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• 1998

  -

  2004

  Sapporo Medical University   医学部   医学科  

Degree 【 display / non-display 】

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• 札幌医科大学   博士（医学）

Research Experience 【 display / non-display 】

Research Experience 【 display / non-display 】

• 2020.04

  -

  Now

  札幌医科大学   医学部 医化学講座 兼 呼吸器・アレルギー内科学講座   講師

• 2017.08

  -

  2020.03

  University of Cincinnati Collage of Medicine,   Division of Pulmonary, Critical Care and Sleep Medicine,   Postdoctoral Fellow

• 2012.04

  -

  2017.07

  Sapporo Medical University   School of Medicine   助教

Professional Memberships 【 display / non-display 】

Professional Memberships 【 display / non-display 】

• 　

  　

  　

  THE JAPANESE CANCER ASSOCIATION

• 　

  　

  　

  THE JAPANESE SOCIETY OF INTERNAL MEDICINE

• 　

  　

  　

  THE JAPANESE RESPIRATORY SOCIETY

• 　

  　

  　

  THE JAPANESE BIOCHEMICAL SOCIETY

• 　

  　

  　

  THE JAPAN SOCIETY FOR RESPIRATORY ENDOSCOPY

Research Areas 【 display / non-display 】

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• Life sciences   Medical biochemistry  

• Life sciences   Respiratory medicine  

Affiliation 【 display / non-display 】

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• Sapporo Medical University   医学部   講師  

Research Interests 【 display / non-display 】

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• RANKL

• Lung cancer

• ErbB

• SP-A

• EGFR

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Papers 【 display / non-display 】

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• Pulmonary osteoclast-like cells in silica induced pulmonary fibrosis.

  Yoshihiro Hasegawa, Jennifer M Franks, Yusuke Tanaka, Yasuaki Uehara, David F Read, Claire Williams, Sanjay Srivatsan, Lori B Pitstick, Nikolaos M Nikolaidis, Ciara M Shaver, Jonathan Kropski, Lorraine B Ware, Chase J Taylor, Nicholas E Banovich, Huixing Wu, Jason C Gardner, Andrew R Osterburg, Jane J Yu, Elizabeth J Kopras, Steven L Teitelbaum, Kathryn A Wikenheiser-Brokamp, Cole Trapnell, Francis X McCormack

  Science advances   10 ( 28 ) eadl4913  2024.07  [Refereed]  [International journal]

  Authorship：   Lead author  , Corresponding author

  　View Summary

  The pathophysiology of silicosis is poorly understood, limiting development of therapies for those who have been exposed to the respirable particle. We explored mechanisms of silica-induced pulmonary fibrosis in human lung samples collected from patients with occupational exposure to silica and in a longitudinal mouse model of silicosis using multiple modalities including whole-lung single-cell RNA sequencing and histological, biochemical, and physiologic assessments. In addition to pulmonary inflammation and fibrosis, intratracheal silica challenge induced osteoclast-like differentiation of alveolar macrophages and recruited monocytes, driven by induction of the osteoclastogenic cytokine, receptor activator of nuclear factor κΒ ligand (RANKL) in pulmonary lymphocytes, and alveolar type II cells. Anti-RANKL monoclonal antibody treatment suppressed silica-induced osteoclast-like differentiation in the lung and attenuated pulmonary fibrosis. We conclude that silica induces differentiation of pulmonary osteoclast-like cells leading to progressive lung injury, likely due to sustained elaboration of bone-resorbing proteases and hydrochloric acid. Interrupting osteoclast-like differentiation may therefore constitute a promising avenue for moderating lung damage in silicosis.

  DOI PubMed

• Site-specific glycosylation analysis of epidermal growth factor receptor 2 (ErbB2): exploring structure and function toward therapeutic targeting.

  Naoki Fujitani, Yasuaki Uehara, Shigeru Ariki, Ukichiro Hashimoto, Jo Mukai, Yoshihiro Hasegawa, Motoko Takahashi

  Glycobiology   34 ( 3 )  2024.04  [Refereed]  [International journal]

  　View Summary

  Glycans found on receptor tyrosine kinases (RTKs) have emerged as promising targets for cancer chemotherapy, aiming to address issues such as drug resistance. However, to effectively select the target glycans, it is crucial to define the structure and function of candidate glycans in advance. Through mass spectrometric analysis, this study presents a "glycoform atlas" of epidermal growth factor receptor 2 (ErbB2), an RTK targeted for the treatment of ErbB2-positive cancers. Our analysis provides an in-depth and site-specific glycosylation profile, including both asparagine- and serine/threonine-linked glycosylation. Molecular dynamics simulations of N-glycosylated ErbB2 incorporating the identified glycan structures suggested that the N-glycan at N124 on the long flexible loop in the N-terminal region plays a role in stabilizing the ErbB2 structure. Based on the model structures obtained from the simulations, analysis employing an ErbB2 mutant deficient in N-glycosylation at N124 exhibited a significantly shorter intracellular half-life and suppressed autophosphorylation compared to wild-type ErbB2. Moreover, a structural comparison between the N-glycosylated forms of ErbB2 and its structurally homologous receptor, epidermal growth factor receptor (EGFR), demonstrated distinct variations in the distribution and density of N-glycans across these two molecules. These findings provide valuable insights into the structural and functional implications of ErbB2 glycosylation and will contribute to facilitating the establishment of glycan-targeted therapeutic strategies for ErbB2-positive cancers.

  DOI PubMed

• N-glycan on N262 of FGFR3 regulates the intracellular localization and phosphorylation of the receptor.

  Ukichiro Hashimoto, Naoki Fujitani, Yasuaki Uehara, Hiromi Okamoto, Atsushi Saitou, Fumie Ito, Shigeru Ariki, Akiko Shiratsuchi, Yoshihiro Hasegawa, Motoko Takahashi

  Biochimica et biophysica acta. General subjects   1868 ( 4 ) 130565 - 130565  2024.04  [Refereed]  [International journal]

  Authorship：   Corresponding author

  　View Summary

  N-glycosylation and proper processing of N-glycans are required for the function of membrane proteins including cell surface receptors. Fibroblast growth factor receptor (FGFR) is involved in a wide variety of biological processes including embryonic development, osteogenesis, angiogenesis, and cell proliferation. Human FGFR3 contains six potential N-glycosylation sites, however, the roles of glycosylation have not been elucidated. The site-specific profiles of N-glycans of the FGFR3 extracellular domain expressed and secreted by CHO-K1 cells were examined, and glycan occupancies and structures of four sites were determined. The results indicated that most sites were fully occupied by glycans, and the dominant populations were the complex type. By examining single N-glycan deletion mutants of FGFR3, it was found that N262Q mutation significantly increased the population with oligomannose-type N-glycans, which was localized in the endoplasmic reticulum. Protein stability assay suggested that fraction with oligomannose-type N-glycans in the N262Q mutant is more stable than those in the wild type and other mutants. Furthermore, it was found that ligand-independent phosphorylation was significantly upregulated in N262Q mutants with complex type N-glycans. The findings suggest that N-glycans on N262 of FGFR3 affect the intracellular localization and phosphorylation status of the receptor.

  DOI PubMed

• Site-specific analysis of N-glycans of receptor tyrosine kinases

  Motoko Takahashi, Naoki Fujitani, Yasuaki Uehara, Yoshihiro Hasegawa

  Trends in Glycoscience and Glycotechnology ( Forum: Carbohydrates Coming of Age )  35 ( 206 ) E56 - E60  2023.07  [Refereed]

  Authorship：   Last author

  DOI

• Insights into pulmonary phosphate homeostasis and osteoclastogenesis emerge from the study of pulmonary alveolar microlithiasis.

  Yasuaki Uehara, Yusuke Tanaka, Shuyang Zhao, Nikolaos M Nikolaidis, Lori B Pitstick, Huixing Wu, Jane J Yu, Erik Zhang, Yoshihiro Hasegawa, John G Noel, Jason C Gardner, Elizabeth J Kopras, Wendy D Haffey, Kenneth D Greis, Jinbang Guo, Jason C Woods, Kathryn A Wikenheiser-Brokamp, Jennifer E Kyle, Charles Ansong, Steven L Teitelbaum, Yoshikazu Inoue, Göksel Altinişik, Yan Xu, Francis X McCormack

  Nature communications   14 ( 1 ) 1205 - 1205  2023.03  [Refereed]  [International journal]

  　View Summary

  Pulmonary alveolar microlithiasis is an autosomal recessive lung disease caused by a deficiency in the pulmonary epithelial Npt2b sodium-phosphate co-transporter that results in accumulation of phosphate and formation of hydroxyapatite microliths in the alveolar space. The single cell transcriptomic analysis of a pulmonary alveolar microlithiasis lung explant showing a robust osteoclast gene signature in alveolar monocytes and the finding that calcium phosphate microliths contain a rich protein and lipid matrix that includes bone resorbing osteoclast enzymes and other proteins suggested a role for osteoclast-like cells in the host response to microliths. While investigating the mechanisms of microlith clearance, we found that Npt2b modulates pulmonary phosphate homeostasis through effects on alternative phosphate transporter activity and alveolar osteoprotegerin, and that microliths induce osteoclast formation and activation in a receptor activator of nuclear factor-κB ligand and dietary phosphate dependent manner. This work reveals that Npt2b and pulmonary osteoclast-like cells play key roles in pulmonary homeostasis and suggest potential new therapeutic targets for the treatment of lung disease.

  DOI PubMed

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Misc 【 display / non-display 】

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• 肺の生体防御機構について考える 肺サーファクタント蛋白質Dと受容体型チロシンキナーゼの糖鎖の相互作用

  長谷川 喜弘

  日本肺サーファクタント・界面医学会雑誌 ( 日本肺サーファクタント・界面医学会 )  55   1 - 5  2024.10

  　View Summary

  肺サーファクタント蛋白質D(SP-D)はSP-Aとともに肺コレクチンと呼ばれ,自然免疫において重要な役割を果たしていることが明らかにされてきた.一方で,肺がんの進展抑制にも関与している可能性が示唆されてきた.今回,肺がん治療の標的分子である上皮成長因子受容体(EGFR)に着目し,SP-Dとの相互作用を検討した.SP-DはEGFRの糖鎖に結合し,リガンド結合阻害,2量体形成阻害,自己リン酸化阻害といった多彩な機序によりEGFRの機能を制御することが明らかになったので報告する.(著者抄録)

• ErbB2(HER2)の分子安定性に関与するN-glycansの機能の評価

  藤谷 直樹, 上原 康昭, 長谷川 喜弘, 橋本 宇吉郎, 有木 茂, 高橋 素子

  日本生化学会大会プログラム・講演要旨集 ( (公社)日本生化学会 )  96回   [1P - 008]  2023.10

• RANK C175R変異はERストレスを誘導し大理石骨病を引き起こす

  上原 康昭, 藤谷 直樹, 長谷川 喜弘, 有木 茂, 橋本 宇吉郎, 高橋 素子

  日本生化学会大会プログラム・講演要旨集 ( (公社)日本生化学会 )  96回   [1P - 137]  2023.10

• FGFR1のN型糖鎖はレセプターの細胞内輸送と自己リン酸化を制御する

  岡本 弘美, 藤谷 直樹, 上原 康昭, 長谷川 喜弘, 橋本 宇吉郎, 有木 茂, 白土 明子, 高橋 素子

  日本生化学会大会プログラム・講演要旨集 ( (公社)日本生化学会 )  96回   [1P - 044]  2023.10

• FGFR3のN型糖鎖は細胞膜への発現と活性を制御する

  橋本 宇吉郎, 藤谷 直樹, 上原 康昭, 長谷川 喜弘, 有木 茂, 高橋 素子

  日本生化学会大会プログラム・講演要旨集 ( (公社)日本生化学会 )  96回   [1P - 009]  2023.10

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Awards 【 display / non-display 】

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• UJA論文賞 特別賞

  2025.04   一般社団法人 海外日本人研究者ネットワーク  

Research Projects 【 display / non-display 】

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• 肺胞マクロファージに発現するEGFRの機能解析ーSP-Dとの相互作用の観点からー

  基盤研究(C)

  Project Year :

  2024.04

  -

  2027.03

   

  長谷川 喜弘

  Authorship： Principal investigator

• 肺内RANKLに着目した間質性肺炎・肺線維症の病態解明

  Project Year :

  2021.10

  -

  2023.03

   

  長谷川喜弘

  Authorship： Principal investigator

• 珪肺モデルマウスは骨粗鬆症を併発する

  Project Year :

  2021.05

  　

  　

   

  長谷川喜弘

  Authorship： Principal investigator

• ErbB4の部位特異的糖鎖解析による糖鎖機能の解明

  基盤研究(C)

  Project Year :

  2021.04

  -

  2024.03

   

  高橋 素子, 藤谷 直樹, 上原 康昭, 長谷川 喜弘

  Authorship： Coinvestigator(s)

  　View Summary

  ErbBファミリーは、EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4の４つの分子からなる増殖因子受容体ファミリーである。いずれもがんの発症・進展に深く関与していると考えられている。研究代表者はこれまでにEGFRとErbB3の糖鎖解析を行い、特定の糖鎖構造が機能に関係している可能性を見出した。本研究では、ErbB4の部位特異的糖鎖構造解析を行い、糖鎖によるシグナル制御機構を明らかにすることを目的とする。令和3年度の研究では、以下の結果が得られた。 １）ErbB4の部位特異的糖鎖付加率および糖鎖構造：CHOK1細胞で発現させたErbB4細胞外ドメインを精製し、LC-ESI-MS/MSを用いて11か所の糖鎖付加部位における糖鎖付加率と糖鎖構造を解析した。N113、N333、N523の３か所はほぼ100%の糖鎖付加率を示した。また、N113、N228、N523の３か所は高マンノース型糖鎖、それ以外の８か所は複合型糖鎖が付加することがわかった。N333上の糖鎖は、他の複合型糖鎖と比較してフコース付加が少ないという特徴がみられた。 ２）ErbB4の機能に重要な糖鎖の同定：CHOK1細胞を用いてErbBの野生型および糖鎖欠損変異体の安定発現細胞を樹立した。ヘレグリン刺激に対するシグナルを比較する予定である。 ３）ErbB4細胞外ドメインの糖鎖欠損変異体の性質の評価：ErbB4の細胞外ドメインの野生型および糖鎖欠損変異体の大量調製を行った。ErbB4の細胞外ドメインはEGFシグナルとヘレグリンシグナルの両方を抑制することを確認した。野生型と糖鎖欠損変異体の比較を行う予定である。

• RANKLが引き起こす細菌性肺炎の重症化機構の解明と治療への応用

  基盤研究(C)

  Project Year :

  2021.04

  -

  2024.03

   

  長谷川 喜弘

  Authorship： Principal investigator

  　View Summary

  肺炎の治療においては、適切な抗菌薬に加え、過剰な炎症を制御し急性呼吸急迫症候群 (ARDS) への移行を防ぐ補助療法が重要であるが、確立されたものはない。破骨細胞は骨吸収を担う多核巨細胞であり、破骨細胞分化誘導因子（RANKL）によって単球・マクロファージ系前駆細胞から分化する。申請者は最近、珪肺モデルマウスの肺内でRANKLが産生され、結果として破骨細胞様の多核巨細胞 (肺破骨細胞とする) が誘導されることを発見した。また、抗RANKL抗体を珪肺モデルマウスに投与すると、肺破骨細胞への分化を阻害されるだけでなく、急性炎症が抑制された。本研究では、「RANKLが単球・マクロファージ系前駆細胞を肺胞マクロファージではなく、肺破骨細胞へ分化誘導することで、肺炎を重症化させている」という仮説のもと、RANKLの阻害により肺胞マクロファージへの分化を促し、病原体のクリアランス向上や抗炎症につなげるという新しい肺炎治療を提唱することを目指す。 これまでに予備実験として作製した肺ヒストプラズマ症モデルマウスの肺内において、破骨細胞分化誘導因子（RANKL）の発現が増加していることを明らかにした。さらにその結果として、破骨細胞様の多核巨細胞が肺胞腔内に出現することを確認した。

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Presentations 【 display / non-display 】

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• RANKL-dependent pulmonary fibrosis in the silicosis model mouse

  Yoshihiro Hasegawa, Yasuaki Uehara, Yusuke Tanaka, Lori B. Pitstick, Huixing Wu, Elizabeth J. Kopras, Francis X. McCormack

  The 25th Congress of the Asian Pacific Society of Respirology 

  Presentation date： 2021.11

  Event date：

  2021.11

  　

  　

• Upregulation of circulating RANKL induces osteoporosis in the silicosis model mouse

  Yoshihiro Hasegawa, Yusuke Tanaka, Lori B. Pitstick, Huixing Wu, Elizabeth J. Kopras, Francis X. McCormack

  American Thoracic Society International Conference 

  Presentation date： 2021.05

  Event date：

  2021.05

  　

  　

• 肺サーファクタント蛋白質Dと受容体型チロシンキナーゼの糖鎖の相互作用

  長谷川喜弘  [Invited]

  日本肺サーファクタント・界面医学会 第59回学術研究会 

  Presentation date： 2023.10

• 肺疾患の病態生化学～肺がんにおけるEGFRおよび肺線維症におけるRANKLの機能解析～

  長谷川喜弘  [Invited]

  Lung Cancer Conference 

  Presentation date： 2021.08

• 海外留学から得られた経験

  長谷川喜弘  [Invited]

  Hokkaido Ashma Expert Meeting 

  Presentation date： 2022.11

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Teaching Experience 【 display / non-display 】

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• 医学英語  

  札幌医科大学  

  2020.04

  -

  Now

   

• Biochemistry  

  Sapporo Medical University  

  2012.04

  -

  Now

   

• 生化学実習  

  札幌医科大学  

  2012.04

  -

  Now