学位 【 表示 ／ 非表示 】

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• MD, PhD

経歴 【 表示 ／ 非表示 】

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• 2022年06月

  -

  2024年03月

  札幌医科大学   皮膚科   准教授

• 2014年04月

  -

  2022年05月

  札幌医科大学   皮膚科   講師

• 2005年08月

  -

  2007年08月

  St George's University of London,   Basic Medical Sciences,   Visiting Research Fellow

  Visiting Research Fellow

• 2005年04月

  -

  2014年03月

  札幌医科大学   皮膚科   助手（現，助教）

  助手（現，助教）

• 2002年04月

  -

  2005年03月

  札幌医科大学   皮膚科   医員

  医員

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所属学協会 【 表示 ／ 非表示 】

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• 　

  　

  　

  日本人類遺伝学会

• 　

  　

  　

  日本臨床皮膚科医会

• 　

  　

  　

  日本皮膚悪性腫瘍学会

• 　

  　

  　

  日本皮膚科学会

• 　

  　

  　

  日本レックリングハウゼン病学会

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研究分野 【 表示 ／ 非表示 】

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• ライフサイエンス   医化学   臨床遺伝学

• ライフサイエンス   皮膚科学   皮膚悪性腫瘍

• ライフサイエンス   皮膚科学   メラニン生合成

researchmapの所属 【 表示 ／ 非表示 】

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• 札幌医科大学   医学部 皮膚科学講座   准教授   病院教授  

研究キーワード 【 表示 ／ 非表示 】

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• 遺伝性皮膚疾患

• メラニン

• メラノーマ

• 遺伝学

• 臨床遺伝学

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論文 【 表示 ／ 非表示 】

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• Single-cell profiling of acral melanoma infiltrating lymphocytes reveals a suppressive tumor microenvironment.

  Tomoyuki Minowa, Kenji Murata, Yuka Mizue, Aiko Murai, Munehide Nakatsugawa, Kenta Sasaki, Serina Tokita, Terufumi Kubo, Takayuki Kanaseki, Tomohide Tsukahara, Toshiya Handa, Sayuri Sato, Kohei Horimoto, Junji Kato, Tokimasa Hida, Yoshihiko Hirohashi, Hisashi Uhara, Toshihiko Torigoe

  Science translational medicine   16 ( 776 ) eadk8832  2024年12月  [国際誌]

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  Acral lentiginous melanoma (ALM) is the most common melanoma subtype in non-Caucasians. Despite advances in cancer immunotherapy, current immune checkpoint inhibitors remain unsatisfactory for ALM. Hence, we conducted comprehensive immune profiling using single-cell phenotyping with reactivity screening of the T cell receptors of tumor-infiltrating T lymphocytes (TILs) in ALM. Compared with cutaneous melanoma, ALM showed a lower frequency of tumor-reactive CD8 clusters and an enrichment of regulatory T cells with direct tumor recognition ability, suggesting a suppressive immune microenvironment in ALM. Tumor-reactive CD8 TILs showed heterogeneous expression of coinhibitory molecules, including KLRC1 (NKG2A), in subpopulations with therapeutic implications. Overall, our study provides a foundation for enhancing the efficacy of immunotherapy in ALM.

  DOI PubMed

• Genetic Characteristics of Cutaneous, Acral, and Mucosal Melanoma in Japan.

  Tokimasa Hida, Masashi Idogawa, Junji Kato, Yukiko Kiniwa, Kohei Horimoto, Sayuri Sato, Masahide Sawada, Shoichiro Tange, Masae Okura, Ryuhei Okuyama, Takashi Tokino, Hisashi Uhara

  Cancer medicine   13 ( 22 ) e70360  2024年11月  [査読有り]  [国際誌]

  担当区分：   筆頭著者

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  BACKGROUND: Acral and mucosal melanomas are more prevalent in Asians than in Caucasians, unlike cutaneous melanomas, which are predominant in Caucasians. Recent studies have suggested that non-Caucasian cutaneous melanomas responded less to immune checkpoint inhibitors, highlighting the need for genetic profiling across ethnicities. This study aimed to elucidate the genetic characteristics of Japanese melanomas, which is an under-researched topic. METHODS: Single-nucleotide variants, indels, and copy number alterations in 104 Japanese melanoma patients (37 cutaneous, 52 acral, and 15 mucosal) were analyzed using custom panel sequencing. RESULTS: Driver events were detected in 94% of the cases. Among cutaneous melanoma cases, 76% had BRAF mutations, and 8% had NRAS mutations. In acral melanoma, BRAF (9%), NRAS (17%), KRAS (8%), KIT (19%), and NF1 (7%) mutations were detected. Major driver mutations in mucosal melanoma were detected in NRAS, KRAS, NF1, PTEN, GNAQ, and KIT. The median tumor mutational burden across all melanoma types was 4.6 mutations/Mb, with no significant difference between the cutaneous and acral/mucosal types. Of the 21 patients with both primary and metastatic lesions, 11 showed distinct mutations in each. Potentially actionable mutations were detected in 58 patients in addition to BRAF V600E/K mutations in 31. CONCLUSIONS: This study highlights distinct genetic abnormalities and actionable alterations in Japanese melanoma patients. This suggests a lower tumor mutational burden in East Asian cutaneous melanoma, which may affect the efficacy of immune checkpoint inhibitors. The heterogeneity of driver mutations across and within individuals highlights the need for personalized treatment approaches.

  DOI PubMed

• Extramammary Paget's disease treated with of anti-programmed cell death protein 1 therapy after docetaxel therapy failure.

  Midori Narasaki, Junji Kato, Sayuri Sato, Tokimasa Hida, Kohei Horimoto, Yoshiyuki Matsui, Nobuaki Shigyo, Hisashi Uhara

  The Journal of dermatology    2024年10月  [査読有り]  [国際誌]

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  Extramammary Paget's disease (EMPD) is a rare skin cancer with no standard treatment for advanced-stage disease. Although docetaxel-based chemotherapy is common, no standard treatment exists. Pembrolizumab is approved for solid tumors with a high tumor mutation burden (TMB) and/or high microsatellite instability, and nivolumab was approved in Japan in February 2024 for unresectable advanced or recurrent epithelial skin malignancies. However, there is a lack of real-world data regarding the efficacy of anti-programmed cell death protein 1 (PD-1) therapy for EMPD. We present the case details of three EMPD patients treated with anti-PD-1 therapy after docetaxel treatment, with TMB values of 17.8, 14.3, and 5.0 mut/Mb, respectively, and we review similar reported cases. Even in the cases with a high TMB, the response to anti-PD-1 therapy was not sufficient. Most cases involve second-line or later treatments, so further research is needed to determine the precise effectiveness of anti-PD-1 therapy as a first-line treatment.

  DOI PubMed

• A case of familial progressive hyperpigmentation with or without hypopigmentation presenting with hypopigmented striae along the lines of Blaschko.

  Tokimasa Hida, Masashi Idogawa, Aki Ishikawa, Masae Okura, Satoru Sasaki, Takashi Tokino, Hisashi Uhara

  The Journal of dermatology    2024年09月  [査読有り]  [国際誌]

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  Familial progressive hyperpigmentation with or without hypopigmentation (FPHH) is an autosomal dominant disorder characterized by widespread skin hyperpigmentation, café-au-lait spots, and hypopigmented circular macules, resulting from KITLG variants. KITLG, expressed by keratinocytes, binds to KIT on melanocytes, stimulating melanogenesis. Disturbances in the KITLG-KIT interaction result in diffuse hyperpigmentation in FPHH. However, the mechanisms behind hypopigmented macule formation remain unclear. This report presents a unique FPHH case in a patient with a novel KITLG mutation (Ser78Leu). Notably, the patient showed multiple hypopigmented macules and striae along the lines of Blaschko. Digital polymerase chain reaction analysis of the DNA from skin and blood tissues indicated a copy-neutral loss of heterozygosity at the KITLG locus, only in the hypopigmented macule. These findings suggest that the hypopigmented macules might result from revertant mosaicism. Conversely, café-au-lait spots do not follow the lines of Blaschko and can superimpose on the hypopigmented striae, indicating a distinct pathogenesis. This case contributes to the understanding of the genetic mechanisms in FPHH.

  DOI PubMed

• Genomic landscape of cutaneous, acral, mucosal, and uveal melanoma in Japan: analysis of clinical comprehensive genomic profiling data.

  Tokimasa Hida, Junji Kato, Masashi Idogawa, Takashi Tokino, Hisashi Uhara

  International journal of clinical oncology    2024年09月  [査読有り]  [国内誌]

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  BACKGROUND: Cutaneous melanoma (CM) is the most common type in Caucasians, while acral melanoma (AM) and mucosal melanoma (MM), which are resistant to immunotherapies and BRAF/MEK-targeted therapies, are more common in East Asians. Genomic profiling is essential for treating melanomas, but such data are lacking in Japan. METHODS: Comprehensive genomic profiling data compiled in the Center for Cancer Genomics and Advanced Therapeutics (C-CAT) were analyzed. RESULTS: A total of 380 melanomas was analyzed, including 136 CM, 46 AM, 168 MM, and 30 uveal melanoma (UM). MM included conjunctival, sinonasal, oral, esophageal, anorectal, and vulvovaginal melanomas. No significant difference in the median tumor mutational burden (TMB) of CM (3.39 mutations/megabase), AM (2.76), and MM (3.78) was the key finding. Microsatellite instability-high status was found in one case. BRAF V600E/K was found in only 45 patients (12%). Key driver mutations in CM were BRAF (38%), NRAS (21%), NF1 (8%), and KIT (10%), with frequent copy number alterations (CNAs) of CDKN2A, CDKN2B, and MYC. AM was characterized by altered KIT (30%), NRAS (26%), and NF1 (11%) and CDKN2A, CDKN2B, CDK4, MDM2, and CCND1 CNAs. MM was characterized by altered NRAS (24%), KIT (21%), and NF1 (17%) and MYC, KIT, and CDKN2A CNAs, with differences based on anatomical locations. UM bore GNAQ or GNA11 driver mutations (87%) and frequent mutations in SF3B1 or BAP1. CONCLUSION: The distinct genomic profiling in Japanese patients, including lower TMB, compared to Caucasians, is associated with poorer treatment outcomes. This result underscores the need for more effective therapeutic agents.

  DOI PubMed

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• 【メラノーマ診療Up-To-Date】メラノーマの治療選択における包括的がんゲノムプロファイリング検査

  肥田 時征, 加藤 潤史, 井戸川 雅史, 宇原 久

  皮膚病診療 ( (株)協和企画 )  46 ( 1 ) 28 - 33  2024年01月

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  ＜文献概要＞ポイント ●包括的がんゲノムプロファイリング(comprehensive genome profiling:CGP,別名:がん遺伝子パネル)検査は,標準治療の終了した(または終了見込みの)固形癌患者が保険診療で受けることができ,現在5種類から選択できる.●CGP検査のエキスパートパネルで非承認薬や適応外薬が推奨された場合,その薬を使用するためには治験,先進医療,臨床研究などに参加する必要がある.●メラノーマでは,BRAFのまれな変異,融合遺伝子,KIT変異などが治療標的として検出される可能性がある.

• 【新規知見の乏しい皮膚疾患】aquagenic wrinkling of the palmsの2例

  小松 彩友香, 肥田 時征, 黄倉 真恵, 宇原 久

  皮膚病診療 ( (株)協和企画 )  45 ( 9 ) 802 - 805  2023年09月

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  ＜文献概要＞症例のポイント ・aquagenic wrinkling of the palmsは手掌を浸水させると容易に白色浸軟化し,ときおり疼痛を伴う後天性の疾患である.治療法は確立されていない.・掌蹠に角化を伴う場合,本邦で頻度の高い長島型掌蹠角化症も鑑別になるが,そのほかに特徴的な臨床症状を伴い,SERPINB7遺伝子に病原性バリアントが検出される.

• メラノーマの治療選択におけるがん遺伝子パネル検査

  肥田 時征

  日本皮膚科学会雑誌 ( (公社)日本皮膚科学会 )  133 ( 5 ) 1275 - 1275  2023年05月

• MYO5A-NTRK3融合遺伝子を検出したatypical Spitz tumor

  佐藤 さゆり, 肥田 時征, 井戸川 雅史, 黄倉 真恵, 宇原 久

  日本皮膚科学会雑誌 ( (公社)日本皮膚科学会 )  132 ( 5 ) 1363 - 1363  2022年05月

• Melanoma and Non-Melanoma Skin Cancers メラノーマ・皮膚癌 メラノーマのゲノム異常

  肥田 時征

  癌と化学療法 ( (株)癌と化学療法社 )  49 ( 4 ) 409 - 412  2022年04月

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共同研究・競争的資金等の研究課題 【 表示 ／ 非表示 】

共同研究・競争的資金等の研究課題 【 表示 ／ 非表示 】

• 日本人メラノーマのドライバー変異と融合遺伝子の網羅的解析

  基盤研究(C)

  研究期間:

  2021年04月

  -

  2024年03月

   

  肥田 時征, 井戸川 雅史

• 美白化合物のメラノーマ細胞障害作用を利用した新規メラノーマ治療薬の開発

  奨励研究

  研究期間:

  2019年

  　

  　

   

  黄倉 真恵, 宇原 久, 肥田 時征

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  BRAF遺伝子変異を有するメラノーマには分子標的薬が奏効するものの、のちに薬剤耐性が生じる場合が多い。本研究は、分子標的薬の耐性をアスコルビン酸、ロドデノールの併用で克服できるかどうかを検討した。結果、アスコルビン酸はBRAF/MEK阻害剤耐性メラノーマ細胞株SK-me1-23DT, ロドデノールはBRAF/MEK阻害剤耐性メラノーマ細胞株A375DTに強い細胞障害を誘発した。以上の結果から、アスコルビン酸とロドデノールは、分子標的薬(BRAF/MEK阻害薬)による耐性を克服しうる治療薬の候補となり得ることがわかった。

• 機能的アッセイによる悪性黒色腫の腫瘍関連遺伝子の同定と解析

  基盤研究(C)

  研究期間:

  2013年04月

  -

  2016年03月

   

  山下 利春, 鈴木 拓, 肥田 時征

  　研究概要を見る

  DNA脱メチル化剤5-aza-dC存在下でIFN-βによるアポトーシスが誘導されるメラノーマ細胞株を用いて, 細胞死に関係するmiRNAを網羅的に解析した。発現抑制と上流配列のメチル化を認めた6種類のmiRANAを同定した。そのうちmiR-596は20株のメラノーマ細胞において上流配列に高度メチル化を認め, miR-596前駆体の導入によりメラノーマ細胞の増殖が抑制された。5-aza-dC + IFN-βによるメラノーマ細胞の増殖抑制はmiR-596が関与することが示唆された。外科切除したメラノーマ検体は色素性母斑に比べてmir-598のメチル化レベルが高かった。

• メラノサイト・ケラチノサイト共培養系を用いた細胞間メラノソーム転送機構の解析

  若手研究(B)

  研究期間:

  2011年

  -

  2013年

   

  肥田 時征

  　研究概要を見る

  新しいメラノサイト-ケラチノサイト共培養法を用いて，メラノサイトからケラチノサイトへのメラノソーム転送を解析した．メラノサイトとケラチノサイトの境界でのメラノソーム転送を電子顕微鏡，光学顕微鏡を用いて観察し，さらに，転送されたメラニン量を計測することができた．この系を用いることにより，各種メラニン合成阻害剤のメラノソーム転送への影響を解析することが可能であることが明らかとなった．また，臨床応用として，色素性乳房パジェット病における表皮メラニン分布について解析し，腫瘍細胞に転送されたメラノソームが受動的に経表皮性排泄されることを示し，ダーモスコープがその診断に有用であることを明らかにした．

• SIRT1 を標的とする新しいメラノーマ治療の展開

  基盤研究(C)

  研究期間:

  2010年

  -

  2012年

   

  山下 利春, 堀尾 嘉幸, 肥田 時征

  　研究概要を見る

  SIRT1 はメラノーマ細胞の細胞質に局在し, 発現抑制によりメラノーマ細胞の移動が抑制された. SIRT1 は突起部分の細胞膜直下で F-actin と共局在し, 血清増殖因子により SIRT1, PIP-3, Akt の集積を認めた. B16F1 メラノーマ移植マウスに SIRT1 阻害剤を投与した群では腫瘍細胞の腹腔内浸潤およびリンパ節転移が抑制され, 担癌マウスの生存期間が延長した. 以上より, SIRT1 阻害はメラノーマ転移の抑制に応用できる可能性が示された.

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講演・口頭発表等 【 表示 ／ 非表示 】

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• Mutation landscape of melanomas among Japanese: Custom panel sequencing of 77 cases

  Hida T, Idogawa M, Kato J, Horimoto K, Sato S, Kiniwa Y, Okura M, Okuyama R, Tokino T, Uhara H

  25th World Congress of Dermatology  

  発表年月： 2023年07月

  開催年月日：

  2023年07月

  　

  　

• Copy number variations and fusion genes in driver mutation-negative melanoma

  Hida T, Idogawa M, Kato J, Horimoto K, Sato S, Kiniwa Y, Sugita S, Okura M, Okuyama R, Tokino T, Uhara H

  25th International Pigment Cell Conference  

  発表年月： 2023年05月

  開催年月日：

  2023年05月

  -

  2023年06月

• 線状の脱色素斑を伴ったfamilial progressive hyperpigmentation with or without hypopigmentationの１例

  肥田時征, 宇原 久

  第31回日本色素細胞学会学術大会  

  発表年月： 2022年11月

  開催年月日：

  2022年11月

  　

  　

• 教育講演. 神経線維腫症1型 up date

  肥田 時征  [招待有り]

  第424回日本皮膚科学会北海道地方会  

  発表年月： 2020年12月

  開催年月日：

  2020年12月

  　

  　

• 教育講演．メラノーマの分子生物学的背景

  肥田時征  [招待有り]

  第121回日本皮膚科学会総会  

  発表年月： 2022年06月

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委員歴 【 表示 ／ 非表示 】

委員歴 【 表示 ／ 非表示 】

• 2024年

  -

  継続中

    評議員

• 2021年

  -

  継続中

    理事

• 2020年

  -

  継続中

    代議員

• 2018年04月

  -

  継続中

    特別委員

• 2017年12月

  -

  継続中

    評議員