長谷川 喜弘

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所属

医学部 医化学講座

職名

講師

ホームページ

https://kaken.nii.ac.jp/d/r/90643180.ja.html

学歴 【 表示 / 非表示

  • 1998年
    -
    2004年

    札幌医科大学   医学部   医学科  

学位 【 表示 / 非表示

  • 札幌医科大学   博士(医学)

経歴 【 表示 / 非表示

  • 2020年04月
    -
    継続中

    札幌医科大学   医学部 医化学講座 兼 呼吸器・アレルギー内科学講座   講師

  • 2017年08月
    -
    2020年03月

    University of Cincinnati Collage of Medicine,   Division of Pulmonary, Critical Care and Sleep Medicine,   Postdoctoral Fellow

  • 2012年04月
    -
    2017年07月

    札幌医科大学   医学部 医化学講座 兼 呼吸器・アレルギー内科学講座   助教

所属学協会 【 表示 / 非表示

  •  
     
     

    日本生化学会

  •  
     
     

    日本呼吸器学会

  •  
     
     

    日本内科学会

  •  
     
     

    日本癌学会

  •  
     
     

    日本呼吸器内視鏡学会

研究分野 【 表示 / 非表示

  • ライフサイエンス   医化学  

  • ライフサイエンス   呼吸器内科学  

researchmapの所属 【 表示 / 非表示

  • 札幌医科大学   医学部   講師  

 

研究キーワード 【 表示 / 非表示

  • 破骨細胞

  • 骨粗鬆症

  • N型糖鎖

  • SP-D

  • 肺線維症

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論文 【 表示 / 非表示

  • Site-specific analysis of N-glycans of receptor tyrosine kinases

    Motoko Takahashi, Naoki Fujitani, Yasuaki Uehara, Yoshihiro Hasegawa

    Trends in Glycoscience and Glycotechnology ( Forum: Carbohydrates Coming of Age )  35 ( 206 ) E56 - E60  2023年07月  [査読有り]

    DOI

  • Insights into pulmonary phosphate homeostasis and osteoclastogenesis emerge from the study of pulmonary alveolar microlithiasis.

    Yasuaki Uehara, Yusuke Tanaka, Shuyang Zhao, Nikolaos M Nikolaidis, Lori B Pitstick, Huixing Wu, Jane J Yu, Erik Zhang, Yoshihiro Hasegawa, John G Noel, Jason C Gardner, Elizabeth J Kopras, Wendy D Haffey, Kenneth D Greis, Jinbang Guo, Jason C Woods, Kathryn A Wikenheiser-Brokamp, Jennifer E Kyle, Charles Ansong, Steven L Teitelbaum, Yoshikazu Inoue, Göksel Altinişik, Yan Xu, Francis X McCormack

    Nature communications   14 ( 1 ) 1205 - 1205  2023年03月  [査読有り]  [国際誌]

     概要を見る

    Pulmonary alveolar microlithiasis is an autosomal recessive lung disease caused by a deficiency in the pulmonary epithelial Npt2b sodium-phosphate co-transporter that results in accumulation of phosphate and formation of hydroxyapatite microliths in the alveolar space. The single cell transcriptomic analysis of a pulmonary alveolar microlithiasis lung explant showing a robust osteoclast gene signature in alveolar monocytes and the finding that calcium phosphate microliths contain a rich protein and lipid matrix that includes bone resorbing osteoclast enzymes and other proteins suggested a role for osteoclast-like cells in the host response to microliths. While investigating the mechanisms of microlith clearance, we found that Npt2b modulates pulmonary phosphate homeostasis through effects on alternative phosphate transporter activity and alveolar osteoprotegerin, and that microliths induce osteoclast formation and activation in a receptor activator of nuclear factor-κB ligand and dietary phosphate dependent manner. This work reveals that Npt2b and pulmonary osteoclast-like cells play key roles in pulmonary homeostasis and suggest potential new therapeutic targets for the treatment of lung disease.

    DOI PubMed

  • Pulmonary osteoclast-like cells in silica induced pulmonary fibrosis.

    Yoshihiro Hasegawa, Jennifer M Franks, Yusuke Tanaka, Yasuaki Uehara, David F Read, Claire Williams, Sanjay Srivatsan, Lori B Pitstick, Nikolaos M Nikolaidis, Ciara M Shaver, Huixing Wu, Jason C Gardner, Andrew R Osterburg, Jane J Yu, Elizabeth J Kopras, Steven L Teitelbaum, Kathryn A Wikenheiser-Brokamp, Cole Trapnell, Francis X McCormack

    bioRxiv : the preprint server for biology    2023年02月  [国際誌]

     概要を見る

    UNLABELLED: The pathophysiology of silicosis is poorly understood, limiting development of therapies for those who have been exposed to the respirable particle. We explored the mechanisms of silica-induced pulmonary fibrosis in a mouse model using multiple modalities including wholelung single-nucleus RNA sequencing. These analyses revealed that in addition to pulmonary inflammation and fibrosis, intratracheal silica challenge induced osteoclast-like differentiation of alveolar macrophages and recruited monocytes, driven by induction of the osteoclastogenic cytokine, receptor activator of nuclear factor-κB ligand (RANKL) in pulmonary lymphocytes and alveolar type II cells. Furthermore, anti-RANKL monoclonal antibody treatment suppressed silica-induced osteoclast-like differentiation in the lung and attenuated silica-induced pulmonary fibrosis. We conclude that silica induces osteoclast-like differentiation of distinct recruited and tissue resident monocyte populations, leading to progressive lung injury, likely due to sustained elaboration of bone resorbing proteases and hydrochloric acid. Interrupting osteoclast-like differentiation may therefore constitute a promising avenue for moderating lung damage in silicosis. ONE SENTENCE SUMMARY: Silica induces the alveolar epithelium to reprogram recruited and resident pulmonary myeloid cells to become osteoclasts that contribute to pulmonary fibrosis.

    DOI PubMed

  • N-glycosylation regulates MET processing and signaling.

    Atsushi Saitou, Yoshihiro Hasegawa, Naoki Fujitani, Shigeru Ariki, Yasuaki Uehara, Ukichiro Hashimoto, Atsushi Saito, Koji Kuronuma, Kunio Matsumoto, Hirofumi Chiba, Motoko Takahashi

    Cancer science   113 ( 4 ) 1292 - 1304  2022年04月  [査読有り]  [国際誌]

     概要を見る

    MET, the receptor for the hepatocyte growth factor (HGF), is strongly associated with resistance to tyrosine kinase inhibitors, key drugs that are used in the therapy of non-small cell lung cancer. MET contains 11 potential N-glycosylation sites, but the site-specific roles of these N-glycans have not been elucidated. We report herein that these N-glycans regulate the proteolytic processing of MET and HGF-induced MET signaling, and that this regulation is site specific. Inhibitors of N-glycosylation were found to suppress the processing and trafficking of endogenous MET in H1975 and EBC-1 lung cancer cells and exogenous MET in CHO-K1 cells. We purified the recombinant extracellular domain of human MET and determined the site-specific N-glycan structures and occupancy using mass spectrometry. The results indicated that most sites were fully glycosylated and that the dominant population was the complex type. To examine the effects of the deletion of N-glycans of MET, we prepared endogenous MET knockout Flp-In CHO cells and transfected them with a series of N-glycan-deletion mutants of MET. The results showed that several N-glycans are implicated in the processing of MET. The findings also suggested that the N-glycans of the SEMA domain of MET positively regulate HGF signaling, and the N-glycans of the region other than the SEMA domain negatively regulate HGF signaling. Processing, cell surface expression, and signaling were significantly suppressed in the case of the all-N-glycan-deletion mutant. The overall findings suggest that N-glycans of MET affect the status and the function of the receptor in a site-specific manner.

    DOI PubMed

  • Role of glycosyltransferases in carcinogenesis; growth factor signaling and EMT/MET programs.

    Motoko Takahashi, Yoshihiro Hasegawa, Kento Maeda, Masato Kitano, Naoyuki Taniguchi

    Glycoconjugate journal   39 ( 2 ) 167 - 176  2022年04月  [査読有り]  [国際誌]

     概要を見る

    The glycosylation of cell surface receptors has been shown to regulate each step of signal transduction, including receptor trafficking to the cell surface, ligand binding, dimerization, phosphorylation, and endocytosis. In this review we focus on the role of glycosyltransferases that are involved in the modification of N-glycans, such as the effect of branching and elongation in signaling by various cell surface receptors. In addition, the role of those enzymes in the EMT/MET programs, as related to differentiation and cancer development, progress and therapy resistance is discussed.

    DOI PubMed

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Misc 【 表示 / 非表示

  • ErbB2(HER2)の分子安定性に関与するN-glycansの機能の評価

    藤谷 直樹, 上原 康昭, 長谷川 喜弘, 橋本 宇吉郎, 有木 茂, 高橋 素子

    日本生化学会大会プログラム・講演要旨集 ( (公社)日本生化学会 )  96回   [1P - 008]  2023年10月

  • FGFR3のN型糖鎖は細胞膜への発現と活性を制御する

    橋本 宇吉郎, 藤谷 直樹, 上原 康昭, 長谷川 喜弘, 有木 茂, 高橋 素子

    日本生化学会大会プログラム・講演要旨集 ( (公社)日本生化学会 )  96回   [1P - 009]  2023年10月

  • FGFR1のN型糖鎖はレセプターの細胞内輸送と自己リン酸化を制御する

    岡本 弘美, 藤谷 直樹, 上原 康昭, 長谷川 喜弘, 橋本 宇吉郎, 有木 茂, 白土 明子, 高橋 素子

    日本生化学会大会プログラム・講演要旨集 ( (公社)日本生化学会 )  96回   [1P - 044]  2023年10月

  • RANK C175R変異はERストレスを誘導し大理石骨病を引き起こす

    上原 康昭, 藤谷 直樹, 長谷川 喜弘, 有木 茂, 橋本 宇吉郎, 高橋 素子

    日本生化学会大会プログラム・講演要旨集 ( (公社)日本生化学会 )  96回   [1P - 137]  2023年10月

  • 受容体型チロシンキナーゼの部位特異的N型糖鎖解析

    高橋素子, 藤谷直樹, 上原康昭, 長谷川喜弘

    Trends in Glycoscience and Glycotechnology (Web)   35 ( 206 )  2023年

    J-GLOBAL

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共同研究・競争的資金等の研究課題 【 表示 / 非表示

  • 肺内RANKLに着目した間質性肺炎・肺線維症の病態解明

    研究期間:

    2021年10月
    -
    2023年03月
     

    長谷川喜弘

    担当区分: 研究代表者

  • 珪肺モデルマウスは骨粗鬆症を併発する

    研究期間:

    2021年05月
     
     
     

    長谷川喜弘

  • ErbB4の部位特異的糖鎖解析による糖鎖機能の解明

    基盤研究(C)

    研究期間:

    2021年04月
    -
    2024年03月
     

    高橋 素子, 藤谷 直樹, 上原 康昭, 長谷川 喜弘

     研究概要を見る

    ErbBファミリーは、EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4の4つの分子からなる増殖因子受容体ファミリーである。いずれもがんの発症・進展に深く関与していると考えられている。研究代表者はこれまでにEGFRとErbB3の糖鎖解析を行い、特定の糖鎖構造が機能に関係している可能性を見出した。本研究では、ErbB4の部位特異的糖鎖構造解析を行い、糖鎖によるシグナル制御機構を明らかにすることを目的とする。令和3年度の研究では、以下の結果が得られた。 1)ErbB4の部位特異的糖鎖付加率および糖鎖構造:CHOK1細胞で発現させたErbB4細胞外ドメインを精製し、LC-ESI-MS/MSを用いて11か所の糖鎖付加部位における糖鎖付加率と糖鎖構造を解析した。N113、N333、N523の3か所はほぼ100%の糖鎖付加率を示した。また、N113、N228、N523の3か所は高マンノース型糖鎖、それ以外の8か所は複合型糖鎖が付加することがわかった。N333上の糖鎖は、他の複合型糖鎖と比較してフコース付加が少ないという特徴がみられた。 2)ErbB4の機能に重要な糖鎖の同定:CHOK1細胞を用いてErbBの野生型および糖鎖欠損変異体の安定発現細胞を樹立した。ヘレグリン刺激に対するシグナルを比較する予定である。 3)ErbB4細胞外ドメインの糖鎖欠損変異体の性質の評価:ErbB4の細胞外ドメインの野生型および糖鎖欠損変異体の大量調製を行った。ErbB4の細胞外ドメインはEGFシグナルとヘレグリンシグナルの両方を抑制することを確認した。野生型と糖鎖欠損変異体の比較を行う予定である。

  • RANKLが引き起こす細菌性肺炎の重症化機構の解明と治療への応用

    基盤研究(C)

    研究期間:

    2021年04月
    -
    2024年03月
     

    長谷川 喜弘

     研究概要を見る

    肺炎の治療においては、適切な抗菌薬に加え、過剰な炎症を制御し急性呼吸急迫症候群 (ARDS) への移行を防ぐ補助療法が重要であるが、確立されたものはない。破骨細胞は骨吸収を担う多核巨細胞であり、破骨細胞分化誘導因子(RANKL)によって単球・マクロファージ系前駆細胞から分化する。申請者は最近、珪肺モデルマウスの肺内でRANKLが産生され、結果として破骨細胞様の多核巨細胞 (肺破骨細胞とする) が誘導されることを発見した。また、抗RANKL抗体を珪肺モデルマウスに投与すると、肺破骨細胞への分化を阻害されるだけでなく、急性炎症が抑制された。本研究では、「RANKLが単球・マクロファージ系前駆細胞を肺胞マクロファージではなく、肺破骨細胞へ分化誘導することで、肺炎を重症化させている」という仮説のもと、RANKLの阻害により肺胞マクロファージへの分化を促し、病原体のクリアランス向上や抗炎症につなげるという新しい肺炎治療を提唱することを目指す。 これまでに予備実験として作製した肺ヒストプラズマ症モデルマウスの肺内において、破骨細胞分化誘導因子(RANKL)の発現が増加していることを明らかにした。さらにその結果として、破骨細胞様の多核巨細胞が肺胞腔内に出現することを確認した。

  • 肺線維症に対する肺破骨細胞を標的とした新たな治療戦略

    研究活動スタート支援

    研究期間:

    2020年09月
    -
    2022年03月
     

    長谷川 喜弘

     研究概要を見る

    シリカ粒子の経気道投与により珪肺モデルマウスを作製したところ、肺内のRANKLの発現が増加しており、肺胞腔内に破骨細胞マーカーが陽性の多核巨細胞(肺破骨細胞とする)が存在することがわかった。回収した肺破骨細胞を骨切片上で培養すると、骨表面にピットが形成され、骨吸収能を有することが示唆された。珪肺モデルマウスへ抗RANKL抗体を投与すると、肺破骨細胞への分化が抑制されただけでなく、繊維性肺病変の形成が抑制された。RANKLおよび肺破骨細胞を標的とした治療が有効である可能性が示唆された。

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講演・口頭発表等 【 表示 / 非表示

  • RANKL-dependent pulmonary fibrosis in the silicosis model mouse

    Yoshihiro Hasegawa, Yasuaki Uehara, Yusuke Tanaka, Lori B. Pitstick, Huixing Wu, Elizabeth J. Kopras, Francis X. McCormack

    The 25th Congress of the Asian Pacific Society of Respirology  

    発表年月: 2021年11月

    開催年月日:
    2021年11月
     
     
  • Upregulation of circulating RANKL induces osteoporosis in the silicosis model mouse

    Yoshihiro Hasegawa, Yusuke Tanaka, Lori B. Pitstick, Huixing Wu, Elizabeth J. Kopras, Francis X. McCormack

    American Thoracic Society International Conference  

    発表年月: 2021年05月

    開催年月日:
    2021年05月
     
     
  • 肺サーファクタント蛋白質Dと受容体型チロシンキナーゼの糖鎖の相互作用

    長谷川喜弘  [招待有り]

    日本肺サーファクタント・界面医学会 第59回学術研究会  

    発表年月: 2023年10月

  • 肺疾患の病態生化学~肺がんにおけるEGFRおよび肺線維症におけるRANKLの機能解析~

    長谷川喜弘  [招待有り]

    Lung Cancer Conference  

    発表年月: 2021年08月

  • The interaction of pulmonary collectins with N-glycans of epidermal growth factor receptor regulates lung adenocarcinoma progression.

    Yoshihiro Hasegawa, Motoko Takhashi  [招待有り]

    第43回 日本分子生物学会年会  

    発表年月: 2020年12月

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担当経験のある科目(授業) 【 表示 / 非表示

  • 医学英語  

    札幌医科大学  

    2020年04月
    -
    継続中
     

  • 生化学  

    札幌医科大学  

    2012年04月
    -
    継続中
     

  • 生化学実習  

    札幌医科大学  

    2012年04月
    -
    継続中