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• 　

  -

  1999

  University of Tsukuba  

• 　

  -

  1991

  School of Medicine, Sapporo Medical University   医学部  

Degree 【 display / non-display 】

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• 医学博士

Professional Memberships 【 display / non-display 】

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• 　

  -

  Now

  日本神経学会

• 　

  -

  Now

  日本内科学会

• 　

  -

  Now

  日本分子生物学会

• 　

  -

  Now

  日本神経科学学会

• 　

  -

  Now

  日本神経治療学会

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Research Areas 【 display / non-display 】

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• Life sciences   Molecular biology  

• Life sciences   Neuroscience - general  

• Life sciences   Neurology  

Affiliation 【 display / non-display 】

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• Sapporo Medical University   School of Medicine, Dept.of Pharmacology   Professor  

Research Interests 【 display / non-display 】

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• 初代培養

• アポトーシス

• caspaseファミリー

• 多発性硬化症

• 実験的自己免疫性脳脊髄炎

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Papers 【 display / non-display 】

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• 小脳性運動失調を主徴とした抗contactin-1(CNTN1)抗体陽性nodopathyの一例

  河田 由香, 池田 和奈, 種本 真将, 横川 和樹, 山田 稔, 齋藤 太郎, 岩原 直敏, 松村 晃寛, 鈴木 秀一郎, 緒方 英紀, 磯部 紀子, 久原 真

  臨床神経学 ( (一社)日本神経学会 )  63 ( 11 ) 778 - 778  2023.11

• 神経筋疾患の問題症例 亜急性に進行した小脳性運動失調症と脱髄性ニューロパチーの一例

  河田 由香, 池田 和奈, 山田 稔, 齋藤 太郎, 津田 玲子, 鈴木 秀一郎, 緒方 英紀, 磯部 紀子, 久原 真

  臨床神経生理学 ( (一社)日本臨床神経生理学会 )  51 ( 5 ) 508 - 508  2023.10

• クリーゼ中に胸腺摘除術を施行し良好な転帰が得られた胸腺腫合併抗AChR抗体陽性全身型重症筋無力症の一例

  河田 由香, 種本 真将, 山田 稔, 横川 和樹, 齋藤 太郎, 岩原 直敏, 松村 晃寛, 鈴木 秀一郎, 久原 真, 高瀬 貴章, 宮島 正博, 渡辺 敦

  臨床神経学 ( (一社)日本神経学会 )  63 ( 5 ) 325 - 325  2023.05

• Activation of SIRT1 promotes membrane resealing via cortactin

  Naotoshi Iwahara, Kuya Azekami, Ryusuke Hosoda, Iyori Nojima, Shin Hisahara, Atsushi Kuno

  Scientific Reports ( Springer Science and Business Media LLC )  12 ( 1 )  2022.09

  　View Summary

  Abstract Muscular dystrophies are inherited myopathic disorders characterized by progressive muscle weakness. Recently, several gene therapies have been developed; however, the treatment options are still limited. Resveratrol, an activator of SIRT1, ameliorates muscular function in muscular dystrophy patients and dystrophin-deficient mdx mice, although its mechanism is still not fully elucidated. Here, we investigated the effects of resveratrol on membrane resealing. We found that resveratrol promoted membrane repair in C2C12 cells via the activation of SIRT1. To elucidate the mechanism by which resveratrol promotes membrane resealing, we focused on the reorganization of the cytoskeleton, which occurs in the early phase of membrane repair. Treatment with resveratrol promoted actin accumulation at the injured site. We also examined the role of cortactin in membrane resealing. Cortactin accumulated at the injury site, and cortactin knockdown suppressed membrane resealing and reorganization of the cytoskeleton. Additionally, SIRT1 deacetylated cortactin and promoted the interaction between cortactin and F-actin, thus possibly enhancing the accumulation of cortactin at the injury site. Finally, we performed a membrane repair assay using single fiber myotubes from control and resveratrol-fed mice, where the oral treatment with resveratrol promoted membrane repair ex vivo. These findings suggest that resveratrol promotes membrane repair via the SIRT1/cortactin axis.

  DOI

• Ubiquitin-dependent rapid degradation conceals a cell-protective function of cytoplasmic SIRT3 against oxidative stress

  Takashi Hayashi, Takashi Matsushita, Shin Hisahara, Naotoshi Iwahara, Atsushi Kuno, Risa Kunimoto, Ryusuke Hosoda, Masaya Tanno, Shun Shimohama, Yoshiyuki Horio

  The Journal of Biochemistry ( Oxford University Press (OUP) )  171 ( 2 ) 201 - 213  2022.02

  　View Summary

  Abstract SIRT3 is an NAD+-dependent protein deacetylase localized in mitochondria. Several studies reported localization of SIRT3 in the cytoplasm or nucleus, but data of these studies were not consistent. We detected expression of mitochondrial (SIRT3mt) and cytoplasmic (SIRT3ct) Sirt3 mRNAs in the mouse brain, and we also found SIRT3 immunostaining of mitochondria and cytoplasm in the brain and cultured neural cells. However, expression levels of SIRT3ct in COS cells transfected with SIRT3ct cDNA were much lower than those of SIRT3mt. We found that SIRT3ct but not SIRT3mt was promptly degraded by ubiquitin-dependent degradation, in which SIRT3ct degradation was mediated mainly by ubiquitination of NH2-terminal methionine and partly by that of lysine residues of SIRT3ct. SIRT3ct expression level was significantly enhanced by the treatment of cells with staurosporine or H2O2. H2O2 treatment promoted nuclear translocation of SIRT3ct and induced histone H3 deacetylation and superoxide dismutase 2 expression. Overexpression of SIRT3ct decreased cell death caused by H2O2 at levels similar to those achieved by overexpression of SIRT3mt. Knockdown of Sirt3 mRNA increased cell death caused by amyloid-β (Aβ), and overexpression of SIRT3ct suppressed the toxic function of Aβ in PC12 cells. These results indicate that SIRT3ct promotes cell survival under physiological and pathological conditions.

  DOI

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Misc 【 display / non-display 】

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• 真菌・細菌性髄膜炎の1剖検例

  松浦 洋介, 津田 玲子, 山本 大輔, 松村 晃寛, 松下 隆司, 鈴木 秀一郎, 久原 真, 川又 純, 下濱 俊, 菅原 太郎, 高澤 啓

  臨床神経学 ( (一社)日本神経学会 )  59 ( 1 ) 53 - 53  2019.01

• 筋線維におけるMxAの高発現により診断した皮膚筋炎の1例

  小田 亮介, 津田 玲子, 山本 大輔, 松下 隆司, 松村 晃寛, 鈴木 秀一郎, 久原 真, 川又 純, 西野 一三, 下濱 俊

  臨床神経学 ( (一社)日本神経学会 )  59 ( 1 ) 51 - 51  2019.01  [Refereed]

• アルツハイマー病モデルマウスにおける骨髄間葉系幹細胞治療のメカニズム検討

  横川和樹, 岩原直敏, 江本美穂, 久原真, 蒲生直希, 齋藤太郎, 藤倉舞, 眞部建郎, 鈴木紘美, 松下隆司, 松村晃寛, 鈴木秀一郎, 川又純, 藤井博匡, 下濱俊

  Dementia Japan ( (一社)日本認知症学会 )  32 ( 3 ) 444 - 444  2018.09

  J-GLOBAL

• APPswe/PS1dE9マウスにおけるガランタミンの超早期治療の有効性

  齋藤太郎, 久原真, 横川和樹, 蒲生直希, 藤倉舞, 眞部健郎, 岩原直敏, 松下隆司, 松村晃寛, 鈴木秀一郎, 川又純, 鈴木紘美, 江本美穂, 藤井博匡, 下濱俊

  Dementia Japan   32 ( 3 )  2018

  J-GLOBAL

• 骨髄間葉系幹細胞によるアルツハイマー病治療における脳内酸化ストレス動態の検討

  横川和樹, 岩原直敏, 江本美穂, 久原真, 齋藤太郎, 藤倉舞, 眞部建郎, 鈴木紘美, 松下隆司, 松村晃寛, 鈴木秀一郎, 川又純, 藤井博匡, 下濱俊

  Dementia Japan ( (一社)日本認知症学会 )  31 ( 4 ) 564 - 564  2017.10

  J-GLOBAL

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Awards 【 display / non-display 】

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• 年会ポスター優秀賞

  2003.03   日本薬理学会  

• 日本神経科学学会奨励賞

  2002.07  

Research Projects 【 display / non-display 】

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• 周皮細胞のアルツハイマー病モデルにおける分化転換の解析

  基盤研究(C)

  Project Year :

  2022.04

  -

  2025.03

   

  久原 真

• Analysis of microRNA in oligodendrocyte degeneration

  Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

  Project Year :

  2017.04

  -

  2020.03

   

  Hisahara Shin

  　View Summary

  We successfully established collect oligodendrocyte premature cells (OPC) in the primary culture from mouse embryonic brain, however, it was difficult to identify significant miRNA derived from differentiating OPCs. So we modified our strategy, showing the function of SIRTs in the OPC differentiation. Knockdown of not only SIRT1 but also SIRT2 promoted increasing number of well-differentiated OLGs. The mature OLGs show broadly cellular distribution of OLG-specific cytoskeleton-related molecules, βIV-tubulin and tubulin polymerization promoting protein (TPPP). Although βIV-tubulin and TPPP are not directly associated with SIRT1/SIRT2, we demonstrated that knockdown of SIRT1 and SIRT2 independently give rise to induction of these molecules. Our findings indicate that SIRT1 and SIRT2 inhibitory regulate OLG differentiation, at least from OLG progenitor cells, through the suppression of expression of OLG-specific cytoskeleton-related molecules and their subcellular distribution.

• Functional analysis of histone deacetylase SIRT in the pathophysiology of neurodegenerative disorders

  Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

  Project Year :

  2009

  -

  2011

   

  HISAHARA Shin, SHIMOHAMA Shun

  　View Summary

  We now have investigating the function of histone deacetylase SIRT(sirtuin). To explore preventive effect against cell death, we have performed cell viability assay in PC12 and SHSY5Y cells with administration of hydrogen peroxide(H2O2) and 6-hydroxydopamine(6-OHDA). Administration of resveratrol, an activator of SIRT, and overexpression of SIRT1 resulted in significant inhibition of oxidative stress-induced cell death. We also found that overexpression of SIRT1H355Y, a dominant-negative SIRT1, showed partial inhibition of cell death. These results indicate that SIRT1 promotes cellular viability via deacetylase activity-dependent and -independent mechanisms.

• 神経細胞増殖・分化におけるヒストン脱アセチル化酵素Sirの役割

  若手研究(B)

  Project Year :

  2003

  -

  2004

   

  久原 真

  　View Summary

  1)ヒストン脱アセチル化酵素Sir2α(SIRT1)の中枢神経系における発現 成体マウス中枢神経における発現細胞の同定を行うため免疫染色を試みた。SIRT1は側脳室のsubventricular zone(SVZ)に発現が豊富でnestin陽性細胞でも発現していることから神経幹細胞を含む未分化神経系細胞である可能性があった。そこでさらに各種マーカーとの多重染色を試みSVZ領域のtype B, C, A細胞と上衣細胞に発現していることが明らかとなった。SIRT1はrostral migratory stream(RMS)や嗅球におけるPSA-NCAM陽性細胞や海馬歯状核のnestin陽性細胞には発現が無くSVZ周辺の未分化細胞に限局した発現と考えられた。 2)Neurosphere assayにおけるSIRT1機能の解析 胎生14日目の胎児脳から線条体組織を培養して実験を行った。培地中にSIRT1の阻害剤であるnicotinamide, splitomicin, sirtinolなどを培地に投与するとneurosphereの成長が阻害されたが非投与群に対して細胞死の割合は増加していなかった。またこれらのsphereを血清を含んだ培地に移し人為的にneuron, oligodendrocyte, astrocyteへ分化させる際にこれらの阻害剤を投与する実験も行った。その結果阻害剤投与でneuron, oligodendrocyteを含有したneurosphereが著明に減少した。これらよりSIRT1が神経幹細胞の増殖や分化に重要な役割を果たすと考えられた。

• 老化と体内時計

  萌芽研究

  Project Year :

  2003

  -

  2004

   

  堀尾 嘉幸, 八田 愼一, 坂本 淳, 久原 真

  　View Summary

  Sir2は酵母で発見された転写抑制因子で性遺伝子、rRNA領域、テロメア領域の発現を抑制するNAD依存性蛋白質脱アセチル化酵素である。Sir2の過剰発現によって酵母と線虫の寿命が延長することから注目されている。カロリー制限は酵母から高等動物までただ1つの寿命延長をもたらす方法であるが、酵母ではカロリー制限による寿命延長作用にSir2が必要であることが示されている。我々はマウスをモデルとしてSir2ファミリーに1つのSIRT1(Sir2α)が神経幹細胞などの未分化幼弱細胞に強く発現していることを見出した。Sir2αの発現は胎生4.5日から強く見られ、胎生18.5日まで1日ごとにしだいに減少していた。また、脊髄等の神経細胞、心臓に胎生期では強い発現が見られた。神経幹細胞の一次培養細胞を用いて、Sir2αが神経幹細胞に強く発現し、幹細胞を血清添加によって分化させるとその発現が消失すること、Sir2αの阻害薬のニコチンアミドやサーチノールを添加すると幹細胞の増殖が停止し、その停止は細胞周期のG2/M期の細胞が減少するため、即ち、分裂が止まるためであることを見出した。これはSir2αが幹細胞の分裂に関与するという初めての知見である。また、Sir2α阻害薬は神経幹細胞の神経への分化を抑制することも見出した。一方、アストロサイトへの分化は阻害されなかった。Sir2αに結合する蛋白質をSir2αのGST融合蛋白質を用いて検討し、脳からはDDX1というRNA helicase、肝臓からはaldolaseが分離精製された。これらの意義について検討している。一方、精巣のSir2αの発現について検討し、Sir2αは最も未分化な精粗細胞には発現せず、精母細胞に強く、初期分化段階の精子細胞に弱く発現した。Sir2αを発現する細胞はNotch1の細胞内ドメインが核に検出された。その意義を検討している。

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