TORIGOE Toshihiko

写真a

Affiliation

School of Medicine, Department of Pathology (1)

Job title

Professor

Homepage URL

http://web.sapmed.ac.jp/patho1/research/report02.html

Profile

1. ストレス応答とは
原核生物から真核生物にいたるまで、すべての生物は外界から受ける環境ストレスや感染ストレスに対する防御機構と適応機構を持っており、それらはストレス応答と呼ばれています。ヒトも生理機能の一部としてストレス応答を持っていますが、その機能障害はがん、神経変性疾患、免疫疾患、動脈硬化・代謝疾患、精神疾患などのさまざまな病気やエイジング(老化)と関連しています。また、ストレス応答を制御することによって、病気を治療したり、予防したりすることもできることがわかってきました。

2. ストレス応答の分子機構
ストレス応答はセンサー分子とエフェクター分子から構成され、すべての細胞が備えています。たとえば、温熱ストレスのセンサー分子はHeat shock factor (HSF)と呼ばれる遺伝子転写調節因子で、これが活性化するとエフェクター分子である熱ショックタンパク質(Heat shock protein, HSP)の発現を促進します。HSPの機能は分子シャペロンと呼ばれ、細胞内タンパク質の高次構造や分解を制御しています。そのほかに、センサー分子として酸化ストレスセンサーNrf2, Foxo3a、低酸素ストレスセンサーHIF-1、小胞体ストレスセンサーPERK, ATF6, IRE1など、エフェクター分子として酸化還元反応を制御するOxidoreductase, 細胞膜輸送タンパク質ABC Transporter、細胞死抑制分子IAP familyなど、ストレス応答を支えている多くの分子が知られています。

3. ストレス応答とがん
がん細胞は正常細胞と比較して高いストレス耐性を持っていることが知られ、がんの悪性形質の1つとなっています。私たちは、がんの女王バチに相当するがん幹細胞(Cancer stem cell)が恒常的に高レベルのストレス応答分子群を発現しており、より高度のストレス耐性を獲得していることを見出しています。また、がん細胞にストレス刺激を加えてストレス応答を惹起すると、働きバチが女王バチに変身する現象も見出しており、これらの分子機構を解明することによって、近い将来、女王バチを撲滅する治療法や再発予防法につながるものと期待しています。実際、ストレス応答分子の発現を抑制するとがん幹細胞の造腫瘍性が失われることから、ストレス応答分子を標的とした分子標的治療も開発中です。

4. ストレス応答と神経変性疾患
脊髄小脳変性症やアルツハイマー病のような難治性神経変性疾患の原因として、神経毒性をもつ変性タンパク質の蓄積がわかっています。たとえば、アルツハイマー病におけるAmyloid betaタンパク質の蓄積、脊髄小脳変性症におけるポリグルタミンタンパク質の蓄積、クロイツフェルトヤコブ病におけるプリオンタンパク質の蓄積などがあります。これら病原タンパク質の蓄積は神経細胞のストレス応答の減弱とタンパク質高次構造の変化、すなわちタンパク質の変性が原因にあることがわかりつつあり、分子シャペロンHSPによる神経変性疾患の治療と予防が期待されています。脳神経細胞のストレス応答を高めることができれば、認知症の予防にも効果があると期待されます。

5. ストレス応答と生体防御
細胞がウイルスや細菌に感染すると、ストレス応答が惹起されます。ストレス応答によって発現が亢進したHSPの一部は細胞外へ放出され、樹状細胞のような免疫司令塔に働きかけ、自然免疫(単球・NK細胞の活性化、インターフェロン産生)と獲得免疫(Tリンパ球・Bリンパ球の活性化、抗体産生)を発動します。このように、細胞のストレス応答は生体防御機構のセンサーおよびエフェクターとしても機能しています。変温動物は感染すると気温・水温の高い場所へ移動します。また、ヒトを含めて恒温動物は感染によって発熱しますが、これらは温熱ストレス応答によって生体防御機構を活性化する反応と考えられます。NHK ”ためしてガッテン” (2011年5月放送)において紹介しましたが、ヒトのリンパ球を39℃に加温すると、標的細胞を細胞障害する活性が高まります。感染だけでなく、痛風のような非感染性炎症(無菌性炎症)においても、細胞のストレス応答がDanger signalのセンサーおよびエフェクターとして働いています。これらの分子機構を免疫治療に応用することで、より効果的ながんワクチンを実用化する研究も行っています。

6. ストレス応答とアンチエイジング
過度なストレスがヒトのエイジング(老化)を促進することはよく知られていますが、エイジングの病態生理として細胞および生体のストレス応答の低下が挙げられます。ストレスタンパク質の発現低下は変性タンパク質の増加をもたらし、生体防御反応を低下させ、細胞死を増加させます。最近では脳神経細胞のストレス応答の低下が抑うつ状態のような精神機能とも関係しているらしいことがわかりつつあります。宇宙環境においてヒトの加齢現象が促進することが知られていますが、これも環境ストレスの増大と細胞ストレス応答の減弱が原因であると考えられます。したがって、ストレス応答を高めることができれば、認知症や動脈硬化などの多くの老化関連疾患から予防できる可能性があります。
ストレス病理学を起点として、ヒトの疾患制御と予防医学へ橋渡しし、世界中の人々が健康で明るく生き生きと生活できる社会に貢献することが私の夢です。

Education 【 display / non-display

  • 1978
    -
    1984

    National Defense Medical College   Medical Science  

Degree 【 display / non-display

  • 札幌医科大学   M.D., Ph.D.

Research Experience 【 display / non-display

  • 1984.03
    -
    1997.11

    Japan Air Self Defense Force   Flight Surgeon

  • 2015.10
    -
    Now

    Sapporo Medical University   Graduate School of Medicine   Professor

  • 2015.10
    -
    Now

    Sapporo Medical University   School of Medicine Medical Sciences   Professor

  • 2004.10
    -
    2015.10

    Sapporo Medical University   Graduate School of Medicine   Associate Professor

  • 1997.11
    -
    2015.10

    Sapporo Medical University   School of Medicine Medical Sciences   Assistant Professor and Associate Professor

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Professional Memberships 【 display / non-display

  •  
     
     

    日本宇宙生物学会

  •  
     
     

    Cell Stress Society International

  •  
     
     

    The Japanese Society of Pathology

  •  
     
     

    The Japanese Cancer Association

  •  
     
     

    The Japanese Society for Immunology

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Research Areas 【 display / non-display

  • Life sciences   Tumor biology   Cancer Stem Cell

  • Life sciences   Tumor diagnostics and therapeutics   Immunotherapy, Vaccine, T-cell Therapy

  • Life sciences   Cell biology   Cellular Stress Response, Stress Protein, Heat Shock Protein

  • Life sciences   Experimental pathology   Cancer Stem Cell

  • Life sciences   Human pathology   Immunopathology

Affiliation 【 display / non-display

  • Sapporo Medical University   Graduate School of Medicine   Professor  

 

Research Interests 【 display / non-display

  • Cancer Immunity, Immunotherapy, Vaccine, T-cell Therapy

  • Immunopathology, Human Pathology

  • Autoimmunity, Autoantibody, Inflammation

  • Cellular Stress Response, Heat Shock Protein, Molecular Chaperone

  • Cancer Stem Cell, Oncogene, Tumor Suppressor

Papers 【 display / non-display

  • Prediction of Mismatch Repair Status in Endometrial Cancer from Histological Slide Images Using Various Deep Learning-Based Algorithms.

    Mina Umemoto, Tasuku Mariya, Yuta Nambu, Mai Nagata, Toshihiro Horimai, Shintaro Sugita, Takayuki Kanaseki, Yuka Takenaka, Shota Shinkai, Motoki Matsuura, Masahiro Iwasaki, Yoshihiko Hirohashi, Tadashi Hasegawa, Toshihiko Torigoe, Yuichi Fujino, Tsuyoshi Saito

    Cancers   16 ( 10 )  2024.05  [International journal]

     View Summary

    The application of deep learning algorithms to predict the molecular profiles of various cancers from digital images of hematoxylin and eosin (H&E)-stained slides has been reported in recent years, mainly for gastric and colon cancers. In this study, we investigated the potential use of H&E-stained endometrial cancer slide images to predict the associated mismatch repair (MMR) status. H&E-stained slide images were collected from 127 cases of the primary lesion of endometrial cancer. After digitization using a Nanozoomer virtual slide scanner (Hamamatsu Photonics), we segmented the scanned images into 5397 tiles of 512 × 512 pixels. The MMR proteins (PMS2, MSH6) were immunohistochemically stained, classified into MMR proficient/deficient, and annotated for each case and tile. We trained several neural networks, including convolutional and attention-based networks, using tiles annotated with the MMR status. Among the tested networks, ResNet50 exhibited the highest area under the receiver operating characteristic curve (AUROC) of 0.91 for predicting the MMR status. The constructed prediction algorithm may be applicable to other molecular profiles and useful for pre-screening before implementing other, more costly genetic profiling tests.

    DOI PubMed

  • Distinct induction pathways of heat shock protein 27 in human keratinocytes: Heat stimulation or capsaicin through phosphorylation of heat shock factor 1 at serine 326 and/or suppression of ΔNp63.

    Terufumi Kubo, Kenta Sasaki, Sayuri Sato, Tomoyuki Minowa, Tokimasa Hida, Kenji Murata, Takayuki Kanaseki, Tomohide Tsukahara, Yoshihiko Hirohashi, Hisashi Uhara, Toshihiko Torigoe

    Biochemical and biophysical research communications   708   149817 - 149817  2024.03  [International journal]

     View Summary

    Epidermal keratinocytes, forming the outermost layer of the human body, serve as a crucial barrier against diverse external stressors such as ultraviolet radiation. Proper keratinocyte differentiation and effective responses to external stimuli are pivotal for maintaining barrier integrity. Heat is one such stimulus that triggers the synthesis of heat shock proteins (HSPs) when cells are exposed to temperatures above 42 °C. Additionally, activation of the transient receptor potential cation channel subfamily V member 1 (TRPV1) occurs at 42 °C. Here, we explore the interplay between TRPV1 signaling and HSP induction in human keratinocytes. Both heat and capsaicin, a TRPV1 agonist, induce expression of HSP27, HSP70, and HSP90 in keratinocytes. Interestingly, pharmacological inhibition of TRPV1 attenuates heat-induced HSP27 expression, but not that of HSP70 or HSP90. Furthermore, both heat and capsaicin stimulation result in distinct phosphorylation patterns of heat shock factor 1 (HSF1), with phosphorylation at serine 326 being a common feature. Notably, genetic manipulation to mimic dephosphorylation of HSF1 at serine 326 reduces HSP27 levels. Additionally, ΔNp63, a key regulator of epidermal differentiation, negatively modulates HSP27 expression independently of HSF1 phosphorylation status. While heat stimulation has no effect on ΔNp63 expression, capsaicin reduces its levels. The precise role of TRPV1 signaling in keratinocytes warrants further investigation for a comprehensive understanding of its impact on barrier function.

    DOI PubMed

  • NF9 peptide specific cytotoxic T lymphocyte clone cross react to Y453F mutation of SARS-CoV-2 virus spike protein.

    Aiko Murai, Terufumi Kubo, Takayuki Ohkuri, Junko Yanagawa, Yuki Yajima, Akemi Kosaka, Dongliang Li, Toshihiro Nagato, Kenji Murata, Takayuki Kanaseki, Tomohide Tsukahara, Takeshi Nagasaki, Yoshihiko Hirohashi, Hiroya Kobayashi, Toshihiko Torigoe

    Immunological medicine     1 - 7  2024.01  [International journal]

     View Summary

    The recognition by cytotoxic T cells (CTLs) is essential for the clearance of SARS-CoV-2 virus-infected cells. Several viral proteins have been described to be recognized by CTLs. Among them, the spike (S) protein is one of the immunogenic proteins. The S protein acts as a ligand for its receptors, and several mutants with different affinities for its cognate receptors have been reported, and certain mutations in the S protein, such as L452R and Y453F, have been found to inhibit the HLA-A24-restricted CTL response. In this study, we conducted a screening of candidate peptides derived from the S protein, specifically targeting those carrying the HLA-A24 binding motif. Among these peptides, we discovered that NF9 (NYNYLYRLF) represents an immunogenic epitope. CTL clones specific to the NF9 peptide were successfully established. These CTL clones exhibited the ability to recognize endogenously expressed NF9 peptide. Interestingly, the CTL clone demonstrated cross-reactivity with the Y453F peptide (NYNYLFRLF) but not with the L452R peptide (NYNYRYRLF). The CTL clone was able to identify the endogenously expressed Y453F mutant peptide. These findings imply that the NF9-specific CTL clone possesses the capability to recognize and respond to the Y453F mutant peptide.

    DOI PubMed

  • Identification and Quantification of Radiotherapy-related Protein Expression in Cancer Tissues Using the Qupath Software and Prediction of Treatment Response.

    Tomokazu Hasegawa, Masanori Someya, Takaaki Tsuchiya, Mio Kitagawa, Yuki Fukushima, Toshio Gocho, Shoh Mafune, Ryuu Okuda, Juno Kaguchi, Atsuya Ohguro, Ryo Kamiyama, Ayato Ashina, Yuka Toshima, Yoshihiko Hirohashi, Toshihiko Torigoe, Koh-Ichi Sakata

    In vivo (Athens, Greece)   38 ( 3 ) 1470 - 1476  2024  [International journal]

     View Summary

    BACKGROUND/AIM: Automated measurement of immunostained samples can enable more convenient and objective prediction of treatment outcome from radiotherapy. We aimed to validate the performance of the QuPath image analysis software in immune cell markers detection by comparing QuPath cell counting results with those of physician manual cell counting. PATIENTS AND METHODS: CD8- and FoxP3-stained cervical, CD8-stained oropharyngeal, and Ku70-stained prostate cancer tumor sections were analyzed in 104 cervical, 92 oropharyngeal, and 58 prostate cancer patients undergoing radiotherapy at our Institution. RESULTS: QuPath and manual counts were highly correlated. When divided into two groups using ROC curves, the agreement between QuPath and manual counts was 89.4% for CD8 and 88.5% for FoxP3 in cervical cancer, 87.0% for CD8 in oropharyngeal cancer and 80.7% for Ku70 in prostate cancer. In cervical cancer, the high CD8 group based on QuPath counts had a better prognosis and the low CD8 group had a significantly worse prognosis [p=0.0003; 5-year overall survival (OS), 65.9% vs. 34.7%]. QuPath counts were more predictive than manual counts. Similar results were observed for FoxP3 in cervical cancer (p=0.002; 5-year OS, 62.1% vs. 33.6%) and CD8 in oropharyngeal cancer (p=0.013; 5-year OS, 80.2% vs. 47.2%). In prostate cancer, high Ku70 group had worse and low group significantly better outcome [p=0.007; 10-year progression-free survival (PFS), 56.0% vs. 93.8%]. CONCLUSION: QuPath showed a strong correlation with manual counting, confirming its utility and accuracy and potential applicability in clinical practice.

    DOI PubMed

  • Characterization of CD4 T-cell phenotype in human leukocyte antigen class II-positive acral melanoma.

    Nayuha Shogase, Tomoyuki Minowa, Junji Kato, Kohei Horimoto, Sayuri Sato, Tokimasa Hida, Yoshihiko Hirohashi, Toshihiko Torigoe, Hisashi Uhara

    The Journal of dermatology    2023.12  [International journal]

    DOI PubMed

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Misc 【 display / non-display

  • Rapid and efficient detection of immunogenic neoantigens using NAP-selection

    時田芹奈, 時田芹奈, 金関貴幸, 金関貴幸, 鳥越俊彦, 鳥越俊彦

    日本病理学会会誌   112 ( 1 )  2023

    J-GLOBAL

  • Characteristic vascular structure of placental villi in Placenta accreta spectrum

    柏木葉月, 久保輝文, 廣橋良彦, 鳥越俊彦

    日本病理学会会誌   112 ( 1 )  2023

    J-GLOBAL

  • Advances of cancer immunotherapy: pan-cancer rationale and perspectives

    鳥越俊彦

    札幌冬季がんセミナー   37th  2023

    J-GLOBAL

  • 腫瘍浸潤リンパ球の機能とその認識する抗原

    廣橋良彦, 箕輪智幸, 松木雅裕, 村田憲治, 橋本真一, 鳥越俊彦

    和歌山医学   74 ( 1 )  2023

    J-GLOBAL

  • A case of Linitis plastica type gastric cancer with special pathological finding

    山野三紀, 高金明典, 笠原薫, 須藤豪太, 矢和田敦, 鳥越俊彦, 小山内誠, 長谷川匡

    日本病理学会会誌   112 ( 1 )  2023

    J-GLOBAL

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Industrial Property Rights 【 display / non-display

  • T細胞レセプターとその利用

    鳥越 俊彦, 塚原 智英, 廣橋 良彦, 田路 真悟, 中野 一絵, 齊藤 尚吾

    Patent

    J-GLOBAL

  • 腫瘍抗原ペプチド

    特許第6960179号

    佐藤 昇志, 鳥越 俊彦, 廣橋 良彦, 金関 貴幸, コーチン ビタリー, 高谷 あかり, 後藤 正志

    Patent

    J-GLOBAL

  • 腫瘍抗原ペプチド

    佐藤 昇志, 鳥越 俊彦, 廣橋 良彦, 金関 貴幸, コーチン ビタリー, 高谷 あかり, 後藤 正志

    Patent

    J-GLOBAL

  • 腫瘍抗原ペプチド

    特許第6960179号

    佐藤 昇志, 鳥越 俊彦, 廣橋 良彦, 金関 貴幸, コーチン ビタリー, 高谷 あかり, 後藤 正志

    Patent

    J-GLOBAL

  • がん幹細胞特異的抗体

    塚原 智英, 鳥越 俊彦

    Patent

    J-GLOBAL

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Awards 【 display / non-display

  • Hokkaido Scientific Technology Prize

    2023.02   Hokkaido Prefecture   腫瘍免疫病理学研究によるがんワクチン療法の開発

  • The Akiyama Foundation Prize

    2022.09   The Akiyama Life Science Foundation   ヒトがん免疫応答のメカニズム解明とがん免疫療法への応用研究

  • Research Grant

    2014   Ono Cancer Research Foundation  

    Winner: Torigoe Toshihiko

  • Research and Development Grant

    2014   NOASTEC Foundation  

    Winner: Torigoe Toshihiko

  • Academic Research Award

    2007.10   The Japanese Society of Pathology  

    Winner: Torigoe Toshihiko

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Research Projects 【 display / non-display

  • A study of computer aided diagnosis system of cervical cytology using deep learning.

    Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

    Project Year :

    2023.04
    -
    2026.03
     

    新開 翔太, 鳥越 俊彦, 真里谷 奨, 藤野 雄一, 斉藤 豪

  • Comprehensive analysis of T-cell receptor ligand by using pHLA multimer library

    Grant-in-Aid for Challenging Research (Pioneering)

    Project Year :

    2021.07
    -
    2025.03
     

    鳥越 俊彦, 久保 輝文

  • 乳癌の転移巣を伴うリンパ節内のT-cellにおける免疫応答

    基盤研究(C)

    Project Year :

    2020.04
    -
    2023.03
     

    島 宏彰, 竹政 伊知朗, 九冨 五郎, 里見 蕗乃, 和田 朝香, 鳥越 俊彦, 廣橋 良彦

     View Summary

    本研究は、転移を来したリンパ節内のリンパ球が癌細胞を攻撃しない機序を解明することが目的である。まずはリンパ節転移巣の組織所見からリンパ球の分布と成熟の状態を調べてこれらのリンパ球の分化の把握を行い、癌微小環境におけるリンパ球の状態を位置情報の面も含めて明らかにする。そしてこれらの細胞がなぜそのような分布になっているのか、免疫チェックポイントや免疫疲弊が機序としてかかわるかどうかも解析する。最終的に臨床的経過とあわせてこれらの情報がどのような位置づけになるのか、どのように役立つのかを検討していく。

  • development of combined immunotherapy targeting ero1 in triple negative breast cancer

    Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

    Project Year :

    2020.04
    -
    2023.03
     

    九冨 五郎, 島 宏彰, 和田 朝香, 鳥越 俊彦, 廣橋 良彦, 竹政 伊知朗

     View Summary

    現在研究のStep 1を行い、Step 2に進んでいる。具体的には、① In vivoにおけるERO1-Lα阻害剤誘導体のproof of conceptの獲得として、NOD/SCIDマウスにTN乳癌細胞株(MDA-MB231)とERO1-Lαをノックダウンした細胞株をそれぞれ接種し、マウスをERO1-Lα阻害(ERODOXIN)投与群と非投与群に分け、腫瘍が120-130mm3になったところで、投与群にERO1-Lα阻害剤誘導体を投与し、1週間後にマウスをsacrificeして、投与群と非投与群におけるVEGF-AとPD-L1の発現の変化を、western blot法と免疫染色を用い蛋白レベルで検討して一定のデータは出ている。 そして次に、② 免疫不全マウスを用いた治療実験として、NOD/SCIDマウスにTN乳癌細胞株を接種し、腫瘍のサイズが120-140mm3になったところで、治療の前日に抗原特異的CTLクローンをivする。ここでは、我々が以前より実験を行っているSurvivinのCTLクローンを用いる。マウスをPlacebo群、抗VEGF抗体投与群、抗PD-L1抗体投与群、ERO1-Lα阻害剤(ERODXIN)投与群および3剤併用群の5群に分け治療実験を行う。薬剤投与(1週間)後に腫瘍を摘出して免疫染色を行い、HIF-1α、VEGF-A、PDL1、ERO-L1αの発現量を調べている。NOD/SCIDマウスにTN乳癌細胞株のERO1-Lαをノックダウンした細胞株を接種し、腫瘍増殖能、関連蛋白の発現量を同様に調べる。ERO1-Lα阻害剤に関してはERODOXINだけでなく、我々が以前使用していたEN460も同時に用いて研究を進めている。

  • Identification of mutation-derived spliced peptides

    Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)

    Project Year :

    2018.06
    -
    2021.03
     

    Torigoe Toshihiko

     View Summary

    We could successfully develop the de novo sequencing technology for HLA ligandome analysis, and discovered three spliced peptides derived from wild-type proteins in HCT15 colon cancer cells. Spliced peptide-specific cytotoxic T-cells (CTLs) were induced from peripheral blood lymphocytes of healthy donors by mixed lymphocyte-peptide culture. Two CTL clones were established and analyzed for the cytotoxic potentials, indicating that the novel spliced peptides were highly immunogenic. Then, we analyzed the mechanism of peptide splicing, indicating that the splicing was dependent on the activity of proteasome in the cells. Our data revealed the novel category of neoantigens, which might contribute to the development of a prophylactic cancer vaccine as well as a therapeutic cancer vaccine.

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