TORIGOE Toshihiko

写真a

Affiliation

School of Medicine, Department of Pathology (1)

Job title

Professor

Homepage URL

http://web.sapmed.ac.jp/patho1/research/report02.html

Profile

 1. ストレス応答とは
原核生物から真核生物にいたるまで、すべての生物は外界から受ける環境ストレスや感染ストレスに対する防御機構と適応機構を持っており、それらはストレス応答と呼ばれています。ヒトも生理機能の一部としてストレス応答を持っていますが、その機能障害はがん、神経変性疾患、免疫疾患、動脈硬化・代謝疾患、精神疾患などのさまざまな病気やエイジング（老化）と関連しています。また、ストレス応答を制御することによって、病気を治療したり、予防したりすることもできることがわかってきました。

2. ストレス応答の分子機構
ストレス応答はセンサー分子とエフェクター分子から構成され、すべての細胞が備えています。たとえば、温熱ストレスのセンサー分子はHeat shock factor (HSF)と呼ばれる遺伝子転写調節因子で、これが活性化するとエフェクター分子である熱ショックタンパク質(Heat shock protein, HSP)の発現を促進します。HSPの機能は分子シャペロンと呼ばれ、細胞内タンパク質の高次構造や分解を制御しています。そのほかに、センサー分子として酸化ストレスセンサーNrf2, Foxo3a、低酸素ストレスセンサーHIF-1、小胞体ストレスセンサーPERK, ATF6, IRE1など、エフェクター分子として酸化還元反応を制御するOxidoreductase, 細胞膜輸送タンパク質ABC Transporter、細胞死抑制分子IAP familyなど、ストレス応答を支えている多くの分子が知られています。

3. ストレス応答とがん
がん細胞は正常細胞と比較して高いストレス耐性を持っていることが知られ、がんの悪性形質の１つとなっています。私たちは、がんの女王バチに相当するがん幹細胞(Cancer stem cell)が恒常的に高レベルのストレス応答分子群を発現しており、より高度のストレス耐性を獲得していることを見出しています。また、がん細胞にストレス刺激を加えてストレス応答を惹起すると、働きバチが女王バチに変身する現象も見出しており、これらの分子機構を解明することによって、近い将来、女王バチを撲滅する治療法や再発予防法につながるものと期待しています。実際、ストレス応答分子の発現を抑制するとがん幹細胞の造腫瘍性が失われることから、ストレス応答分子を標的とした分子標的治療も開発中です。

4. ストレス応答と神経変性疾患
脊髄小脳変性症やアルツハイマー病のような難治性神経変性疾患の原因として、神経毒性をもつ変性タンパク質の蓄積がわかっています。たとえば、アルツハイマー病におけるAmyloid betaタンパク質の蓄積、脊髄小脳変性症におけるポリグルタミンタンパク質の蓄積、クロイツフェルトヤコブ病におけるプリオンタンパク質の蓄積などがあります。これら病原タンパク質の蓄積は神経細胞のストレス応答の減弱とタンパク質高次構造の変化、すなわちタンパク質の変性が原因にあることがわかりつつあり、分子シャペロンHSPによる神経変性疾患の治療と予防が期待されています。脳神経細胞のストレス応答を高めることができれば、認知症の予防にも効果があると期待されます。

5. ストレス応答と生体防御
細胞がウイルスや細菌に感染すると、ストレス応答が惹起されます。ストレス応答によって発現が亢進したHSPの一部は細胞外へ放出され、樹状細胞のような免疫司令塔に働きかけ、自然免疫（単球・NK細胞の活性化、インターフェロン産生）と獲得免疫（Ｔリンパ球・Ｂリンパ球の活性化、抗体産生）を発動します。このように、細胞のストレス応答は生体防御機構のセンサーおよびエフェクターとしても機能しています。変温動物は感染すると気温・水温の高い場所へ移動します。また、ヒトを含めて恒温動物は感染によって発熱しますが、これらは温熱ストレス応答によって生体防御機構を活性化する反応と考えられます。NHK ”ためしてガッテン” (2011年5月放送)において紹介しましたが、ヒトのリンパ球を39℃に加温すると、標的細胞を細胞障害する活性が高まります。感染だけでなく、痛風のような非感染性炎症（無菌性炎症）においても、細胞のストレス応答がDanger signalのセンサーおよびエフェクターとして働いています。これらの分子機構を免疫治療に応用することで、より効果的ながんワクチンを実用化する研究も行っています。

6. ストレス応答とアンチエイジング
過度なストレスがヒトのエイジング（老化）を促進することはよく知られていますが、エイジングの病態生理として細胞および生体のストレス応答の低下が挙げられます。ストレスタンパク質の発現低下は変性タンパク質の増加をもたらし、生体防御反応を低下させ、細胞死を増加させます。最近では脳神経細胞のストレス応答の低下が抑うつ状態のような精神機能とも関係しているらしいことがわかりつつあります。宇宙環境においてヒトの加齢現象が促進することが知られていますが、これも環境ストレスの増大と細胞ストレス応答の減弱が原因であると考えられます。したがって、ストレス応答を高めることができれば、認知症や動脈硬化などの多くの老化関連疾患から予防できる可能性があります。
ストレス病理学を起点として、ヒトの疾患制御と予防医学へ橋渡しし、世界中の人々が健康で明るく生き生きと生活できる社会に貢献することが私の夢です。
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Education 【 display / non-display 】

  • 1978
    -
    1984

    National Defense Medical College   Medical Science  

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Degree 【 display / non-display 】

  • 札幌医科大学   M.D., Ph.D.

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Research Experience 【 display / non-display 】

  • 1984.03
    -
    1997.11

    Japan Air Self Defense Force   Flight Surgeon

  • 2015.10
    -
    Now

    Sapporo Medical University   Graduate School of Medicine   Professor

  • 2015.10
    -
    Now

    Sapporo Medical University   School of Medicine Medical Sciences   Professor

  • 2004.10
    -
    2015.10

    Sapporo Medical University   Graduate School of Medicine   Associate Professor

  • 1997.11
    -
    2015.10

    Sapporo Medical University   School of Medicine Medical Sciences   Assistant Professor and Associate Professor

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Professional Memberships 【 display / non-display 】

  • 　
    　
    　

    日本宇宙生物学会

  • 　
    　
    　

    Cell Stress Society International

  • 　
    　
    　

    The Japanese Society of Pathology

  • 　
    　
    　

    The Japanese Cancer Association

  • 　
    　
    　

    The Japanese Society for Immunology

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Research Areas 【 display / non-display 】

  • Life sciences   Tumor biology   Cancer Stem Cell

  • Life sciences   Tumor diagnostics and therapeutics   Immunotherapy, Vaccine, T-cell Therapy

  • Life sciences   Cell biology   Cellular Stress Response, Stress Protein, Heat Shock Protein

  • Life sciences   Experimental pathology   Cancer Stem Cell

  • Life sciences   Human pathology   Immunopathology

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Affiliation 【 display / non-display 】

  • Sapporo Medical University   Graduate School of Medicine   Professor  

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Research Interests 【 display / non-display 】

  • Cancer Immunity, Immunotherapy, Vaccine, T-cell Therapy

  • Autoimmunity, Autoantibody, Inflammation

  • Cellular Stress Response, Heat Shock Protein, Molecular Chaperone

  • Cancer Stem Cell, Oncogene, Tumor Suppressor

  • Immunopathology, Human Pathology

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Papers 【 display / non-display 】

  • Establishment of potent TCR-T cells specific for cisplatin-resistance related tumor-associated antigen, CLSPN using codon-optimization.

    Kanta Hori, Shuhei Yamada, Kenji Murata, Haruka Miyata, Yuka Mizue, Aiko Murai, Tomoyuki Minowa, Kenta Sasaki, Naoki Shijubou, Terufumi Kubo, Rena Morita, Serina Tokita, Takayuki Kanaseki, Tomohide Tsukahara, Takashige Abe, Nobuo Shinohara, Yoshihiko Hirohashi, Toshihiko Torigoe

    Human vaccines & immunotherapeutics   20 ( 1 ) 2414542 - 2414542  2024.12  [International journal]

    　View Summary

    Adoptive T cell therapy, using T cell receptor-engineered T (TCR-T) cells and chimeric antigen receptor T (CAR-T) cells, is a potent immunotherapy option. Bladder cancer is a prevalent urological malignancy, particularly in cases of muscle invasion and metastasis, for which systemic therapy is crucial. Immunotherapy utilizing immune checkpoint blockade has been approved for bladder cancer treatment. The antitumor effect of an immune checkpoint blockade based on cytotoxic T cells (CTLs) and the patient's immune status is essential. The chemotherapeutic drug cisplatin (CDDP) is a key drug in bladder cancer treatment. However, it has been shown to suppress T cells, making combination therapy with CDDP and immunotherapy difficult. To address this, we developed TCR-T cells specific for bladder cancer cells. In previous studies, we found that the tumor-associated antigen CLSPN is overexpressed in CDDP-resistant bladder cancer cells and that the antigenic peptide HLA-A*02:01/CLSPN1254-1262, encoded by CLSPN, could be targeted by a CTL clone. The TCR was cloned from the HLA-A*02:01/CLSPN1254-1262 specific CTL clone yc3. We also designed a codon-optimized TCR sequence using GeneArt® GeneOptimizer® (Opt TCR) and compared the TCR-T cells using the original TCR sequence (Ori TCR-T cells) and the codon-optimized TCR sequence (Opt TCR-T cells). Opt TCR-T cells exhibited higher TCR transduction efficiency, higher TCR expression levels, higher avidity, and greater cytotoxicity than did Ori TCR-T cells. These results suggest that HLA-A*02:01/CLSPN1254-1262 specific Opt TCR-T cells are promising candidates for CDDP combination therapy.

    DOI PubMed

  • Identification and phenotypic characterization of neoantigen-specific cytotoxic CD4+ T cells in endometrial cancer

    Minami Fusagawa, Serina Tokita, Kenji Murata, Tasuku Mariya, Mina Umemoto, Shintaro Sugita, Kazuhiko Matsuo, Yoshihiko Hirohashi, Tsuyoshi Saito, Takayuki Kanaseki, Toshihiko Torigoe

    Cancer Immunology Research ( American Association for Cancer Research (AACR) )   2024.12

    　View Summary

    Abstract Tumor-reactive CD4+ T cells often accumulate in the tumor microenvironment (TME) in human cancer, but their functions and roles in antitumor responses remain elusive. Here, we investigated the immunopeptidome of HLA class II–positive (HLA-II+) endometrial cancer with an inflamed TME using a proteogenomic approach. We identified HLA-II neoantigens, one of which induced polyclonal CD4+ tumor-infiltrating lymphocyte (TIL) responses. We then experimentally demonstrated that neoantigen-specific CD4+ TILs lyse target cells in an HLA-II–dependent manner. Single cell transcriptomic analysis of the TME coupled with T-cell receptor (TCR) sequencing revealed the presence of CD4+ T-cell clusters characterized by CXCL13 expression. The CXCL13+ clusters contained two subclusters with distinct cytotoxic gene expression patterns. The identified neoantigen-specific CD4+ T cells were found exclusively in one of the CXCL13+ subclusters characterized by granzyme B and CCL5 expression. These results demonstrate the involvement of tumor-reactive CD4+ T cells with cytotoxic function in immune surveillance of endometrial cancer and reveal their transcriptomic signature.

    DOI

  • Single-cell profiling of acral melanoma infiltrating lymphocytes reveals a suppressive tumor microenvironment.

    Tomoyuki Minowa, Kenji Murata, Yuka Mizue, Aiko Murai, Munehide Nakatsugawa, Kenta Sasaki, Serina Tokita, Terufumi Kubo, Takayuki Kanaseki, Tomohide Tsukahara, Toshiya Handa, Sayuri Sato, Kohei Horimoto, Junji Kato, Tokimasa Hida, Yoshihiko Hirohashi, Hisashi Uhara, Toshihiko Torigoe

    Science translational medicine   16 ( 776 ) eadk8832  2024.12  [International journal]

    　View Summary

    Acral lentiginous melanoma (ALM) is the most common melanoma subtype in non-Caucasians. Despite advances in cancer immunotherapy, current immune checkpoint inhibitors remain unsatisfactory for ALM. Hence, we conducted comprehensive immune profiling using single-cell phenotyping with reactivity screening of the T cell receptors of tumor-infiltrating T lymphocytes (TILs) in ALM. Compared with cutaneous melanoma, ALM showed a lower frequency of tumor-reactive CD8 clusters and an enrichment of regulatory T cells with direct tumor recognition ability, suggesting a suppressive immune microenvironment in ALM. Tumor-reactive CD8 TILs showed heterogeneous expression of coinhibitory molecules, including KLRC1 (NKG2A), in subpopulations with therapeutic implications. Overall, our study provides a foundation for enhancing the efficacy of immunotherapy in ALM.

    DOI PubMed

  • Neoantigen prioritization based on antigen processing and presentation

    Serina Tokita, Takayuki Kanaseki, Toshihiko Torigoe

    Frontiers in Immunology ( Frontiers Media SA )  15  2024.11

    　View Summary

    Somatic mutations in tumor cells give rise to mutant proteins, fragments of which are often presented by MHC and serve as neoantigens. Neoantigens are tumor-specific and not expressed in healthy tissues, making them attractive targets for T-cell-based cancer immunotherapy. On the other hand, since most somatic mutations differ from patient to patient, neoantigen-targeted immunotherapy is personalized medicine and requires their identification in each patient. Computational algorithms and machine learning methods have been developed to prioritize neoantigen candidates. In fact, since the number of clinically relevant neoantigens present in a patient is generally limited, this process is like finding a needle in a haystack. Nevertheless, MHC presentation of neoantigens is not random but follows certain rules, and the efficiency of neoantigen detection may be further improved with technological innovations. In this review, we discuss current approaches to the detection of clinically relevant neoantigens, with a focus on antigen processing and presentation.

    DOI

  • メラノジェネシス標的低分子NPrCAPとナノマグネタイト粒子結合による次世代型低侵襲性メラノーマ化学・温熱・免疫療法(CTI療法)の産学共同開発

    神保 孝一, 肥田 時征, 川上 聡経, 伊藤 祥輔, 若松 一雅, 井藤 彰, 本多 裕之, 田村 保明, 鳥越 俊彦

    日本皮膚科学会雑誌 ( (公社)日本皮膚科学会 )  134 ( 12 ) 3017 - 3034  2024.11

    　View Summary

    悪性黒色腫,メラノーマの欧米白人に対する治療法は免疫チェックポイント阻害薬,分子標的薬の導入により画期的転換を迎えた.しかし病型が異なる日本人症例に対する有用性は乏しく,新規治療法開発が喫緊の課題である.我々はメラノーマに特異的な代謝経路,メラノジェネシスのメラニン前駆物質であるチロシン(フェノール)誘導体,NPrCAPを合成し,マグネタイト粒子と結合させ,産学共同研究を行うことにより次世代型低侵襲性化学・温熱・免疫(CTI)療法を樹立した.新規薬剤開発,作用機序,臨床治験につき報告する.(著者抄録)

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Misc 【 display / non-display 】

  • Advances of cancer immunotherapy: pan-cancer rationale and perspectives

    鳥越俊彦

    札幌冬季がんセミナー   37th  2023

    J-GLOBAL

  • シスプラチンはHSF1およびHSP90を介して口腔扁平上皮癌細胞上のPD-L1発現を誘導する

    笹谷聖, 笹谷聖, 久保輝文, 廣橋良彦, 加藤大貴, 加藤大貴, 鳥越俊彦, 宮崎晃亘

    口腔組織培養学会誌   32 ( 1 )  2023

    J-GLOBAL

  • Analysis of immunopathological phenotype of ERposi. breast ca. by multiplex immunohistochemistry

    淺沼広子, 廣橋良彦, 九冨五郎, 島宏明, 鳥越俊彦

    日本病理学会会誌   112 ( 1 )  2023

    J-GLOBAL

  • Analysis of ED-SCLC by Subtype Treated with ICIs and Chemotherapy Combination as First-Line Therapy

    四十坊直貴, 四十坊直貴, 久保輝文, 佐々木健太, 廣橋良彦, 鳥越俊彦

    日本病理学会会誌   112 ( 1 )  2023

    J-GLOBAL

  • Comprehensive single-cell immune profiling of tumor-infiltrating lymphocytes in acral melanoma

    箕輪智幸, 箕輪智幸, 村田憲治, 廣橋良彦, 宇原久, 鳥越俊彦

    日本病理学会会誌   112 ( 1 )  2023

    J-GLOBAL

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Industrial Property Rights 【 display / non-display 】

  • T細胞レセプターとその利用

    鳥越 俊彦, 塚原 智英, 廣橋 良彦, 田路 真悟, 中野 一絵, 齊藤 尚吾

    Patent

    J-GLOBAL

  • 腫瘍抗原ペプチド

    特許第6960179号

    佐藤 昇志, 鳥越 俊彦, 廣橋 良彦, 金関 貴幸, コーチン ビタリー, 高谷 あかり, 後藤 正志

    Patent

    J-GLOBAL

  • 腫瘍抗原ペプチド

    佐藤 昇志, 鳥越 俊彦, 廣橋 良彦, 金関 貴幸, コーチン ビタリー, 高谷 あかり, 後藤 正志

    Patent

    J-GLOBAL

  • 腫瘍抗原ペプチド

    特許第6960179号

    佐藤 昇志, 鳥越 俊彦, 廣橋 良彦, 金関 貴幸, コーチン ビタリー, 高谷 あかり, 後藤 正志

    Patent

    J-GLOBAL

  • がん幹細胞特異的抗体

    塚原 智英, 鳥越 俊彦

    Patent

    J-GLOBAL

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Awards 【 display / non-display 】

  • Hokkaido Scientific Technology Prize

    2023.02   Hokkaido Prefecture   腫瘍免疫病理学研究によるがんワクチン療法の開発

  • The Akiyama Foundation Prize

    2022.09   The Akiyama Life Science Foundation   ヒトがん免疫応答のメカニズム解明とがん免疫療法への応用研究

  • Research Grant

    2014   Ono Cancer Research Foundation  

    Winner： Torigoe Toshihiko

  • Research and Development Grant

    2014   NOASTEC Foundation  

    Winner： Torigoe Toshihiko

  • Academic Research Award

    2007.10   The Japanese Society of Pathology  

    Winner： Torigoe Toshihiko

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Research Projects 【 display / non-display 】

  • A study of computer aided diagnosis system of cervical cytology using deep learning.

    Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

    Project Year :

    2023.04
    -
    2026.03
     

    新開 翔太, 鳥越 俊彦, 真里谷 奨, 藤野 雄一, 斉藤 豪

  • Comprehensive analysis of T-cell receptor ligand by using pHLA multimer library

    Grant-in-Aid for Challenging Research (Pioneering)

    Project Year :

    2021.07
    -
    2025.03
     

    鳥越 俊彦, 久保 輝文

  • 乳癌の転移巣を伴うリンパ節内のT-cellにおける免疫応答

    基盤研究(C)

    Project Year :

    2020.04
    -
    2023.03
     

    島 宏彰, 竹政 伊知朗, 九冨 五郎, 里見 蕗乃, 和田 朝香, 鳥越 俊彦, 廣橋 良彦

    　View Summary

    本研究は、転移を来したリンパ節内のリンパ球が癌細胞を攻撃しない機序を解明することが目的である。まずはリンパ節転移巣の組織所見からリンパ球の分布と成熟の状態を調べてこれらのリンパ球の分化の把握を行い、癌微小環境におけるリンパ球の状態を位置情報の面も含めて明らかにする。そしてこれらの細胞がなぜそのような分布になっているのか、免疫チェックポイントや免疫疲弊が機序としてかかわるかどうかも解析する。最終的に臨床的経過とあわせてこれらの情報がどのような位置づけになるのか、どのように役立つのかを検討していく。

  • development of combined immunotherapy targeting ero1 in triple negative breast cancer

    Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

    Project Year :

    2020.04
    -
    2023.03
     

    九冨 五郎, 島 宏彰, 和田 朝香, 鳥越 俊彦, 廣橋 良彦, 竹政 伊知朗

    　View Summary

    現在研究のStep 1を行い、Step 2に進んでいる。具体的には、① In vivoにおけるERO1-Lα阻害剤誘導体のproof of conceptの獲得として、NOD/SCIDマウスにTN乳癌細胞株(MDA-MB231)とERO1-Lαをノックダウンした細胞株をそれぞれ接種し、マウスをERO1-Lα阻害(ERODOXIN)投与群と非投与群に分け、腫瘍が120-130mm3になったところで、投与群にERO1-Lα阻害剤誘導体を投与し、１週間後にマウスをsacrificeして、投与群と非投与群におけるVEGF-AとPD-L1の発現の変化を、western blot法と免疫染色を用い蛋白レベルで検討して一定のデータは出ている。 そして次に、② 免疫不全マウスを用いた治療実験として、NOD/SCIDマウスにTN乳癌細胞株を接種し、腫瘍のサイズが120-140mm3になったところで、治療の前日に抗原特異的CTLクローンをivする。ここでは、我々が以前より実験を行っているSurvivinのCTLクローンを用いる。マウスをPlacebo群、抗VEGF抗体投与群、抗PD-L1抗体投与群、ERO1-Lα阻害剤(ERODXIN)投与群および3剤併用群の5群に分け治療実験を行う。薬剤投与（1週間）後に腫瘍を摘出して免疫染色を行い、HIF-1α、VEGF-A、PDL1、ERO-L1αの発現量を調べている。NOD/SCIDマウスにTN乳癌細胞株のERO1-Lαをノックダウンした細胞株を接種し、腫瘍増殖能、関連蛋白の発現量を同様に調べる。ERO1-Lα阻害剤に関してはERODOXINだけでなく、我々が以前使用していたEN460も同時に用いて研究を進めている。

  • Identification of mutation-derived spliced peptides

    Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)

    Project Year :

    2018.06
    -
    2021.03
     

    Torigoe Toshihiko

    　View Summary

    We could successfully develop the de novo sequencing technology for HLA ligandome analysis, and discovered three spliced peptides derived from wild-type proteins in HCT15 colon cancer cells. Spliced peptide-specific cytotoxic T-cells (CTLs) were induced from peripheral blood lymphocytes of healthy donors by mixed lymphocyte-peptide culture. Two CTL clones were established and analyzed for the cytotoxic potentials, indicating that the novel spliced peptides were highly immunogenic. Then, we analyzed the mechanism of peptide splicing, indicating that the splicing was dependent on the activity of proteasome in the cells. Our data revealed the novel category of neoantigens, which might contribute to the development of a prophylactic cancer vaccine as well as a therapeutic cancer vaccine.

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