. INTERPRETATION: The study findings reveal region-specific variations in the mechanical properties both among and within the hamstring muscles. Combining shear wave elastography with mechanical testing offers a non-destructive approach for characterizing these variations in passive muscle behavior.

    DOI: 10.1016/j.clinbiomech.2025.106586

    PubMed

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  • Pathological significance of intranuclear structures in liver biopsy samples. 国際誌

    Norihiro Imai, Yuki Ohsaki, Jinglei Cheng, Hanna Kawecka, Jingjing Zhang, Fumitaka Mizuno, Taku Tanaka, Shinya Yokoyama, Kenta Yamamoto, Takanori Ito, Yoji Ishizu, Takashi Honda, Tetsuya Ishikawa, Michał Woźniak, Hiroaki Wake, Hiroki Kawashima

    Hepatology research : the official journal of the Japan Society of Hepatology   55 ( 7 )   1065 - 1074   2025年7月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    AIM: Glycogenated nuclei (GN) are glycogen deposits within the nuclei and are a frequent pathological finding in metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease. This study aimed to investigate the relationship between GN and two morphologically distinct types of intranuclear lipid droplets in liver biopsy specimens and to explore their respective pathological significance. METHODS: We analyzed 135 liver biopsy specimens. A portion of the liver biopsy specimen was examined using transmission electron microscopy (TEM) to investigate intranuclear lipid droplets in hepatocytes. Nuclear inclusion bodies with clear boundaries and unstained areas on hematoxylin and eosin staining were identified as nuclear glycogen. RESULTS: TEM revealed nucleoplasmic lipid droplets (nLD) in 65% of liver biopsy specimens and invagination of cytoplasmic lipid droplets into the nucleus in 30% of specimens. In contrast, light microscopy detected GN in 82% of specimens. No significant correlations were observed between the frequencies of the two types of intranuclear lipid droplets and nuclear glycogen levels. A significant positive correlation was observed between the frequency of nLD and transaminase levels. Glycogenated nuclei were frequently observed in liver biopsy specimens from patients with MASLD; however, their frequency did not significantly correlate with the degree of hepatic steatosis. Instead, a significant positive correlation was observed between nuclear glycogen and blood HbA1c levels. CONCLUSIONS: The two types of intranuclear lipid droplets and nuclear glycogen observed in liver biopsy specimens showed no significant correlation in their formation frequencies, suggesting that they possess distinct pathological significance.

    DOI: 10.1111/hepr.14195

    PubMed

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  • Ultrasound-guided serratus posterior superior muscle block: an anatomical study investigating the extent of injected dye and the mechanism of action of a simulated injection in Thiel soft-embalmed cadavers.

    Atsushi Sawada, Tatsuya Kunigo, Yuki Ohsaki, Kanna Nagaishi, Michiaki Yamakage

    Journal of anesthesia   2025年4月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    PURPOSE: The extent of local anesthetic spread and mechanism of action of serratus posterior superior muscle (SPSM) block is still debatable. This cadaveric study aimed to evaluate the anatomical spread of 30 or 20 mL of dye following a simulated SPSM block in Thiel soft-embalmed cadavers. METHODS: Simulated SPSM block injections were administered bilaterally in four cadavers (left side: 30 mL, right side: 20 mL). Anatomical dissection was performed to evaluate the extent of spread of the injected dye over the ribcage, and to document staining of the musculature of the back following a simulated SPSM block. RESULTS: The extents of spread (mean ± SD) of 30 mL and 20 mL of dye over the ribcage were 8.5 ± 3.9 cm and 5.5 ± 1.6 cm, respectively. Dye spread to the peri-scapular fascia was observed in all four of the simulated SPSM blocks with 30 mL of dye, but not with 20 mL. Dye spread into the rhomboid major muscle was observed in two of the simulated SPSM blocks with 30 mL of dye. CONCLUSION: Our findings suggest that the SPSM block using 30 mL of dye has a tendency to spread wider compared to the SPSM block using 20 mL of injectate, and that the block might serve as an interfascial block rather than a segmental nerve block. Further studies in a large sample of human participants are required to confirm the optimal volume of local anesthetic in the SPSM block.

    DOI: 10.1007/s00540-025-03503-z

    PubMed

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  • Ultrasound-assisted middle thoracic epidural catheter placement utilizing the most dorsal sites of bilateral transverse process roots as anatomical landmarks: A cadaveric observational study and a clinical randomized controlled trial. 国際誌

    Tatsuya Kunigo, Yusuke Yoshikawa, Shunichi Niki, Masahiro Ohtani, Mami Muraki, Asako Nitta, Yuki Ohsaki, Kanna Nagaishi, Michiaki Yamakage

    Journal of clinical anesthesia   101   111740 - 111740   2025年2月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    STUDY OBJECTIVE: We developed an innovative method for ultrasound-assisted thoracic epidural catheter placement and assessed its potential to reduce procedural duration for trainees. DESIGN: A cadaveric observational study and a clinical randomized controlled trial. SETTING: Sapporo Medical University Hospital. PATIENTS: A total of 52 adult patients scheduled for thoracic or abdominal surgery and four cadavers. INTERVENTIONS: Patients were randomly assigned to either group receiving conventional palpation (conventional group) or combination of the ultrasound examination and conventional palpation (ultrasound group). MEASUREMENTS: The primary outcome was total procedure time (sum of skin marking time and needling time) by trainees. The secondary outcomes were (1) skin marking time, (2) needling time, (3) multiple skin punctures, (4) needle redirection, (5) complications, and (6) failed cases. MAIN RESULTS: Through dissection of four cadavers, the most dorsal site of the transverse process root was identifiable by ultrasound and the reliable indicator of the interlaminar space. We devised ultrasound-assisted middle thoracic epidural catheter placement utilizing the most dorsal sites of bilateral transverse process roots as anatomical landmarks. Trainees in the ultrasound group had significantly longer skin marking time and significantly shorter needling time than those in the conventional group (107 [87-158] vs 46 s [34-54] s, p < 0.001 and 197 [156-328] vs 341 [303-488] s, p = 0.003). Consequently, there was no significant difference between the two groups in total procedure time (326 [263-467] s vs 391 [354-533] s, p = 0.167). Moreover, the probability of trainee failure in epidural anesthesia was significantly lower in the ultrasound group (2/26 [17.7 %] vs 10/26 [38.5 %], p = 0.019). CONCLUSIONS: Our novel technique for thoracic epidural catheter placement resulted in expedited needling and enhanced success rates among trainees, although there was no significant difference between total procedure time when using ultrasound guidance and that when using conventional palpation.

    DOI: 10.1016/j.jclinane.2024.111740

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  • Passive muscle tension changes in the biceps femoris long head after biceps femoris short head detachment: A human cadaver study. 国際誌

    Gakuto Nakao, Kazuma Yamagata, Risa Adachi, Koki Ishiyama, Kazuyoshi Kozawa, Kota Watanabe, Yuki Ohsaki, Kousuke Shiwaku, Norio Hayashi, Masaki Katayose, Keigo Taniguchi

    Journal of biomechanics   179   112480 - 112480   2025年1月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    The functional role of the biceps femoris short head (BFsh) remains unclear. Clarifying the functional role of each biceps femoris head may provide useful insights into the reduction of biceps femoris long head (BFlh) injuries. This study aimed to clarify whether the passive tension in the BFlh would change with BFsh detachment using cadavers. The shear modulus of the BFlh and BFsh was measured using ultrasonic shear wave elastography as an index of passive tension in three tissue processing conditions (intact, removal of all tissues from skin to deep fascia, and BFsh detachment) in four limb positions, with hip [H0°, H90°] and knee [K0°, K90°] joint angles under each tissue processing condition. The measurement site was the distal 30 % of the line connecting the sciatic tuberosity (100 %) and fibular head (0 %). Three-way analysis of variance was conducted with muscles, tissue processing, and positions as factors, which revealed a significant interaction (P < 0.01). The post-test results indicated that the BFlh was significantly higher than the BFsh at H90° and K0° before tissue processing; however, no difference was observed between the muscles after skin and deep fascia removal. After BFsh detachment, the shear modulus of the BFsh decreased, whereas that of the BFlh significantly increased (P < 0.01), suggesting that the BFsh might be involved in the passive tension reduction of the BFlh in a lengthened position, as the shear modulus of the BFlh increased after detachment.

    DOI: 10.1016/j.jbiomech.2024.112480

    PubMed

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  • Effects of superficial tissue and intermuscular connections on rectus femoris muscle shear modulus heterogeneity. 国際誌

    Taiki Kodesho, Takuya Kato, Gakuto Nakao, Yu Yokoyama, Yuhei Saito, Kota Watanabe, Yuki Ohsaki, Masaki Katayose, Keigo Taniguchi

    Journal of ultrasound   27 ( 3 )   449 - 455   2024年9月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    INTRODUCTION: Intramuscular heterogeneity exists in the shear modulus of the rectus femoris (RF) muscle. However, the underlying heterogeneity mechanisms are not entirely understood. Previous research has reported that detachment of superficial tissues reduces the shear modulus by 50%. The aim of this study was to examine the effects of the skin, deep fascia, and intermuscular connections on the shear modulus of the RF at multiple sites. MATERIALS AND METHODS: Eleven donors were fixed using the Thiel method. Measurements were performed at 0°, 60°, and 120° knee flexion in a neutral hip position. Tissue processing was performed under four conditions: superficial tissue (CONT), skin off (SKIN), deep fascia detachment (FASC), and intermuscular connections detachment (ALL). The shear modulus at the proximal, central, and distal regions were measured using ultrasound shear wave elastography. The study was approved by the Sapporo Medical University Ethical Committee. RESULTS: Three-way ANOVA revealed no significant interaction between treatment, site, and angle (P = 0.156), treatment and angle (P = 0.067), or site and angle (P = 0.441). There was a significant effect of treatment (P < 0.001), site (P = 0.010), and angle (P < 0.001) and interaction between treatment and site (P < 0.001). The proximal shear modulus was greater than the central for CONT. There were no significant differences between the measurement sites for SKIN. The distal shear modulus was greater than the proximal for FASC. The distal shear modulus was also greater than the proximal and central for ALL. CONCLUSIONS: Intramuscular regional differences that influence superficial tissue and intermuscular connections of RF elasticity heterogeneity were observed.

    DOI: 10.1007/s40477-022-00769-x

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  • Validity of Elastic Imaging Evaluation of Hamstring Muscles With Knee Contracture Using Ultrasound Shear Wave Elastography. 国際誌

    Gakuto Nakao, Taiki Kodesho, Kazuma Yamagata, Kota Watanabe, Yuki Ohsaki, Masaki Katayose, Keigo Taniguchi

    Cureus   16 ( 8 )   e68343   2024年8月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    PURPOSE: This study used ultrasound shear wave elastography (SWE) to evaluate the mechanical properties of hamstring muscles from cadaveric specimens with knee flexion contractures. METHODS: Hamstring muscles for tensile testing were harvested from Thiel soft-embalmed cadavers with and without knee flexion contracture. Muscle specimens were mounted on a testing machine. The initial load detected when a tensile load was applied to the distal end was used as the slack length. The cross-sectional areas of the muscle at slack length were measured at the proximal and distal sites using B-mode ultrasonography. Subsequently, the muscle specimen was elongated from the slack length to 8% strain, with the shear modulus measured using SWE. Young's modulus (stress/strain) was calculated based on the displacement and tensile force obtained from the tensile test. RESULTS: Regression analysis showed a significant positive linear relationship between the Young's and shear moduli for all specimens at all the sites (P < 0.01 and coefficient of determination: 0.95-0.99). The Young's and average shear moduli at the proximal and distal sites were higher in all hamstring muscles with contractures than in those without contractures. CONCLUSIONS: SWE can be used to estimate Young's moduli of hamstring muscles with contractures. Muscle specimens with contractures exhibited higher resistance to elongation, thereby indicating that their mechanical properties differed from those of muscles without contractures.

    DOI: 10.7759/cureus.68343

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  • Correction: Relationship between shear elastic modulus and passive muscle force in human hamstring muscles using a Thiel soft-embalmed cadaver.

    Gakuto Nakao, Taiki Kodesho, Takuya Kato, Yu Yokoyama, Yuhei Saito, Yuki Ohsaki, Kota Watanabe, Masaki Katayose, Keigo Taniguchi

    Journal of medical ultrasonics (2001)   51 ( 3 )   541 - 541   2024年7月

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  • Stress-strain relationship of individual hamstring muscles: A human cadaver study. 国際誌

    Gakuto Nakao, Taiki Kodesho, Kazuma Yamagata, Kota Watanabe, Yuki Ohsaki, Masaki Katayose, Keigo Taniguchi

    Journal of the mechanical behavior of biomedical materials   153   106473 - 106473   2024年5月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    The incidence of hamstring muscle strain varies among muscles, suggesting that the mechanical stresses associated with elongation may differ among muscles. However, the passive mechanical properties of whole human muscles have rarely been directly measured and clarified. This study aimed to clarify the stress-strain relationship of the hamstring muscles using a soft-embalmed Thiel cadaver. The long heads of the biceps femoris (BFlh), semimembranosus (SM), and semitendinosus (ST) muscles were dissected from eight cadavers. The proximal and distal hamstring tendons were affixed to the mechanical testing machine. Slack length was defined as the muscle length at the initial loading point detected upon the application of a tensile load. Muscle length was measured using a tape measure, and the anatomical cross-sectional area (ACSA) of the muscle was measured at the proximal and distal sites using B-mode ultrasonography. In the loading protocol, the muscle was elongated from its slack length to a maximum of 8% strain at an average rate of 0.83 L0/s, and the amount of displacement and tensile load were measured for each muscle. Further, the strain (%, displacement/slack muscle length) and stress (kPa, tensile load/ACSA) were calculated to evaluate the mechanical properties. Two-way repeated-measures analysis of variance (ANOVA) was used to compare stress changes with increasing muscle strain. A significant interaction between the muscle and strain factors was observed with respect to stress. Post-hoc tests revealed higher stresses in the BFlh and SM than in ST after 3% strain (P < 0.01). However, no significant differences were observed between the BFlh and SM groups. At 8% strain, the BFlh, SM, and ST exhibited stresses of 63.7 ± 12.1, 53.7 ± 23.2, and 21.0 ± 11.9 kPa, respectively. The results indicate that the stress changes associated with muscle strain differed among muscles. In particular, the stress applied to the three muscles at the same strain was found to be higher in the BFlh and SM. Thus, these findings suggest that increased mechanical stress during elongation may contribute to the frequent occurrence of muscle strain in BFlh and SM.

    DOI: 10.1016/j.jmbbm.2024.106473

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  • Fish oil-derived n-3 polyunsaturated fatty acids downregulate aquaporin 9 protein expression of liver and white adipose tissues in diabetic KK mice and 3T3-L1 adipocytes. 国際誌

    Yuzuru Iizuka, Satoshi Hirako, Hyounju Kim, Nobuhiro Wada, Yuki Ohsaki, Naoko Yanagisawa

    The Journal of nutritional biochemistry   124   109514 - 109514   2024年2月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    Aquaporin 9 (AQP9) is an integral membrane protein that facilitates glycerol transport in hepatocytes and adipocytes. Glycerol is necessary as a substrate for gluconeogenesis in the physiological fasted state, suggesting that inhibiting AQP9 function may be beneficial for treating type 2 diabetes associated with fasting hyperglycemia. The n-3 polyunsaturated fatty acids (PUFAs), including eicosapentaenoic acid (EPA) and docosahexaenoic acid (DHA), are rich in fish oil and lower the risk of metabolic syndrome; however, the effects of EPA and DHA on AQP9 expression in obese and type 2 diabetes are unclear. The KK mouse is an animal model of obesity and type 2 diabetes because of the polymorphisms on leptin receptor gene, which results in a part of cause for obese and diabetic conditions. In this study, we determined the effect of fish oil-derived n-3 PUFA on AQP9 protein expression in the liver and white adipose tissue (WAT) of KK mice and mouse 3T3-L1 adipocytes. The expression of AQP9 protein in the liver, epididymal WAT, and inguinal WAT were markedly decreased following fish oil administration. We also demonstrated that n-3 PUFAs, such as DHA, and to a lesser extent EPA, downregulated AQP9 protein expression in 3T3-L1 adipocytes. Our results suggest that fish oil-derived n-3 PUFAs may regulate the protein expressions of AQP9 in glycerol metabolism-related organs in KK mice and 3T3-L1 adipocytes.

    DOI: 10.1016/j.jnutbio.2023.109514

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  • The interplay between the epithelial permeability barrier, cell migration and mitochondrial metabolism of growth factors and their inhibitors in a human endometrial carcinoma cell line. 国際誌

    Takumi Konno, Takayuki Kohno, Shin Kikuchi, Arisa Kura, Kimihito Saito, Tadahi Okada, Hiroshi Shimada, Yuya Yamazaki, Tomoki Sugiyama, Motoki Matsuura, Yuki Ohsaki, Tsuyoshi Saito, Takashi Kojima

    Tissue barriers   2304443 - 2304443   2024年1月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    It is known that there are abnormalities of tight junction functions, cell migration and mitochondrial metabolism in human endometriosis and endometrial carcinoma. In this study, we investigated the effects of growth factors and their inhibitors on the epithelial permeability barrier, cell migration and mitochondrial metabolism in 2D and 2.5D cultures of human endometrioid endometrial carcinoma Sawano cells. We also investigated the changes of bicellular and tricellular tight junction molecules and ciliogenesis induced by these inhibitors. The growth factors TGF-β and EGF affected the epithelial permeability barrier, cell migration and expression of bicellular and tricellular tight junction molecules in 2D and 2.5D cultures of Sawano cells. EW-7197 (a TGF-β receptor inhibitor), AG1478 (an EGFR inhibitor) and SP600125 (a JNK inhibitor) affected the epithelial permeability barrier, cell migration and mitochondrial metabolism and prevented the changes induced by TGF-β and EGF in 2D and 2.5D cultures. EW-7197 and AG1478 induced ciliogenesis in 2.5D cultures. In conclusion, TGF-β and EGF promoted the malignancy of endometrial cancer via interplay among the epithelial permeability barrier, cell migration and mitochondrial metabolism. EW-7197 and AG1478 may be useful as novel therapeutic treatments options for endometrial cancer.

    DOI: 10.1080/21688370.2024.2304443

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  • I-gel Plus acts as a superior conduit for fiberoptic intubation than standard i-gel. 国際誌

    Tomohiro Chaki, Shunsuke Tachibana, Sho Kumita, Satoshi Sato, Tomoki Hirahata, Yuta Ikeshima, Yuki Ohsaki, Michiaki Yamakage

    Scientific reports   13 ( 1 )   18381 - 18381   2023年10月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    The supraglottic airway (SGA) is widely used. I-gel Plus is a next-generation i-gel with some improvements, including facilitation of fiberoptic tracheal intubation (FOI). To compare the performance of i-gel Plus and standard i-gel as conduits for FOI, a Thiel-embalmed cadaveric study was conducted. Twenty-two anesthesiologists were enrolled as operators in Experiment 1. The i-gel Plus and standard i-gel were inserted into one cadaver, and the FOI was performed through each SGA. The primary outcome was time required for FOI. The secondary outcomes were the number of attempts and visual analog scale (VAS) score for difficulty in FOI. Moreover, fiberoptic views of the vocal cords in each SGA were assessed by an attending anesthesiologist using nine cadavers in Experiment 2. The percentage of glottic opening (POGO) score without fiberscope tip upward flexion and upward angle of the fiberscope tip to obtain a 100% POGO score were evaluated as secondary outcomes. The time for FOI through i-gel Plus was significantly shorter than that through standard i-gel (median (IQR), i-gel Plus: 30.3 (25.4-39.0) s, vs standard i-gel: 54.7 (29.6-135.0) s; median of differences, 24.4 s; adjusted 95% confidence interval, 3.0-105.7; adjusted P = 0.040). Although the number of attempts for successful FOI was not significantly different, the VAS score for difficulty in the i-gel Plus group was significantly lower (easier) than that in the standard i-gel group. Moreover, i-gel Plus required a significantly smaller upward angle of the fiberscope tip to obtain a 100% POGO score. FOI can be performed more easily using i-gel Plus than using standard i-gel because of the improved fiberoptic visibility of vocal cords.

    DOI: 10.1038/s41598-023-45631-0

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  • Modified thoracoabdominal nerve block through perichondrial approach (M-TAPA): an anatomical study to evaluate the spread of dye after a simulated injection in soft embalmed Thiel cadavers. 国際誌

    Atsushi Sawada, Sho Kumita, Asako Nitta, Yuki Ohsaki, Michiaki Yamakage

    Regional anesthesia and pain medicine   48 ( 8 )   403 - 407   2023年8月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    BACKGROUND AND OBJECTIVES: There is still no consensus on the analgesic range and mechanisms of action of modified thoracoabdominal nerve block through perichondrial approach (M-TAPA). This cadaveric study aimed to determine the spread of an injectate following simulated M-TAPA. METHODS: Simulated M-TAPA injections (n=8) were administered on both sides of soft embalmed Thiel cadavers with 25 mL of a saline-soluble dye. Anatomic dissection was performed to document staining (deeply, faintly, or not stained) of the anterior cutaneous branches of the thoracoabdominal nerves and determine the extent of the injectate spread of the dye to the intercostal space in the thoracic cage following a simulated M-TAPA. RESULTS: The median (IQR) dermatome of the stained segmental nerve was T10 (T8-T11) and the median (IQR) number of stained segmental nerves was 3 (4-2). The T9, T10 and T11 segmental nerves were stained in 75%, 100% and 62.5% of simulated M-TAPA, respectively. Conversely, the T8 segmental nerve was stained in only 25% of simulated M-TAPA. No injectate spread of dye to the intercostal space in the thoracic cage was observed in eight simulated injections of M-TAPA. CONCLUSION: Our findings suggest that M-TAPA most likely involves the T9, T10 and T11 segmental nerves and that the local anesthetic may not spread to the intercostal space in the thoracic cage in M-TAPA. Further studies are required to confirm the precise mechanism of action and efficacy of M-TAPA in a large sample of human participants.

    DOI: 10.1136/rapm-2022-104275

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  • Relationship between shear elastic modulus and passive muscle force in human hamstring muscles using a Thiel soft-embalmed cadaver.

    Gakuto Nakao, Taiki Kodesho, Takuya Kato, Yu Yokoyama, Yuhei Saito, Yuki Ohsaki, Kota Watanabe, Masaki Katayose, Keigo Taniguchi

    Journal of medical ultrasonics (2001)   50 ( 3 )   275 - 283   2023年7月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    PURPOSE: Assessing muscle flexibility and architecture is important for hamstring strain injury (HSI) prevention. We investigated the relationship between shear modulus and passive force in hamstring muscles at different sites and the effect of muscle architecture on the slope of the shear modulus-passive force using shear wave elastography (SWE). METHODS: The biceps femoris long head (BFlh), semitendinosus (ST), and semimembranosus (SM) muscles were dissected from nine Thiel-embalmed cadavers and fixed to a custom-made mechanical testing machine. Calibrated weights (0-1800 g) were applied gradually in 150-g increments. The shear modulus and anatomical cross-sectional area (ACSA) were measured at proximal, central, and distal points using SWE. The muscle mass and length were measured before the loading test. The shear modulus-passive load relationship of each tested muscle region was analyzed by fitting a least-squares regression line. The increase in shear modulus slope per unit load was calculated and compared between the muscles before and after normalization by the muscle mass, length, and ACSA. RESULTS: The shear modulus and passive force for all hamstring muscles in each region showed a statistically significant linear correlation. Furthermore, the increase in shear modulus slope was greater for BFlh and ST than for SM (P < 0.05), but after normalization by the muscle length and ACSA, there were no significant differences among the muscles. CONCLUSION: The local mechanical properties of individual hamstring muscles can be indirectly estimated using SWE, and the slope of increase in shear modulus reflects characteristics of the muscle architecture.

    DOI: 10.1007/s10396-023-01317-8

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  • Distinct features of two lipid droplets types in cell nuclei from patients with liver diseases

    Norihiro Imai, Yuki Ohsaki, Jinglei Cheng, Jingjing Zhang, Fumitaka Mizuno, Taku Tanaka, Shinya Yokoyama, Kenta Yamamoto, Takanori Ito, Yoji Ishizu, Takashi Honda, Masatoshi Ishigami, Hiroaki Wake, Hiroki Kawashima

    Scientific Reports   13 ( 1 )   2023年4月

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    担当区分:筆頭著者, 責任著者   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:Springer Science and Business Media LLC  

    Abstract

    Lipid droplets (LDs) have been observed in the nuclei of hepatocytes; however, their significance in liver disease remains unresolved. Our purpose was to explore the pathophysiological features of intranuclear LDs in liver diseases. We included 80 patients who underwent liver biopsies; the specimens were dissected and fixed for electron microscopy analysis. Depending on the presence of adjacent cytoplasmic invagination of the nuclear membrane, LDs in the nuclei were classified into two types: nucleoplasmic LDs (nLDs) and cytoplasmic LD invagination with nucleoplasmic reticulum (cLDs in NR). nLDs were found in 69% liver samples and cLDs in NR were found in 32%; no correlation was observed between the frequencies of the two LD types. nLDs were frequently found in hepatocytes of patients with nonalcoholic steatohepatitis, whereas cLDs in NR were absent from the livers of such patients. Further, cLDs in NR were often found in hepatocytes of patients with lower plasma cholesterol level. This indicates that nLDs do not directly reflect cytoplasmic lipid accumulation and that formation of cLDs in NR is inversely correlated to the secretion of very low-density lipoproteins. Positive correlations were found between the frequencies of nLDs and endoplasmic reticulum (ER) luminal expansion, suggesting that nLDs are formed in the nucleus upon ER stress. This study unveiled the presence of two distinct nuclear LDs in various liver diseases.

    その他リンク: https://www.nature.com/articles/s41598-023-33977-4

    DOI: 10.1038/s41598-023-33977-4

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  • Oleic acid‐bound <scp>FABP7</scp> drives glioma cell proliferation through regulation of nuclear lipid droplet formation

    Banlanjo Abdulaziz Umaru, Yoshiteru Kagawa, Yuki Ohsaki, Yijun Pan, Chuck T. Chen, Daniel K. Chen, Toshiaki Abe, Subrata Kumar Shil, Hirofumi Miyazaki, Shuhei Kobayashi, Motoko Maekawa, Yui Yamamoto, Tunyanat Wannakul, Shuhan Yang, Richard P. Bazinet, Yuji Owada

    The FEBS Journal   290 ( 7 )   1798 - 1821   2022年11月

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    掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:Wiley  

    その他リンク: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full-xml/10.1111/febs.16672

    DOI: 10.1111/febs.16672

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  • Oxygen-Glucose Deprivation Decreases the Motility and Length of Axonal Mitochondria in Cultured Dorsal Root Ganglion Cells of Rats. 国際誌

    Shin Kikuchi, Takayuki Kohno, Takashi Kojima, Haruyuki Tatsumi, Yuki Ohsaki, Takafumi Ninomiya

    Cellular and molecular neurobiology   2022年6月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    Controlling axonal mitochondria is important for maintaining normal function of the neural network. Oxygen-glucose deprivation (OGD), a model used for mimicking ischemia, eventually induces neuronal cell death similar to axonal degeneration. Axonal mitochondria are disrupted during OGD-induced neural degeneration; however, the mechanism underlying mitochondrial dysfunction has not been completely understood. We focused on the dynamics of mitochondria in axons exposed to OGD; we observed that the number of motile mitochondria significantly reduced in 1 h following OGD exposure. In our observation, the decreased length of stationary mitochondria was affected by the following factors: first, the halt of motile mitochondria; second, the fission of longer stationary mitochondria; and third, a transformation from tubular to spherical shape in OGD-exposed axons. Motile mitochondria reduction preceded stationary mitochondria fragmentation in OGD exposure; these conditions induced the decrease of stationary mitochondria in three different ways. Our results suggest that mitochondrial morphological changes precede the axonal degeneration while ischemia-induced neurodegeneration.

    DOI: 10.1007/s10571-022-01247-y

    PubMed

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  • Nuclear lipid droplets form in the inner nuclear membrane in a seipin-independent manner. 査読 国際誌

    Kamil Sołtysik, Yuki Ohsaki, Tsuyako Tatematsu, Jinglei Cheng, Asami Maeda, Shin-Ya Morita, Toyoshi Fujimoto

    The Journal of cell biology   220 ( 1 )   2021年1月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    Nuclear lipid droplets (LDs) in hepatocytes are derived from precursors of very-low-density lipoprotein in the ER lumen, but it is not known how cells lacking the lipoprotein secretory function form nuclear LDs. Here, we show that the inner nuclear membrane (INM) of U2OS cells harbors triglyceride synthesis enzymes, including ACSL3, AGPAT2, GPAT3/GPAT4, and DGAT1/DGAT2, and generates nuclear LDs in situ. mTOR inhibition increases nuclear LDs by inducing the nuclear translocation of lipin-1 phosphatidic acid (PA) phosphatase. Seipin, a protein essential for normal cytoplasmic LD formation in the ER, is absent in the INM. Knockdown of seipin increases nuclear LDs and PA in the nucleus, whereas seipin overexpression decreases these. Seipin knockdown also up-regulates lipin-1β expression, and lipin-1 knockdown decreases the effect of seipin knockdown on nuclear LDs without affecting PA redistribution. These results indicate that seipin is not directly involved in nuclear LD formation but instead restrains it by affecting lipin-1 expression and intracellular PA distribution.

    DOI: 10.1083/jcb.202005026

    PubMed

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  • Long-term autophagy is sustained by activation of CCTβ3 on lipid droplets. 査読 国際誌

    Yuta Ogasawara, Jinglei Cheng, Tsuyako Tatematsu, Misaki Uchida, Omi Murase, Shogo Yoshikawa, Yuki Ohsaki, Toyoshi Fujimoto

    Nature communications   11 ( 1 )   4480 - 4480   2020年9月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    Macroautophagy initiates by formation of isolation membranes, but the source of phospholipids for the membrane biogenesis remains elusive. Here, we show that autophagic membranes incorporate newly synthesized phosphatidylcholine, and that CTP:phosphocholine cytidylyltransferase β3 (CCTβ3), an isoform of the rate-limiting enzyme in the Kennedy pathway, plays an essential role. In starved mouse embryo fibroblasts, CCTβ3 is initially recruited to autophagic membranes, but upon prolonged starvation, it concentrates on lipid droplets that are generated from autophagic degradation products. Omegasomes and isolation membranes emanate from around those lipid droplets. Autophagy in prolonged starvation is suppressed by knockdown of CCTβ3 and is enhanced by its overexpression. This CCTβ3-dependent mechanism is also present in U2OS, an osteosarcoma cell line, and autophagy and cell survival in starvation are decreased by CCTβ3 depletion. The results demonstrate that phosphatidylcholine synthesis through CCTβ3 activation on lipid droplets is crucial for sustaining autophagy and long-term cell survival.

    DOI: 10.1038/s41467-020-18153-w

    PubMed

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  • Intracellular Organelles Driven by Liquid-Liquid Phase Separation

    Shunsuke F. SHIMOBAYASHI, Yuki OHSAKI

    Seibutsu Butsuri   60 ( 5 )   267 - 271   2020年

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    掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:Biophysical Society of Japan  

    DOI: 10.2142/biophys.60.267

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  • Universal phase behaviors of intracellular lipid droplets. 査読 国際誌

    Shunsuke F Shimobayashi, Yuki Ohsaki

    Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America   116 ( 51 )   25440 - 25445   2019年12月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    Lipid droplets are cytoplasmic microscale organelles involved in energy homeostasis and handling of cellular lipids and proteins. The core structure is mainly composed of two kinds of neutral lipids, triglycerides and cholesteryl esters, which are coated by a phospholipid monolayer and proteins. Despite the liquid crystalline nature of cholesteryl esters, the connection between the lipid composition and physical states is poorly understood. Here, we present a universal intracellular phase diagram of lipid droplets, semiquantitatively consistent with the in vitro phase diagram, and reveal that cholesterol esters cause the liquid-liquid crystal phase transition under near-physiological conditions. We moreover combine in vivo and in vitro studies, together with the theory of confined liquid crystals, to suggest that the radial molecular alignments in the liquid crystallized lipid droplets are caused by an anchoring force at the droplet surface. Our findings on the phase transition of lipid droplets and resulting molecular organization contribute to a better understanding of their biological functions and diseases.

    DOI: 10.1073/pnas.1916248116

    PubMed

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  • Nuclear lipid droplets derive from a lipoprotein precursor and regulate phosphatidylcholine synthesis 査読 国際誌

    Kamil So{\l}tysik, Yuki Ohsaki, Tsuyako Tatematsu, Jinglei Cheng, Toyoshi Fujimoto

    Nature Communications   10 ( 1 )   1230 - 1230   2019年12月

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    担当区分:筆頭著者, 責任著者   記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:Springer Nature  

    DOI: 10.1038/s41467-019-08411-x

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  • Nuclear lipid droplets derive from a lipoprotein precursor and regulate phosphatidylcholine synthesis. 国際誌

    Kamil Sołtysik, Yuki Ohsaki, Tsuyako Tatematsu, Jinglei Cheng, Toyoshi Fujimoto

    Nature communications   10 ( 1 )   473 - 473   2019年1月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    The origin and physiological significance of lipid droplets (LDs) in the nucleus is not clear. Here we show that nuclear LDs in hepatocytes are derived from apolipoprotein B (ApoB)-free lumenal LDs, a precursor to very low-density lipoproprotein (VLDL) generated in the ER lumen by microsomal triglyceride transfer protein. ApoB-free lumenal LDs accumulate under ER stress, grow within the lumen of the type I nucleoplasmic reticulum, and turn into nucleoplasmic LDs by disintegration of the surrounding inner nuclear membrane. Oleic acid with or without tunicamycin significantly increases the formation of nucleoplasmic LDs, to which CDP-choline diacylglycerol phosphotransferase α (CCTα) is recruited, resulting in activation of phosphatidylcholine (PC) synthesis. Perilipin-3 competes with CCTα in binding to nucleoplasmic LDs, and thus, knockdown and overexpression of perilipin-3 increases and decreases PC synthesis, respectively. The results indicate that nucleoplasmic LDs in hepatocytes constitute a feedback mechanism to regulate PC synthesis in accordance with ER stress.

    DOI: 10.1038/s41467-019-08411-x

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  • Duo in a Mystical Realm—Nuclear Lipid Droplets and the Inner Nuclear Membrane 招待 査読

    Kamil Sołtysik, Yuki Ohsaki, Toyoshi Fujimoto

    Contact   2   251525641989696 - 251525641989696   2019年1月

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    掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:SAGE Publications  

    The lipid droplet (LD) is a cytoplasmic organelle, but it also exists in the nucleus under some conditions or in some cell types. New studies have revealed that nuclear LDs do not occur by haphazard entry of cytoplasmic LDs. Instead, they are generated by specific mechanisms that are increasingly understood. The inner nuclear membrane (INM) plays a critical role in nuclear LD formation in both mammalian hepatocytes and budding yeast, although in significantly different ways. Hepatocyte nuclear LDs derive from precursors of very low-density lipoprotein lacking apolipoprotein B-100, which form in the endoplasmic reticulum lumen and accumulate in intranuclear extensions of the perinuclear space called type I nucleoplasmic reticulum. In contrast, nuclear LDs in yeast are generated by triglyceride synthesized in the INM. Nuclear LDs in hepatocytes and budding yeast are both instrumental in the regulation of phospholipid synthesis; however, again they function in different ways. As the full functional importance is as yet unknown, the close relationship of nuclear LDs and the INM is an attractive target of research from both physiological and pathological perspectives.

    その他リンク: http://journals.sagepub.com/doi/full-xml/10.1177/2515256419896965

    DOI: 10.1177/2515256419896965

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  • Linkage between lipid droplet formation and nuclear deformation in HeLa human cervical cancer cells 査読 国際誌

    Takir Gizem Gulevin, Ohsaki Yuki, Morotomi-Yano Keiko, Yano Ken-ichi, Saitoh Hisato

    BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS   504 ( 2 )   485-490 - 490   2018年10月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1016/j.bbrc.2018.08.200

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  • Syntaxin 17 promotes lipid droplet formation by regulating the distribution of acyl-CoA synthetase 3 査読 国際誌

    Hana Kimura, Kohei Arasaki, Yuki Ohsaki, Toyoshi Fujimoto, Takayuki Ohtomo, Junji Yamada, Mitsuo Tagaya

    Journal of Lipid Research   59 ( 5 )   805 - 819   2018年

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:American Society for Biochemistry and Molecular Biology Inc.  

    DOI: 10.1194/jlr.M081679

    PubMed

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  • The lipid droplet and the endoplasmic reticulum 招待 国際誌

    Yuki Ohsaki, Kamil Sołtysik, Toyoshi Fujimoto

    Advances in Experimental Medicine and Biology   997   111 - 120   2017年

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    担当区分:筆頭著者   記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:Springer New York LLC  

    DOI: 10.1007/978-981-10-4567-7_8

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  • A New Electron Microscopic Method to Observe the Distribution of Phosphatidylinositol 3,4-bisphosphate 査読

    Sharmin Aktar, Sho Takatori, Takuma Tsuji, Minami Orii, Yuki Ohsaki, Jinglei Cheng, Toyoshi Fujimoto

    ACTA HISTOCHEMICA ET CYTOCHEMICA   50 ( 5 )   141 - 147   2017年

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1267/ahc.17025

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  • PML isoform II plays a critical role in nuclear lipid droplet formation 査読 国際誌

    Yuki Ohsaki, Takeshi Kawai, Yukichika Yoshikawa, Jinglei Cheng, Eija Jokitalo, Toyoshi Fujimoto

    JOURNAL OF CELL BIOLOGY   212 ( 1 )   29 - 38   2016年1月

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    担当区分:筆頭著者   記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1083/jcb.201507122

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  • 電子顕微鏡による脂肪滴と膜脂質の探索

    藤本豊士, 大崎雄樹, 辻琢磨

    Proceedings of Clinical Electron Microscopy   35   1‐3   2016年

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    記述言語:日本語  

    J-GLOBAL

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  • Inhibition of Niemann-Pick-Type C1-Like1 by Ezetimibe Activates Autophagy in Human Hepatocytes and Reduces Mutant alpha 1-Antitrypsin Z Deposition 査読 国際誌

    Takeshi Yamamura, Yuki Ohsaki, Michitaka Suzuki, Yuki Shinohara, Tsuyako Tatematsu, Jinglei Cheng, Masato Okada, Naoki Ohmiya, Yoshiki Hirooka, Hidemi Goto, Toyoshi Fujimoto

    HEPATOLOGY   59 ( 4 )   1591 - 1599   2014年4月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1002/hep.26930

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  • Open Questions in Lipid Droplet Biology 招待 査読 国際誌

    Yuki Ohsaki, Michitaka Suzuki, Toyoshi Fujimoto

    CHEMISTRY & BIOLOGY   21 ( 1 )   86 - 96   2014年1月

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    担当区分:筆頭著者   記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1016/j.chembiol.2013.08.009

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  • Inhibition of ADP-ribosylation suppresses aberrant accumulation of lipidated apolipoprotein B in the endoplasmic reticulum 査読 国際誌

    Yuki Ohsaki, Jinglei Cheng, Kazushi Yamairi, Xiaoyue Pan, M. Mahmood Hussain, Toyoshi Fujimoto

    FEBS LETTERS   587 ( 22 )   3696 - 3702   2013年11月

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    担当区分:筆頭著者   記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1016/j.febslet.2013.09.036

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  • Alleviation of seipinopathy-related ER stress by triglyceride storage. 国際誌

    Maarit Hölttä-Vuori, Veijo T Salo, Yuki Ohsaki, Maximiliano L Suster, Elina Ikonen

    Human molecular genetics   22 ( 6 )   1157 - 66   2013年3月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    Mutations affecting the N-glycosylation site in Berardinelli-Seip lipodystrophy (BSCL)-associated gene BSCL2/seipin lead to a dominantly inherited spastic paraplegia termed seipinopathy. While the loss of function of seipin leads to severe congenital lipodystrophy, the effects of seipin N-glycosylation mutations on lipid balance in the nervous system are unknown. In this study, we show that expression of seipin N-glycosylation mutant N88S led to decreased triglyceride (TG) content in astrocytoma and motor neuron cell lines. This was corrected by supplementation with exogenous oleic acid. Upon oleic acid loading, seipin N88S protein was relocated from the endoplasmic reticulum (ER) to the surface of lipid droplets and this was paralleled by alleviation of ER stress induced by the mutant protein. This effect was not limited to seipin N88S, as oleic acid loading also reduced tunicamycin-induced ER stress in motor neuron cells. Furthermore, both seipin N88S and tunicamycin-induced ER stress were decreased by inhibiting lipolysis, suggesting that lipid droplets protected neuronal cells from ER stress. In developing zebrafish larvae, seipin N88S expression led to TG imbalance and reduced spontaneous free swimming. Importantly, supplementation with exogenous oleic acid reduced ER stress in the zebrafish head and increased fish motility. We propose that the decreased TG content contributes to the pathology induced by seipin N88S, and that rescuing TG levels may provide a novel therapeutic strategy in seipinopathy.

    DOI: 10.1093/hmg/dds523

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  • Imaging Lipid Droplets by Electron Microscopy 査読 国際誌

    Toyoshi Fujimoto, Yuki Ohsaki, Michitaka Suzuki, Jinglei Cheng

    LIPID DROPLETS   116   227 - 251   2013年

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1016/B978-0-12-408051-5.00012-7

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  • ORP10, a cholesterol binding protein associated with microtubules, regulates apolipoprotein B-100 secretion 査読 国際誌

    Eija Nissila, Yuki Ohsaki, Marion Weber-Boyvat, Julia Perttila, Elina Ikonen, Vesa M. Olkkonen

    BIOCHIMICA ET BIOPHYSICA ACTA-MOLECULAR AND CELL BIOLOGY OF LIPIDS   1821 ( 12 )   1472 - 1484   2012年12月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1016/j.bbalip.2012.08.004

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  • Derlin-1 and UBXD8 are engaged in dislocation and degradation of lipidated ApoB-100 at lipid droplets 査読 国際誌

    Michitaka Suzuki, Toshihiko Otsuka, Yuki Ohsaki, Jinglei Cheng, Takako Taniguchi, Hisashi Hashimoto, Hisaaki Taniguchi, Toyoshi Fujimoto

    MOLECULAR BIOLOGY OF THE CELL   23 ( 5 )   800 - 810   2012年3月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1091/mbc.E11-11-0950

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  • Translation inhibitors induce formation of cholesterol ester-rich lipid droplets. 国際誌

    Michitaka Suzuki, Yuki Ohsaki, Tsuyako Tatematsu, Yuki Shinohara, Takashi Maeda, Jinglei Cheng, Toyoshi Fujimoto

    PloS one   7 ( 8 )   e42379   2012年

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    Lipid droplets (LDs) in non-adipocytes contain triglycerides (TG) and cholesterol esters (CE) in variable ratios. TG-rich LDs are generated when unsaturated fatty acids are administered, but the conditions that induce CE-rich LD formation are less well characterized. In the present study, we found that protein translation inhibitors such as cycloheximide (CHX) induced generation of CE-rich LDs and that TIP47 (perilipin 3) was recruited to the LDs, although the expression of this protein was reduced drastically. Electron microscopy revealed that LDs formed in CHX-treated cells possess a distinct electron-dense rim that is not found in TG-rich LDs, whose formation is induced by oleic acid. CHX treatment caused upregulation of mTORC1, but the CHX-induced increase in CE-rich LDs occurred even when rapamycin or Torin1 was given along with CHX. Moreover, the increase in CE was seen in both wild-type and autophagy-deficient Atg5-null mouse embryonic fibroblasts, indicating that mTORC1 activation and suppression of autophagy are not necessary to induce the observed phenomenon. The results showed that translation inhibitors cause a significant change in the lipid ester composition of LDs by a mechanism independent of mTORC1 signaling and autophagy.

    DOI: 10.1371/journal.pone.0042379

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  • Lipid droplet biogenesis: when the endoplasmic reticulum starts to fatten up 査読 国際誌

    Veijo T. Salo, Yuki Ohsaki, Elina Ikonen

    CURRENT OPINION IN LIPIDOLOGY   22 ( 6 )   505 - 506   2011年12月

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  • Cytoplasmic oxysterol-binding proteins: sterol sensors or transporters? 査読 国際誌

    Terhi Vihervaara, Maurice Jansen, Riikka-Liisa Uronen, Yuki Ohsaki, Elina Ikonen, Vesa M. Olkkonen

    CHEMISTRY AND PHYSICS OF LIPIDS   164 ( 6 )   443 - 450   2011年9月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1016/j.chemphyslip.2011.03.002

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  • Lipid droplets: size matters 査読

    Michitaka Suzuki, Yuki Shinohara, Yuki Ohsaki, Toyoshi Fujimoto

    JOURNAL OF ELECTRON MICROSCOPY   60 ( 1 )   S101 - S116   2011年8月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1093/jmicro/dfr016

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  • Role of ORPs in Sterol Transport from Plasma Membrane to ER and Lipid Droplets in Mammalian Cells 査読 国際誌

    Maurice Jansen, Yuki Ohsaki, Laura Rita Rega, Robert Bittman, Vesa M. Olkkonen, Elina Ikonen

    TRAFFIC   12 ( 2 )   218 - 231   2011年2月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1111/j.1600-0854.2010.01142.x

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  • Lysosomal accumulation of mTOR is enhanced by rapamycin 査読 国際誌

    Yuki Ohsaki, Michitaka Suzuki, Yuki Shinohara, Toyoshi Fujimoto

    HISTOCHEMISTRY AND CELL BIOLOGY   134 ( 6 )   537 - 544   2010年12月

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    担当区分:筆頭著者, 責任著者   記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1007/s00418-010-0759-x

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  • Infectivity of Hepatitis C Virus Is Influenced by Association with Apolipoprotein E Isoforms 査読 国際誌

    Takayuki Hishiki, Yuko Shimizu, Reiri Tobita, Kazuo Sugiyama, Kazuya Ogawa, Kenji Funami, Yuki Ohsaki, Toyoshi Fujimoto, Hiroshi Takaku, Takaji Wakita, Thomas F. Baumert, Yusuke Miyanari, Kunitada Shimotohno

    JOURNAL OF VIROLOGY   84 ( 22 )   12048 - 12057   2010年11月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1128/JVI.01063-10

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  • Lipoprotein lipase and hepatic triglyceride lipase reduce the infectivity of hepatitis C virus (HCV) through their catalytic activities on HCV-associated lipoproteins 査読 国際誌

    Yuko Shimizu, Takayuki Hishiki, Kazuo Sugiyama, Kazuya Ogawa, Kenji Funami, Atsushi Kato, Yuki Ohsaki, Toyoshi Fujimoto, Hiroshi Takaku, Kunitada Shimotohno

    VIROLOGY   407 ( 1 )   152 - 159   2010年11月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1016/j.virol.2010.08.011

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  • A pitfall in using BODIPY dyes to label lipid droplets for fluorescence microscopy 査読 国際誌

    Yuki Ohsaki, Yuki Shinohara, Michitaka Suzuki, Toyoshi Fujimoto

    HISTOCHEMISTRY AND CELL BIOLOGY   133 ( 4 )   477 - 480   2010年4月

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    担当区分:筆頭著者   記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1007/s00418-010-0678-x

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  • Quantitative electron microscopy shows uniform incorporation of triglycerides into existing lipid droplets 査読 国際誌

    Jinglei Cheng, Akikazu Fujita, Yuki Ohsaki, Michitaka Suzuki, Yuki Shinohara, Toyoshi Fujimoto

    HISTOCHEMISTRY AND CELL BIOLOGY   132 ( 3 )   281 - 291   2009年9月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1007/s00418-009-0615-z

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  • Biogenesis of cytoplasmic lipid droplets: From the lipid ester globule in the membrane to the visible structure 査読 国際誌

    Yuki Ohsaki, Jinglei Cheng, Michitaka Suzuki, Yuki Shinohara, Akikazu Fujita, Toyoshi Fujimoto

    BIOCHIMICA ET BIOPHYSICA ACTA-MOLECULAR AND CELL BIOLOGY OF LIPIDS   1791 ( 6 )   399 - 407   2009年6月

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    担当区分:筆頭著者   記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1016/j.bbalip.2008.10.002

    PubMed

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  • 脂質を観察する方法

    藤田秋一, 大崎雄樹, 藤本豊士

    日本組織細胞化学会編 組織細胞化学2009   35-43   2009年

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    記述言語:日本語  

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  • Lipid Droplet-Associated Proteins Protect Renal Tubular Cells from Fatty Acid-Induced Apoptosis 査読 国際誌

    Yoshimichi Urahama, Yuki Ohsaki, Yutaka Fujita, Shoichi Maruyama, Yukio Yuzawa, Seiichi Matsuo, Toyoshi Fujimoto

    AMERICAN JOURNAL OF PATHOLOGY   173 ( 5 )   1286 - 1294   2008年11月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.2353/ajpath.2008.080137

    PubMed

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  • Lipid droplets: a classic organelle with new outfits 査読 国際誌

    Toyoshi Fujimoto, Yuki Ohsaki, Jinglei Cheng, Michitaka Suzuki, Yuki Shinohara

    HISTOCHEMISTRY AND CELL BIOLOGY   130 ( 2 )   263 - 279   2008年8月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1007/s00418-008-0449-0

    PubMed

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  • *Lipid droplets are arrested in the ER membrane by tight binding of lipidated apolipoprotein B-100 査読 国際誌

    Ohsaki, Y. Cheng, J. Suzuki, M. Fujita, A. Fujimoto, T

    J Cell Sci   121 ( 14 )   2415-22 - 22   2008年6月

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    担当区分:筆頭著者   記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    Apolipoprotein B-100 (ApoB) is a major component of very-low-density lipoproteins, and is deposited in a region around lipid droplets (LDs) called the ;ApoB-crescent&#039;. The ApoB-crescent is thought to be related to ApoB degradation because it drastically increases when proteasome or autophagy is inhibited. In the present study, we found that ApoB-crescents were significantly reduced when ApoB lipidation was suppressed by either the inhibition or knockdown of the microsomal triglyceride-transfer protein. By contrast, ApoB-crescents increased under conditions that are presumed to cause lipidated ApoB abnormalities in secretory compartments. By electron microscopic analyses, we identified the ApoB-crescent as a thin cholesterol-rich ER cistern fused to an LD, and - topologically - this structure is equivalent to a lipid-ester globule between the two leaflets of the ER membrane. ApoB localized in the thin cisternal lumen, and its binding to LDs was resistant to alkaline treatment. Overexpression of ADRP or TIP47 suppressed the increase in the number of ApoB-crescents, whereas knockdown of these proteins had the opposite effect. From these results, we inferred that the ApoB-crescent is f

    DOI: 10.1242/jcs.025452

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  • Platelet-derived growth factor signals play critical roles in differentiation of longitudinal smooth muscle cells in mouse embryonic gut. 査読

    Kurahashi, M, Niwa, Y, Cheng, J, Ohsaki, Y, Fujita, A, Goto, H, Fujimoto, Y, Torihashi, S

    Neurogastroenterol Motil.   20 ( 5 )   521-531   2008年1月

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    記述言語:英語  

    In the development of mouse gut, longitudinal smooth muscle cells (LMC) and interstitial cells of Cajal (ICC) originate from common precursor cells expressing c-Kit. Recently, some gastrointestinal stromal tumours, which develop from smooth muscle layers of the gut and have gain-of-function mutations of c-kit, have been reported to have gain-of-function mutations of platelet-derived growth factor (PDGF) receptor alpha gene. These data raise the possibility that PDGF signalling might be involved in the development of LMC. Therefore, we examined the expression pattern of the PDGF signal family of embryonic gut by immunohistochemistry and in situ hybridization, and investigated the role of PDGF signals in the development of smooth muscle layers in mouse gut using a new organ culture system. During embryonic development, the circular muscle layer expressed PDGF-A, enteric neurons expressed PDGF-B and common precursor cells of LMC and ICC expressed both PDGF receptor alpha and beta. The selective PDGF receptor inhibitor AG1295 suppressed the differentiation of LMC in gut explants. We conclude that PDGF signals play critical roles in the differentiation of LMC in mouse embryonic gut.

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  • 脂肪滴形成のメカニズム 招待

    藤本 豊士, 大崎 雄樹, 鈴木 倫毅

    膜 MEMBRANE   33 ( 1 )   17-23   2008年1月

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    記述言語:日本語  

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  • All-trans-retinol generated by rhodopsin photobleaching induces rapid recruitment of TIP47 to lipid droplets in the retinal pigment epithelium 査読 国際誌

    Eiko Tsuiki, Akikazu Fujita, Yuki Ohsaki, Jinglei Cheng, Toshiaki Irie, Kiwamu Yoshikawa, Haruki Senoo, Kazuaki Mishima, Takashi Kitaoka, Toyoshi Fujimoto

    INVESTIGATIVE OPHTHALMOLOGY & VISUAL SCIENCE   48 ( 6 )   2858 - 2867   2007年6月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1167/iovs.06-0768

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  • Endosomal accumulation of Toll-like receptor 4 causes constitutive secretion of cytokines and activation of signal transducers and activators of transcription in Niemann-Pick disease type C (NPC) fibroblasts: A potential basis for glial cell activation in the NPC brain 査読 国際誌

    Michitaka Suzuki, Yuko Sugimoto, Yuki Ohsaki, Makoto Ueno, Shinsuke Kato, Yukisato Kitamura, Hiroshi Hosokawa, Joanna P. Davies, Yiannis A. Ioannou, Marie T. Vanier, Kousaku Ohno, Haruaki Ninomiya

    JOURNAL OF NEUROSCIENCE   27 ( 8 )   1879 - 1891   2007年2月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1523/JNEUROSCI.5282-06.2007

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  • Cholesterol depletion induces autophagy. 国際誌

    Jinglei Cheng, Yuki Ohsaki, Kumi Tauchi-Sato, Akikazu Fujita, Toyoshi Fujimoto

    Biochemical and biophysical research communications   351 ( 1 )   246 - 52   2006年12月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    Autophagy is a mechanism to digest cells' own components, and its importance in many physiological and pathological processes is being recognized. But the molecular mechanism that regulates autophagy is not understood in detail. In the present study, we found that cholesterol depletion induces macroautophagy. The cellular cholesterol in human fibroblasts was depleted either acutely using 5mM methyl-beta-cyclodextrin or 10-20microg/ml nystatin for 1h, or metabolically by 20microM mevastatin and 200microM mevalonolactone along with 10% lipoprotein-deficient serum for 2-3 days. By any of these protocols, marked increase of LC3-II was detected by immunoblotting and by immunofluorescence microscopy, and the increase was more extensive than that caused by amino acid starvation, i.e., incubation in Hanks' solution for several hours. The induction of autophagic vacuoles by cholesterol depletion was also observed in other cell types, and the LC3-positive membranes were often seen as long tubules, >50microm in length. The increase of LC3-II by methyl-beta-cyclodextrin was suppressed by phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors and was accompanied by dephosphorylation of mammalian target of rapamycin. By electron microscopy, autophagic vacuoles induced by cholesterol depletion were indistinguishable from those seen after amino acid starvation. These results demonstrate that a decrease in cholesterol activates autophagy by a phosphatidylinositol 3-kinase-dependent mechanism.

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  • Cheng J, Ohsaki Y, Tauchi-Sato K, Fujita A, Fujimoto T. 査読

    Cheng J, Ohsaki Y, Tauchi-Sato K, Fujita A, Fujimoto T

    Biochem. Biophys. Res. Commun.   351 ( 1 )   246-252   2006年12月

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    記述言語:英語  

    Autophagy is a mechanism to digest cells&#039; own components, and its importance in many physiological and pathological processes is being recognized. But the molecular mechanism that regulates autophagy is not understood in detail. In the present study, we found that cholesterol depletion induces macroautophagy. The cellular cholesterol in human fibroblasts was depleted either acutely using 5mM methyl-beta-cyclodextrin or 10-20microg/ml nystatin for 1h, or metabolically by 20microM mevastatin and 200microM mevalonolactone along with 10% lipoprotein-deficient serum for 2-3 days. By any of these protocols, marked increase of LC3-II was detected by immunoblotting and by immunofluorescence microscopy, and the increase was more extensive than that caused by amino acid starvation, i.e., incubation in Hanks&#039; solution for several hours. The induction of autophagic vacuoles by cholesterol depletion was also observed in other cell types, and the LC3-positive membranes were often seen as long tubules, &gt;50microm in length. The increase of LC3-II by methyl-beta-cyclodextrin was suppressed by phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors and was accompanied by dephosphorylation of mammalian target of ra

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  • Recruitment of TIP47 to lipid droplets is controlled by the putative hydrophobic cleft 査読 国際誌

    Yuki Ohsaki, Takashi Maeda, Marl Maeda, Kumi Tauchi-Sato, Toyoshi Fujimoto

    BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS   347 ( 1 )   279 - 287   2006年8月

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    担当区分:筆頭著者   記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1016/j.bbrc.2006.06.074

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  • Cholesterol depletion facilitates ubiquitylation of NPC1 and its association with SKD1/Vps4 査読 国際誌

    Y Ohsaki, Y Sugimoto, M Suzuki, H Hosokawa, T Yoshimori, JP Davies, YA Ioannou, MT Vanier, K Ohno, H Ninomiya

    JOURNAL OF CELL SCIENCE   119 ( 13 )   2643 - 2653   2006年7月

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    担当区分:筆頭著者   記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1242/jcs.02993

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  • Cytoplasmic lipid droplets are sites of convergence of proteasomal and autophagic degradation of apolipoprotein B 査読 国際誌

    Yuki Ohsaki, Jinglei Cheng, Akikazu Fujita, Toshinobu Tokumoto, Toyoshi Fujimoto

    MOLECULAR BIOLOGY OF THE CELL   17 ( 6 )   2674 - 2683   2006年6月

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    担当区分:筆頭著者, 責任著者   記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1091/mbc.E05-07-0659

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  • Cytoplasmic lipid droplets - Rediscovery of an old structure as a unique platform 査読 国際誌

    Toyoshi Fujimoto, Yuki Ohsaki

    INTEGRATED MOLECULAR MEDICINE FOR NEURONAL AND NEOPLASTIC DISORDERS   1086   104 - 115   2006年

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1196/annals.1377.010

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  • Proteasomal and autophagic pathways converge on lipid droplets 招待 査読

    Toyoshi Fujimoto, Yuki Ohsaki

    Autophagy   2 ( 4 )   299 - 301   2006年

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:Taylor and Francis Inc.  

    DOI: 10.4161/auto.2904

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  • Fixation and permeabilization protocol is critical for the immunolabeling of lipid droplet proteins 査読 国際誌

    Y Ohsaki, T Maeda, T Fujimoto

    HISTOCHEMISTRY AND CELL BIOLOGY   124 ( 5 )   445 - 452   2005年11月

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    担当区分:筆頭著者   記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1007/s00418-005-0061-5

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  • カベオラ,ラフトと血管 招待

    藤本豊士, 藤田豊, 大崎雄樹

    血管医学   5   455-461   2004年10月

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    記述言語:日本語  

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  • Accumulation of cholera toxin and GM1 ganglioside in the early endosome of niemann-pick C1-deficient cells

    Yuko Sugimoto, Haruaki Ninomiya, Yuki Ohsaki, Katsumi Higaki, Joanna P. Davies, Yiannis A. Ioannou, Kousaku Ohno

    Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America   98 ( 22 )   12391 - 12396   2001年10月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1073/pnas.221181998

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MISC

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講演・口頭発表等

  • 脂肪滴の異所性形成に関与する核膜形態変化 招待

    大崎 雄樹, 和田 亘弘

    第47回日本分子生物学会年会  2024年11月 

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    開催年月日: 2024年11月

    会議種別:シンポジウム・ワークショップ パネル(公募)  

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  • 小胞体・核膜における脂肪滴の形成制御 招待

    第97回日本生化学会大会  2024年11月 

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    開催年月日: 2024年11月

    会議種別:シンポジウム・ワークショップ パネル(公募)  

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  • 脂肪滴形成に関わる膜形態制御機構 招待

    大崎 雄樹

    第65回日本組織細胞化学会総会・学術集会  2024年10月 

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    開催年月日: 2024年10月

    会議種別:シンポジウム・ワークショップ パネル(公募)  

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  • 脂肪滴のDNA損傷修復機構への関与

    大﨑 雄樹, 和田 亘弘, 菊地 鴻太, 酒井 恒

    第129回日本解剖学会総会・全国学術集会  2024年3月 

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    開催年月日: 2024年3月

    会議種別:口頭発表(一般)  

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  • 核内脂肪滴形成に関与する核膜形態維持分子

    大﨑 雄樹, 和田 亘弘, 本城 愛子, 室松 悠希

    第96回日本生化学会大会  2023年11月 

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    開催年月日: 2023年10月 - 2023年11月

    会議種別:ポスター発表  

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  • 生体組織における脂肪滴の異所性形成の意義

    第55回日本分子臨床分子形態学会総会・学術集会  2023年9月 

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    開催年月日: 2023年9月

    会議種別:ポスター発表  

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  • 脂肪滴の核内での生成機序と意義 招待

    大崎 雄樹

    第60回日本生化学会北海道支部例会  2023年7月 

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    開催年月日: 2023年7月

    会議種別:公開講演,セミナー,チュートリアル,講習,講義等  

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  • 脂肪滴の核内での形成機構と生理機能の形態学的解析 招待

    大崎 雄樹

    日本顕微鏡学会第79回学術講演会  2023年6月 

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    開催年月日: 2023年6月

    会議種別:公開講演,セミナー,チュートリアル,講習,講義等  

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  • 脂肪滴の新たな核内生理機能プラットフォームとしての 可能性 招待

    大﨑 雄樹, 和田 亘弘, 程 晶磊, 今井 則博

    第128回日本解剖学会総会・全国学術集会  2023年3月 

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    開催年月日: 2023年3月

    会議種別:シンポジウム・ワークショップ パネル(公募)  

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  • 肝疾患における脂肪滴の異所性形成

    大﨑 雄樹, 今井 則博, 程 晶磊, 立松 寛人, 菊地 鴻太

    第54回日本臨床分子形態学会  2022年11月 

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    開催年月日: 2022年11月

    会議種別:口頭発表(一般)  

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  • 核内脂肪滴形成を制御する新たな分子機序

    大﨑 雄樹

    日本解剖学会第68回東北北海道支部学術集会  2022年9月 

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    開催年月日: 2022年9月

    会議種別:口頭発表(一般)  

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  • 脂肪滴の核内での生理的意義 招待

    大﨑 雄樹

    第64回日本脂質生化学会  2022年6月 

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    開催年月日: 2022年6月

    会議種別:シンポジウム・ワークショップ パネル(公募)  

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  • 脂肪滴の核内形成機序に影響する核膜形態制御分子の検索

    大崎 雄樹, 立松 寛人, 程 晶磊

    第127回日本解剖学会総会・全国学術集会  2022年3月 

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    開催年月日: 2022年3月

    会議種別:ポスター発表  

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  • 脂肪滴の細胞質と核内での生理的機能 招待

    大崎 雄樹, 今井 則博, 程 晶磊

    第75回日本栄養・食料学会大会  2021年7月 

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    開催年月日: 2021年7月

    記述言語:日本語   会議種別:シンポジウム・ワークショップ パネル(公募)  

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  • 脂肪滴の核内での融合機序

    大崎 雄樹, ソウティシク カミル, 程 晶磊, 藤本 豊士

    第126回日本解剖学会総会・全国学術集会  2021年3月 

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    開催年月日: 2021年3月

    記述言語:日本語   会議種別:ポスター発表  

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  • 脂肪滴の核内での動態と機能

    大崎 雄樹, ソウティシク カミル, 程 晶磊, 藤本 豊士

    第93回日本生化学会大会  2020年9月 

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    開催年月日: 2020年9月

    記述言語:英語   会議種別:ポスター発表  

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  • 脂肪滴の核内における意義 招待

    大﨑 雄樹, カミル ソウティシク, 程晶 磊

    第125回日本解剖学会総会・全国学術集会  2020年3月 

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    開催年月日: 2020年3月

    記述言語:日本語   会議種別:シンポジウム・ワークショップ パネル(公募)  

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  • 核内に存在する脂肪滴の意義 国際会議

    大崎雄樹, 程晶磊, 川合毅, 藤本豊士

    第121回日本解剖学会総会  2016年3月 

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    記述言語:日本語   会議種別:シンポジウム・ワークショップ パネル(公募)  

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  • 核内脂肪滴形成に関与する新規分子の探索 国際会議

    大崎 雄樹, Kamil Soltysik, 高橋 和加菜, 藤本豊士

    第124回日本解剖学会総会・全国学術集会  2019年3月 

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    記述言語:日本語   会議種別:口頭発表(一般)  

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  • 核内脂肪滴の成り立ちと意義 招待 国際会議

    大崎 雄樹, ソウティシク カミル, 程 晶磊, 藤本 豊士

    第91回日本生化学会大会  2018年9月 

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    記述言語:英語   会議種別:シンポジウム・ワークショップ パネル(公募)  

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  • 肝由来細胞における核内脂肪滴の形成と機能 招待 国際会議

    大崎 雄樹, ソウティシク カミル, 程 晶磊, 藤本 豊士

    第123回日本解剖学会総会・全国学術集会  2018年3月 

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    記述言語:日本語   会議種別:シンポジウム・ワークショップ パネル(公募)  

    開催地:日本医科大学 武蔵境キャンパス  

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  • 核内脂肪滴のphosphatidylcholine合成への関与 国際会議

    大崎 雄樹, ソウティシク カミル, 程 晶磊, 藤本 豊士

    ConBio2017  2017年12月 

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    記述言語:英語   会議種別:ポスター発表  

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  • 肝由来細胞における核内脂肪滴の動態 国際会議

    大崎 雄樹, ソウティシク カミル, 程 晶磊, 藤本 豊士

    第77回日本解剖学会中部支部学術集会  2017年10月 

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    記述言語:日本語   会議種別:口頭発表(一般)  

    開催地:藤田保険衛生大学  

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  • CCTαの核内脂肪滴局在とPerilipinタンパク質 国際会議

    大崎 雄樹, ソウティシク カミル, 程 晶磊, 藤本 豊士

    第122回日本解剖学会総会・全国学術集会  2017年3月 

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    記述言語:日本語   会議種別:ポスター発表  

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共同研究・競争的資金等の研究課題

  • 脂肪滴の細胞質および核内での生理機能解明

    研究課題/領域番号:24K02208  2024年4月 - 2027年3月

    日本学術振興会  科学研究費助成事業  基盤研究(B)

    大崎 雄樹, 和田 亘弘

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    配分額:18460000円 ( 直接経費:14200000円 、 間接経費:4260000円 )

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  • 核内脂肪滴の肝疾患における意義

    2023年4月 - 2025年3月

    北海道B型肝炎訴訟オレンジ基金2022年度助成 

    大﨑雄樹

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    担当区分:研究代表者 

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  • 脂肪滴の核内での形成機構と生理機能の形態学的解析

    2023年4月 - 2025年3月

    風戸研究奨励会 第16回(令和4年度) 風戸賞 

    大﨑雄樹

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    担当区分:研究代表者 

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  • 核膜変形機構と核内脂質代謝の細胞老化への影響の解明

    2023年4月 - 2024年3月

    代謝異常治療研究基金 令和5年度研究助成金 

    大﨑雄樹

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    担当区分:研究代表者 

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  • 脂肪滴による核内蛋白質機能制御機構の解明

    2022年8月 - 2027年5月

    武田科学振興財団 2022年度生命科学研究助成 

    大﨑雄樹

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    担当区分:研究代表者 

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  • 核内脂肪滴機能の解明

    研究課題/領域番号:22H00446  2022年4月 - 2025年3月

    日本学術振興会  科学研究費助成事業  日本学術振興会 科学研究費助成事業 基盤研究(A)

    藤本豊士, 大﨑雄樹, 辻琢磨

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    担当区分:研究分担者 

    配分額:42120000円 ( 直接経費:32400000円 、 間接経費:9720000円 )

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  • 核内脂肪滴の新規生理機能

    研究課題/領域番号:21K06733  2021年4月 - 2024年3月

    日本学術振興会  科学研究費助成事業 基盤研究(C)  基盤研究(C)

    大崎 雄樹

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    配分額:4160000円 ( 直接経費:3200000円 、 間接経費:960000円 )

    コレステロールエステル(CE)とトリアシルグリセロール (TAG)から成る中性脂質をリン脂質一重膜が覆う構造である脂肪滴は、通常小胞体膜から形成される細胞質オルガネラであるが、我々は肝由来細胞では脂肪滴が核膜陥入構造と近接し、タンパク質修飾や遺伝子発現制御に関与するPML小体と複合体を形成して存在すること、核内脂肪滴は小胞体内腔の中性脂質顆粒であるリポプロテイン前駆体に由来し、ホスファチジルコリン(PC)合成を活性化させて小胞体ストレスを軽減する装置として働き得ることを以前に報告した。一方核内脂肪滴は非肝由来細胞でも形成されることから、細胞の種類を問わないユニバーサルな形成機序の存在が示唆されていた。
    本計画において今年度はまず非肝由来細胞における新規の核内脂肪滴形成機序を探索した結果、内核膜には本来小胞体に局在する脂質合成酵素群が存在し、核内で直接、中性脂質合成と脂肪滴形成が行われることを明らかにした。さらに細胞質脂肪滴の形成に重要な小胞体膜貫通タンパク質Seipinが、ジアシルグリセロール (DAG)合成酵素であるLipin1 betaの転写を抑制することで核内脂肪滴の形成を負に制御することを見出した。これらの成果は国際学術誌および国内学会において報告した。
    一方、核膜の変形を司る分子候補Tの発現量と核内脂肪滴および核膜陥入構造(NR)の形成とが逆相関することを見出した。さらに肝疾患疑い患者の肝生検試料の電顕観察により、人の肝細胞内で実際に核内脂肪滴が頻繁に形成されることが判明した。
    他方核内脂肪滴の生理的意義の解明については、一部の脂肪酸結合タンパク質が核内脂肪滴に局在し、がん形成促進因子の転写を制御することを見出した。また一部のDNA損傷修復系分子が核内脂肪滴に局在することを見出した。

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  • 脂肪滴表層の機能に関する研究

    研究課題/領域番号:18H04023  2018年4月 - 2021年3月

    日本学術振興会  科学研究費助成事業 基盤研究(A)  基盤研究(A)

    藤本 豊士, 大崎 雄樹, 辻 琢磨

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    配分額:44330000円 ( 直接経費:34100000円 、 間接経費:10230000円 )

    1)核内脂肪滴について:前年度までの研究により、肝細胞では、リポタンパク質前駆体がつくる小胞体内腔の脂肪滴が内核膜の破綻部を通り抜けて核内脂肪滴となること、またそのようにして形成された核内脂肪滴にホスファチジルコリン合成の律速酵素であるCTP:phosphocholine cytidylyltransferase (CCT)が結合して活性化されることを明らかにした。今年度はリポタンパク質形成能を持たない細胞について検討し、内核膜に分布するトリグリセリド合成酵素によって核内脂肪滴が形成されること、また内核膜での核内脂肪滴形成には細胞質脂肪滴の形成に重要な機能を担うセイピンが関与しないことを見出した。非肝細胞での核内脂肪滴はホスファチジルコリン合成に与える影響は小さく、肝細胞の核内脂肪滴とは形成機序だけでなく、機能的意義も異なることが示唆された。
    2)オートファジーで形成される脂肪滴について:飢餓によってオートファジーが誘導された細胞で新たに形成される細胞にはCCTが集中し、ホスファチジルコリン合成を活性化することを見出した。隔離膜・オートファゴソームはこのような脂肪滴の直近で形成され、またCCTをノックダウンするとオートファジー活性を長時間にわたって維持することができなくなった。これらの結果は飢餓時に形成される脂肪滴がCCTをリクルートしてホスファチジルコリン合成を活性化することによって隔離膜・オートファゴソームの形成を促し、オートファジーの継続に重要な役割を担うことを示唆した。

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  • 核内脂肪滴と核膜陥入構造の機能的連関

    研究課題/領域番号:18K06829  2018年4月 - 2021年3月

    日本学術振興会  科学研究費助成事業 基盤研究(C)  基盤研究(C)

    大崎 雄樹

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    資金種別:競争的資金

    脂肪滴は中性脂質をリン脂質一重膜が覆う構造であり、小胞体膜から形成される細胞質オルガネラと考えられて来たが、我々は肝由来細胞の核内では脂肪滴が核膜陥入構造と近接し、タンパク質修飾や遺伝子発現制御に関与するPML小体と複合体を形成して存在することを以前に報告した。本研究では核内脂肪滴の形成機序と機能をより詳細に解明することを目的とする。2018年度までの研究成果として、肝癌由来細胞において核内脂肪滴は小胞体内腔で形成されたリポプロテイン前駆体に由来すること、ホスファチジルコリン (PC) 新規合成経路の律速酵素CCT alphaが核内脂肪滴に集積し活性化されることにより、小胞体ストレスが軽減されることなどを見出し、報告した。
    2019年度は、核膜陥入構造と核内脂肪滴の形成に関与し得る分子をさらに検索した結果、すでに小胞体および核膜の形態変化に関与すると知られていた候補分子Tを同定した。また、すでに細胞質での脂肪滴融合に関与すると知られていたCidebが、形成後の核内脂肪滴の融合にも関与し得ることを同定した。同分子の発現抑制により核内脂肪滴の融合が遅延し、数が増加すること、さらにCCTalpha陽性の核内脂肪滴を保持する細胞の増加およびPC合成亢進が起こることを見出した。一方、核内脂肪滴-PML複合体上には活性化型に修飾を受けた転写因子の一部が集積することを見出した。これらの結果は海外学術誌への論文発表に向けて準備中である。他方、脂肪滴がコレステロールエステル (CE) 優位になると、CEが液晶化し、脂肪滴表層の構造にも影響し得ることを試験管内、細胞内実験、生物物理学的解析から見出し、脂肪滴のコア脂質組成が、核内を含めた脂肪滴表層分子を制御し得る重要な因子であることを報告した。

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  • 膜脂質分布・動態に関する細胞生物学的研究

    研究課題/領域番号:15H02500  2015年4月 - 2018年3月

    日本学術振興会  科学研究費助成事業 基盤研究(A)  基盤研究(A)

    藤本 豊士, 大崎 雄樹, 辻 琢磨, 山本 林, 田口 友彦, 高鳥 翔

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    配分額:46540000円 ( 直接経費:35800000円 、 間接経費:10740000円 )

    ホスファチジルイノシトール3,5-二燐酸、ホスファチジルイノシトール3,4-二燐酸、ホスファチジルセリンについて、急速凍結・凍結割断レプリカ標識法で特異的かつ高効率に標識する方法を確立し、それぞれの脂質の詳細な細胞内分布の観察に成功した。肝細胞などの核内に見られる脂肪滴の形成にPML-IIの発現が必要であることを示し、核内脂肪滴がPML小体や核内に見られる核膜の延長構造と近接して分布することを明らかにした。静止期や窒素飢餓時の出芽酵母で見られる脂肪滴のミクロオートファジーがラフト様膜ドメインで起こり、ニーマンピック病C型タンパク質がドメイン形成に必要なステロール輸送に関与することを示した。

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  • 核内における脂肪滴の生理的意義

    研究課題/領域番号:15K08152  2015年4月 - 2018年3月

    日本学術振興会  科学研究費助成事業 基盤研究(C)  基盤研究(C)

    大崎 雄樹, ヨキタロ エイヤ

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    資金種別:競争的資金

    中性脂質のコアをリン脂質一重膜が覆うオルガネラである脂肪滴は通常細胞質で形成されるが、肝由来細胞などでは核内にも多く形成される。本計画では核内脂肪滴の形成機序と機能の解明を目指した。
    形態学的解析の結果、核内脂肪滴は小胞体内腔で形成されるリポプロテイン前駆体が核膜陥入構造を経由して核質に遊離したものであることが示唆された。
    一方核内脂肪滴はホスファチジルコリン(PC)新規合成経路の律速酵素CCTalphaが集積して活性化する場である可能性が示唆された。CCTalphaの核内脂肪滴局在を増加させることによりPC合成と小胞体ストレスに対する細胞保護効果を増強できることが示唆された。

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  • 脂質超分子構造の形成メカニズム

    研究課題/領域番号:24390045  2012年4月 - 2015年3月

    日本学術振興会  科学研究費助成事業 基盤研究(B)  基盤研究(B)

    藤本 豊士, 大﨑 雄樹, 鈴木 倫毅

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    配分額:18720000円 ( 直接経費:14400000円 、 間接経費:4320000円 )

    脂質が構造の基盤を形成するドメイン(脂質超分子構造)である脂肪滴、オートファゴソーム、脂質ドメインについて研究を行った。その結果として、1) 肝細胞において脂肪滴局在分子UBXD8を欠損するマウスではリポ蛋白質の分泌に異常が生じ、特異な脂肪肝が起こること、2) オートファゴソームに必須の膜脂質であるホスファチジルイノシトール3燐酸が、出芽酵母と哺乳類細胞では全く異なる分布を示すこと、3) 代表的な燐脂質であるホスファチジルコリンの細胞膜両葉への分布(非対称性)が出芽酵母と哺乳類細胞では異なること、などを明らかにした。

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  • 脂肪滴と細胞内蛋白質分解メカニズムの機能的相関

    研究課題/領域番号:21790179  2009年4月 - 2010年3月

    日本学術振興会  科学研究費助成事業 若手研究(B)  若手研究(B)

    大崎 雄樹

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    資金種別:競争的資金

    肝癌由来細胞株Huh7では脂肪滴(LD)-小胞体(ER)融合構造(ApoB-crescent)がプロテアソーム,オートファジー阻害剤処理等により増加する.21年度は以下の様に研究を進めた(到達目標項目別に列挙).
    1. 脂肪滴-小胞体融合構造がApoBの特殊な分解装置として機能する事の立証.
    Hun7から精製した脂肪滴画分のプロテオーム解析によりユビキチン化関連分子群が多数同定された.
    (1) Huh7細胞(一部はクローニングした各分子を一過性発現)からショ糖密度勾配遠心により回収した脂肪滴画分中に各分子が局在する事を特異的抗体/エピトーグタグ抗体を用いて再確認した.
    (2) 候補分子のうち2種(A,B)の発現をRNAiにより抑制すると,細胞内ApoB量及びApoB分泌量が減少した.
    (3) 別の2分子(C,D)の発現抑制により,脂肪滴蛋白質であるADRP量,及び脂肪滴数が増加した.
    ApoB,ADRPのユビキチン化,蛋白質寿命等を解析し,それぞれの分解に寄与する分子複合体の同定を目指す.
    2. 脂肪滴周囲におけるApoB-VLDL代謝とヒトC型肝炎ウイルスHCV複製機構の関連の解明.
    HCV粒子産生・分泌過程はApoB-VLDLの生合成/分泌過程と相関する.
    (4) Huh7.5細胞:HCV-JFH1株を用いたHCV産生培養系を利用して,小胞輸送障害剤あるいはADP-リボシル化阻害剤処理(ApoB-crescent及びApoB分泌を抑制する;未発表)により感染性HCV粒子形成量が減少する事を確認した.今後は項目1の候補分子群を抑制した細胞培養系において感染性HCV粒子形成率を評価する.

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  • 脂質超分子構造の細胞生物学的解析

    研究課題/領域番号:21390053  2009年 - 2011年

    日本学術振興会  科学研究費助成事業 基盤研究(B)  基盤研究(B)

    藤本 豊士, 大崎 雄樹, 鈴木 倫毅, 藤田 秋一

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    配分額:18720000円 ( 直接経費:14400000円 、 間接経費:4320000円 )

    (1)脂質付加されたApoBがプロテアソーム分解を受ける際に小胞体内腔から脂肪滴表面に移行し、その過程にUBXD8, Derlin-1が関わることを見出した。Derlin-1は小胞体内腔から脂肪滴表面へ、UBXD8は脂肪滴表面からプロテアソームへのApoB移送に関与する。この結果は脂肪滴を足場とするApoB分解の分子メカニズムを初めて明らかにしたものである。
    (2)急速凍結・凍結割断レプリカ標識法により、PI(4, 5) P2のナノ局在を明らかにした。PI(4, 5) P2が培養線維芽細胞のカベオラやコーテッドピットの開口部に集積し、リガンド刺激時に膜平坦部と異なる挙動を示すこと、またラット体内の膵外分泌細胞ではギャップ結合に多く分布することなどが明らかになった。

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  • 脂肪滴に局在する蛋白質分解機構の解析

    研究課題/領域番号:21025013  2009年 - 2010年

    日本学術振興会  科学研究費助成事業 特定領域研究  特定領域研究

    藤本 豊士, 藤田 秋一, 鈴木 倫毅, 大崎 雄樹

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    配分額:6400000円 ( 直接経費:6400000円 )

    肝細胞における超低比重リポ蛋白質(VLDL)形成の初期段階では、アポリポプロテインB100(ApoB)の翻訳に同期して脂質成分が付加され、脂肪滴がこの際の脂質を供給することが知られている。我々はこれまでの研究により、脂肪滴が、脂質付加されたApoBがプロテアソームやオートファジーで分解される足場ともなることを見だした。またこれらの蛋白質分解系を阻害すると、脂肪滴の周囲にユビキチン化したApoBが蓄積する特異な構造(ApoB-crescent)が出現することも明らかにした。プロテアソームで分解されるためには脂質付加後のApoBが小胞体内腔から細胞質側に輸送される必要がある。今回の研究ではその分子機構を明らかにするため、ApoB-crescentを大量に含む脂肪滴を精製し、質量分析法によるプロテオーム解析で複数の蛋白質分解関連分子を同定した。その内の1つ(X)の機能を阻害すると、脂質付加後のApoBは細胞質側に出ることができなくなり、Xが小胞体内腔から細胞質への逆行輸送に必須の成分であることが示唆された。また、他の蛋白質(Y)の発現を阻害すると、ユビキチン化されたApoBが脂肪滴の細胞質側表面に蓄積し、YがApoBのプロテアソームへの供与に必要であることが明らかになった。X,Yともに機能阻害によって小胞体内腔に脂質付加ApoBが蓄積し、特にYの阻害ではApoB分泌が有意に減少した。これらの結果は脂肪滴が脂質付加後ApoBの逆行輸送と分解の場であり、X,Yがその機構に重要な役割を果たす因子であることを示すものである。

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  • がん細胞の増殖,浸潤機構と脂質ドメイン

    研究課題/領域番号:20013018  2008年 - 2009年

    日本学術振興会  科学研究費助成事業 特定領域研究  特定領域研究

    藤本 豊士, 藤田 秋一, 大崎 雄樹, 鈴木 倫毅

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    配分額:14700000円 ( 直接経費:14700000円 )

    膜脂質の正確な局在をナノメートルレベルで決定することは膜生物学だけでなく,細胞増殖,細胞運動など種々の現象を分子レベルで理解するために重要である。しかし,通常の化学固定剤は脂質に作用せず,また様々な刺激が局在変化を惹起する可能性があるため,膜脂質に関する理解は進んで来なかった。我々は今回の研究により急速凍結と凍結割断レプリカ標識法を組み合わせることにより,膜脂質を物理的に固定し,局在を決定する方法を開発した。その方法を用いて,細胞骨格,小胞輸送などの制御に重要な役割を果たすフォスファチジルイノシトール4,5二燐酸(PIP2)の挙動を明らかにした。PIP2は線維芽細胞の平坦な膜領域ではごく弱いクラスターを形成するのみであったが,カベオラ開口部,コーテッドピット辺縁部には高度な集中を示した。Angiotensin II刺激後,平坦な膜領域では10秒でPIP2標識密度は最低レベルに低下し,2分までに徐々に回復した。カベオラのPIP2は10秒では変化せず,40秒で最も低下し,2分で静止期レベルに回復した。コーテッドピットは10秒でやや減少したが,その程度は平坦な膜領域に比較してごく軽度であった。PIP2の集合は,カベオラではカベオリンに,コーテッドピットではepsin, dynaminなどのエンドサイトーシス関連蛋白質に結合することによって生じると考えられる。今回の結果は,3つの異なる挙動を示すPIP2のプールが形質膜に存在することを明確に示した。本研究で開発した方法は高い空間解像度を持ち,任意の細胞に応用することができる。動物体内の細胞など,多くの実験系への応用が考えられ、癌細胞の挙動解析にも重要なツールとなる。

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  • 脂質滴ーER複合体の蛋白質分解系への関与の立証

    2007年4月 - 2009年3月

    日本学術振興会  科学研究費助成事業 若手研究(C)  若手研究(B)

    大崎 雄樹

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    担当区分:研究代表者  資金種別:競争的資金

    直接経費:3400000円 )

    肝癌由来培養細胞株ではApolipoprotein B(ApoB)が脂質滴周囲に蓄積する(ApoB-crescent). プロテアソーム阻害下で同構造の形成は増加し, 同構造内のApoBはユビキチン化されており, 脂質滴とApoB分解機構との関連が疑われた. 形態学的解析からApoB-crescentとはApoB, ERシャペロンを含む特殊なER由来膜が脂質滴に密着した複合体であると判明してきた. 本研究では(1)超微細構造解析, 局在分子決定等により脂質滴-ER複合体の構造的連関を更に明らかにし, (2)脂質滴蛋白質, ERシャペロン, ER形態制御因子等の発現操作を通じて同複合体とApoBのプロテアソーム分解系との機能的連関を明らかにする.

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  • 脂質滴ーER複合体の蛋白質分解系への関与の立証

    研究課題/領域番号:19770166  2007年 - 2008年

    日本学術振興会  科学研究費助成事業 若手研究(B)  若手研究(B)

    大崎 雄樹

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    配分額:3820000円 ( 直接経費:3400000円 、 間接経費:420000円 )

    肝細胞では脂質滴(Lipid droplet : LD)由来の脂質とApolipoprotein B (ApoB)とが小胞体で結合して超低比重リポプロテイン(VLDL)が合成される. 本研究は (1)脂肪滴と小胞体の一部(ApoBが貯留する)が融合した構造(ApoB-crescent)がプロテアソーム阻害剤処理時に増加する事, (2)脂質滴画分には多くのプロテアソーム分解系関連因子が存在する事を肝癌由来培養細胞を用いて明らかにし, 脂質滴周辺でのApoB代謝機構の存在を示唆した.

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  • 細胞内脂質滴の細胞生物学的解析

    研究課題/領域番号:19390049  2007年 - 2008年

    日本学術振興会  科学研究費助成事業 基盤研究(B)  基盤研究(B)

    藤本 豊士, 藤田 秋一, 大崎 雄樹, 鈴木 倫毅

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    配分額:18850000円 ( 直接経費:14500000円 、 間接経費:4350000円 )

    肝細胞の脂肪滴について次のような成果を得た.
    (1) プロテアソーム阻害, 多価不飽和脂肪酸投与などにより, 小胞体内腔と細胞質の両方に面する特殊な脂肪滴が出現することを見出し, 脂質エステルが小胞体膜中に蓄積し得ることを明確に示した.
    (2) 脂質付加後のApolipoprotein Bは小胞体の内腔にあるため, 同分子が細胞質側でプロテアソーム分解を受けるためには特殊な機構が必要であることが示唆された.

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  • イノシトール燐脂質分布の定量的解析

    研究課題/領域番号:18050012  2006年 - 2007年

    日本学術振興会  科学研究費助成事業 特定領域研究  特定領域研究

    藤本 豊士, 藤田 秋一, 大崎 雄樹, 鈴木 倫毅

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    配分額:6000000円 ( 直接経費:6000000円 )

    ホスファチジルイノシトール(PI)のイノシトール基の3,4,5位が燐酸化されることによって生じるイノシトール燐脂質(PIs)は,細胞内小胞輸送やシグナル伝達に重要な役割を果たすことが知られている.PIsの膜内二次元分布をナノスケールで解析し,細胞内超微構造との関連を明らかにすることはPIsの生理的機能をさらに詳細に理解するために重要である.従来の方法では微細な脂質局在を解明することが原理的に困難であると考えられるため,我々は急速凍結した細胞膜を白金・カーボン薄膜で物理的に固定する凍結割断レプリカを用いてPIsの超微局在を可視化し,定量的に解析する方法を創出した.既に昨年度までの研究で特異性,標識効率性などが十分に確保された
    PI(4,5)P2に対するプローブ(GST-PH)を用いて,急速凍結して得た培養細胞のレプリカを標識,解析した.その結果,平坦な細胞膜のPI(4,5)P2は弱いクラスターを形成して存在すること,上記のクラスターはコレステロール抽出でやや低下するが,アクチン脱重合でほぼ完璧に消滅すること,PI(4,5)P2は特にカベオラ周囲に顕著に集中すること,細胞内カルシウム上昇によって標識は激減するが,生理的リガンドによる刺激ではカベオラ周囲のPI(4,5)P2が保たれる場合が多いことなどが明らかとなった.これらの結果は生細胞でのPI(4,5)P2の分布をナノスケールで初めて明らかにしたものであり,カベオラが平坦な細胞膜部分とは異なる特殊な領域を形成することを示した点で重要である.

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  • 定量的可視化法による癌細胞でのラフト破綻の解析

    研究課題/領域番号:18013024  2006年 - 2007年

    日本学術振興会  科学研究費助成事業 特定領域研究  特定領域研究

    藤本 豊士, 藤田 秋一, 大崎 雄樹

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    配分額:8500000円 ( 直接経費:8500000円 )

    細胞膜ラフトには癌遺伝子産物を含む様々なシグナル伝達関連分子が集積するため、ラフト構造の破綻は細胞分化・増殖の異常の原因となると推測されている.しかしラフトを解析する手段はきわめて限られており,生細胞でのラフトの実体は長く論争の渦中にある.本研究では,微弱な分子間相互作用で形成されている可能性の高いラフトを解析するため,細胞膜分子の動態に人工的な変化をもたらしうる処理やプローブを使わずに解析する方法の開発を進めてきた.本年度の成果は以下の通りである.
    1)生化学的にラフトへの集中が推測されていたPI(4,5)P2は平坦な細胞膜では弱いクラスターを形成して存在すること,上記のクラスターはコレステロール抽出でやや低下するが,アクチン脱重合でほぼ完璧に消滅すること,PI(4,5)P2がカベオラ開口部に顕著に集中することなどが判明した.これらの結果は生細胞でのPI(4,5)P2の分布をナノスケールで初めて明らかにしたものであり,カベオラが平坦な細胞膜部分とは異なる特殊な領域を形成することを示した点で重要である.
    2)PI(4,5)P2はv-Src発現細胞に形成されるinvadopodium周辺では少なかった.一方,invadopodiumに集積するPI(3,4)P2は細胞膜平面には少なく,おもに細胞骨格成分で構成される領域に分布することが明らかになった.このような結果は従来の方法では得られておらず,癌細胞の浸潤機構に示唆を与えるものである.

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  • 脂質滴蛋白質の生理的機能と細胞内脂質動態制御

    研究課題/領域番号:17390051  2005年 - 2006年

    日本学術振興会  科学研究費助成事業 基盤研究(B)  基盤研究(B)

    藤本 豊士, 藤田 秋一, 大崎 雄樹

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    配分額:14600000円 ( 直接経費:14600000円 )

    従来,脂質滴は過剰な脂質をエステルとして貯蔵するための静的なコンパートメントであると考えられてきた.しかし我々の研究などにより,脂質滴が種々の細胞機能により積極的に関与するオルガネラであることが明らかになってきた.今回の研究により以下の成果を得た.
    1)脂質滴の質量分析で同定したRab18は脂質滴に特異的に局在した.Rab18を過剰発現させるとADRPが脂質滴から脱落し,脂質滴と小胞体の密着構造の顕著な増加が認められた.同様の構造はADRPのノックダウン,BrefeldinA処理でも認められた.これらの結果より,Rab18はADRPの脂質滴局在を減少させることにより,脂質滴と小胞体の密着構造(LD-associated membrane)形成を誘導することが示唆された.
    2)Huh7,HepG2など肝細胞由来株において,ApoBが脂質滴周囲に半月状の構造(ApoB-crescent)を形成することを見出した.ApoB-crescentはproteasomeまたはautophagyを阻害すると著明に増加した.脂質滴周囲にはproteasomeのサブユニットの集中が認められ,脂質滴画分に回収されるApoBはユビキチン化を受けていた.これらの結果は,ApoBがproteasome, autophagyで処理される際に脂質滴がプラットフォームとしての役割を果たすことを示した.
    3)PAT蛋白質の一つであるTIP47は,細胞に脂肪酸などを負荷すると急速に脂質滴にリクルートされた.脂質滴への局在にはTIP47のN末が必須であり,また疎水性ポケットを形成すると予測されるC末部分を変異させると刺激なしでも脂質滴への局在が認められるようになった.
    これらの結果は脂質滴が細胞内の脂質ホメオスタシスに関する多彩な機能を担う可能性を明らかにした.

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  • 定量的可視化法による癌細胞でのラフト破綻の解析

    研究課題/領域番号:17014042  2005年

    日本学術振興会  科学研究費助成事業 特定領域研究  特定領域研究

    藤本 豊士, 藤田 秋一, 大崎 雄樹

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    配分額:5300000円 ( 直接経費:5300000円 )

    細胞膜にはスフィンゴ脂質,コレステロールなどで形成される脂質ラフトが存在すると仮定され,ラフトにはH-Ras, Srcなどシグナル伝達に係わる分子が集中すると考えられている.ラフトの破綻は細胞増殖制御の異常に直結すると予想される.しかしラフトは温度変化,プローブ結合などで容易に変動すると予想され,生きた細胞でのラフトの実体については多くの議論がある.我々は生きた細胞でのラフトの有無や諸性質を知り,シグナル伝達過程の異常との関係を検索するために急速凍結・凍結割断レプリカ標識法を用いた検索方法の開発と応用を目的として研究を進めている.
    今年度はラフトを構成する分子であるGM1,GM3について実験を行い,分布をRipleyのK関数などで解析して以下の結果を得た.1)マウス線維芽細胞では半径約50nmのクラスターを形成する領域が大半を占め,一個の細胞は全域で同一の分布パターンを示した.2)クラスターはGM1の分布密度にかかわらず存在した.3)コレステロールを減少させた細胞あるいは4℃で処理した細胞では,クラスター分布の領域は減少し,大半の細胞でランダムな分布を示す領域との混在が見られた.4)GM3もクラスター分布を示すが,GM1,GM3は共通のクラスターを形成する場合と,別々のクラスターを形成する場合があった.これらの結果は,GM1がクラスターを形成し,コレステロール依存性に変化する点でラフト説を支持する.一方,コレステロール減少や低温による変化がクラスターの解消ではなく,ランダム分布との混在をもたらすことを初めて明らかにした.

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